UNE VISION SIMPLE DE LA TAUTOMERIE DES HETEROCYCLES AROMATIQUES

UNE VISION SIMPLE DE LA TAUTOMERIE DES HETEROCYCLES AROMATIQUES

José Elguero¹ and Alain Fruchier²

1 Instituto de Química Médica (C.S.I.C.), Juan de la Cierva 3, E-28006 Madrid, Espagne 2 UMR 5076, E.N.S.C.M., 8 rue de l’École Normale, F-34296 Montpellier Cédex 5, France

Reçu le16 Mars 2005, accepté le 23Mars 2005

Résumé: Cette mise au point présente, d'une façon simple, l'univers de la tautomérie des composés hétérocycliques aromatiques. Les erreurs les plus fréquentes sont signalées. On donne quelques indications sur la façon d'aborder ces problèmes.

Mots clés : Tautomerisme / aromaticité / RMN / aspects dynamiques.

Abstract: This review summarizes the problem of the tautomerism of aromatic heterocycles in a simple way. The most common errors are illustrated and some indications on how to proceed are given depending on the actual problem.

Keywords: Tautomerism / aromaticity / NMR / dynamic aspects.

Table des matières Introduction

Le décalogue de la tautomérie

I. Ne pas confondre mésomérie et tautomérie

II. Ne pas oublier un tautomère pour minoritaire qu'il soit Energie libre et pourcentages de tautomères a et b Tautomérie et réactivité

Tautomérie et équilibre acide-base

III. En général il existe un équilibre entre deux tautomères même s'ils sont identiques IV. On doit nommer le composé en utilisant le tautomère le plus abondant

V. Ne pas oublier les aspects dynamiques de la tautomérie Peut-on séparer deux tautomères?

L'utilisation de l'HPLC dynamique VI. Il existe des tautoméries non-prototropiques

Acylotropies.

Méthylotropies

Aptitude à la migration des groupements X unis à l'azote Chlorotropies

Métallotropies

VII. Tautomérie et état physique

Y a-t-il prototropie en phase gazeuse?

Y a-t-il prototropie à l'état solide?

Tautomérie et rayons X

VIII. L'univers tridimensionel de la tautomérie

Effet des liaisons hydrogène sur la constante d'équilibre KT Effet des liaisons hydrogène sur la constante de vitesse k Tautomérie et chimie théorique

IX. Comment déterminer KT?

X. Tautomérie et aromaticité Conclusion

Remerciements Références

INTRODUCTION

Il n'est pas possible de faire de la chimie organique sans se trouver confronté à un moment ou à un autre à un problème de tautomérie. Ceci est particulièrement vrai en chimie hétérocyclique, ce qui explique pourquoi plusieurs livres lui ont été consacrés [1,2].

On raconte que Pauling perdit la course pour la structure de l'ADN contre Watson et Crick parce qu'il utilisait pour la thymine un tautomère erroné (la forme hydroxy) ce qui le conduisit à un angle pour les sucres trop ouvert (Schéma 1).

N

N Me

O H O

Su

N N

N

N N

Su H

H

N

N Me

O H O

Su

N

N

N N

H N H

Su

N

N Me

O O

Su

N

N

N N

N H H

Su H

Thymine

Adénine

Paire watson-Crik

Thymine

Adénine Paire Hoogsteen

Thymine

Adénine

Erreur de pauling

Schéma 1. Tautomérie et structure de l'ADN.

D'un point de vue conceptuel, le problème peut être aujourd'hui considéré comme résolu dans le sens où l'on possède les connaissances pour expliquer toute observation et même pour prédire le comportement tautomère de n'importe quelle substance. Il peut alors paraître superflu de consacrer une mise-au-point à ce problème. Cependant, il est fréquent de nos jours de lire des publications (déjà parues ou parcourues en tant que rapporteur) et d'écouter des conférences où des erreurs grossières sur la tautomérie sont commises. Il nous a donc paru utile de présenter d'une façon simple la tautomérie des hétérocycles en insistant sur quelques considérations générales.

Nous allons nous limiter aux composés aromatiques, par exemple 1a/1b, car la tautomérie des composés non aromatiques tels que 2a/2b diffère peu de celle des composés alicycliques 3a/3b (Schéma 2, il y a un effet de cycle mais il est faible et peut, en première approximation, être négligé).

N O H

N OH N

N O H

H

N N

OH H

H N

N O H

H

H N

N OH H H

H

1a 1b 2a 2b 3a 3b

Schéma 2. Composés aromatiques, non-aromatiques et alicycliques.

Il faudrait tout d'abord définir ce que l'on entend par composé aromatique. Pour le propos qui nous intéresse ici, il suffit d'adopter la règle de Hückel [3]: un composé cyclique est aromatique s'il possède 4n+2 électrons π (dans la plupart des cas, n = 2). Il faut ajouter l'extension de Robinson [4]: les doublets libres des hététeroatomes peuvent participer à l'aromaticité en apportant 2 électrons p au sextet aromatique. C'est le cas du furane 4, du pyrrole 5 et du thiophène 6 (Schéma 3). Remarquons que dans les cas de 4 et 6 il reste un autre doublet non utilisé qui peut participer à la réactivité.

O N

H

4 5

S

6 Schéma 3. Hétérocycles aromatiques à six électrons π.

Règle 1. Un hétérocycle doit être considéré comme aromatique s'il possède au moins un tautomère qui le soit.

Règle 2. Un tautomère est aromatique si l'on peut écrire une forme de résonance qui soit aromatique.

La 3-hydroxypyridine 7a est aromatique car la pyridine l'est (Schéma 4). Son tautomère 7b qui est une bétaïne pour laquelle on ne peut pas écrire de forme de résonance neutre l'est aussi. L'antipyrine 8 est aromatique car on peut écrire une forme de résonace chargée qui l'est. Le composé 9 le sera aussi.

N

OH

N

O

H

N N H₃C

H₃C O N

N H₃C

H₃C O N

N H₃C

H O

Vu l'énorme nombre de publications rapportant des résultats sur la tautomérie il est nécessaire d'ordonner tous ces résultats et de les condenser en un petit nombre de règles claires et extrapolables.

Le décalogue de la tautomérie (Schéma 5).

I. NE PAS CONFONDRE MESOMERIE ET TAUTOMERIE.

II. NE PAS OUBLIER UN TAUTOMERE POUR MINORITAIRE QU'IL SOIT.

III. EN GENERAL IL EXISTE UN EQUILIBRE ENTRE DEUX TAUTOMERES MEME S'ILS SONT IDENTIQUES.

IV. ON DOIT NOMMER LE COMPOSE EN UTILISANT LE TAUTOMERE LE PLUS ABONDANT.

V. LA TAUTOMERIE N'EST PAS SEULEMENT EQUILIBRE: NE PAS OUBLIER LES ASPECTS DYNAMIQUES.

VI. IL EXISTE DES TAUTOMERIES NON-PROTOTROPIQUES.

VII. TAUTOMERIE ET ETAT PHYSIQUE.

VIII. L'UNIVERS TRIDIMENSIONEL DE LA TAUTOMERIE.

IX. COMMENT DETERMINER KT?

X. TAUTOMERIE ET AROMATICITE.

Schéma 5. Les dix commandements.

I. Ne pas confondre mésomérie et tautomérie.

Il y a des situations claires où il est facile de distinguer les deux situations. Ne jamais confondre la double flèche des équilibres (isomérie, tautomérie) avec la flèche à deux têtes de la résonance!.

Mésomérie Tautomérie Isomérie

N

N O

H₃C

H N

N O

H₃C

H

A H

H B

A H

B H

N H

O N O

H Tautomérie

Isomérie Mésomérie

Il y a rupture d'une liaison X-H (X = N, O)

bullvaléne (isomérie de valence) 9

1a 1b

Schéma 6. Des cas simples de résonance et d'équilibre.

Commençons par des exemples simples. Dans le Schéma 6 nous avons réuni trois cas. Comme exemples de mésomérie, le benzène et une pyrazolinone. Comme exemples d'isomérie le cas des olefines E/Z (sans rupture de liaisons) et le cas du bullvalène (où il y a plus de 1.200.000 isomères (10/3) par rupture et formation de liaisons C–C. Finalement le cas paradigmatique de la 2-pyridone, où une liaison X–H (N–H ou O–H) se rompt ou se forme.

Il y a des cas plus subtils. Ceci est dû au caractère imprécis ("fuzzy") des définitions de la chimie. Dans le Schéma 7 nous avons représenté quelques exemples. Il faut se rappeler que la résonance n'implique que des électrons: les noyaux doivent demeurer à la même place (en rapport avec l'approximation de Born-Oppenheimer [5]).

R

R

R

R

R

R

R

R

Mésomérie Isomérie de valence

N N

O

N N

O

N N

O

N O

N

10 10

O H O

H

H₃C CH₃

O O

H

H₃C CH₃

H O

H O H

H3C CH3

O O

H

H3C C 3

H

H

Schéma 7. Exemples plus subtils de résonance et de tautomérie

Considérons le cas du cyclobutadiène. Si la molécule était carrée, les formes de droite et de gauche seraient les formes de résonance d'un produit unique. Comme la molécule est rectangulaire, les deux formes sont differentes (isomérie) et selon la nature de R, celle de gauche ou celle de droite sera plus stable. Mais même quand R = H où les deux formes ont la même énergie, elles sont en équilibre dynamique; par exemple en RMN, on peut n'observer qu'un signal moyen pour les 4 protons (cela dépend de la barrière et de la température).

Considerons maintenant la bétaïne dérivant d'une 4-pyrazolone. Sans bouger les noyaux, on peut écrire une forme de résonance neutre: la situation réelle étant une moyenne entre ces deux structures, mais pas forcément une moyenne 50/50, car cela dépend du poids de chacune d'entre elles. Si par contre, les noyaux changent de place, alors il s'agit d'un équilibre, d'un exemple d'isomérie.

Finalement, examinons le cas de l'énol de l'acétylacétone. Si le proton de la liaison hydrogène O···H···O est juste au milieu, alors il s'agit d'un produit unique avec deux formes mésomères identiques.

Mais si, comme c'est le cas, la liaison O–H est plus courte que la liaison O····H, alors il s'agit de deux tautomères identiques. Une fois de plus, insistons sur le fait que bien qu'ils soient de même énergie il y en a deux en équilibre dynamique. Une petite perturbation, par exemple, le changement d'un CH3 par un CH2D, suffit à les rendre différents.

II. Ne pas oublier un tautomère pour minoritaire qu'il soit.

Mathématiquement 0 est différent de 10–n, mais pour un chimiste, au délà d'une certaine valeur de n, 10–n est considéré comme nul. Ce fait peut conduire à des erreurs.

0 ≠ 0,001

Soit le 4(5)-nitroimidazole 11. On a déterminé expérimentalement que le rapport 4/5 est de 400/1 donc KT = [11b]/[11a] = 0,0025. On commet une grave erreur en négligeant le tautomère 5-nitro

car fréquemment le tautomère le moins abondant est le plus réactif (ceci est en rapport avec le postulat de Hammond [6]).

Ainsi le rapport des produits de N-méthylation, A et B, dépend non seulement de la constante d'équilibre KT, mais aussi des constantes de vitesses kA et kB (Schéma 8) qui sont en général plus différentes entre elles que ne le sont les constantes de vitesse kba et kab.

N

N

NO₂

H

k_ab k_ba

N

N H

NO₂

1 5

11a (400) 11b (1)

k_T = k_ab/k_ba

ICH₃ k_A

N

N

NO₂

H H₃C

N

N H

NO₂ H₃C

ICH₃ k_B k_T = [11b]/[11a]=1/400

-H

N

N

NO₂ H₃C

-H

N

N NO₂

H₃C

A B

C_A=(A)/(A+B) C_B=(B)/(A+B)

C_A/C_B=[k_A/k_B]/k_T

Schéma 8. Méthylation du 4(5)-nitroimidazole.

Energie libre et pourcentages de tautomères a et b.

Nous venons de voir un exemple de constante d'équilibre KT = [11b]/[11a] = 0,0025 ce qui donne 99,75 % de 11a et 0,25 % de 11b. Cela nous conduit à une observation et à une mise en garde.

Beaucoup de techniques instrumentales utilisées pour étudier les équilibres tautomères sont incapables de déterminer les proportions d'un tautomère présent en si faible quantité.

Prenons, par exemple, la RMN du 1H. On peut estimer sa limite de sensibilité à 1-2%. C'est-à- dire qu'elle ne peut pas différencier un mélange 98:2 d'un 99:1. Cela a amené à croire d'une façon erronée que la méthode est plus précise dans les régions proches de 50:50 qu'aux extrémités.

En fait, comme le montre la Figure 1a, la différence d'énergie est la même (1 kcal/mole) quand on passe de 30% à 70% que lorsqu'on passe de 99,88% à 99,98%. Or c'est ∆G25 (25 ºC = 298,15 K) qui a un sens physique et qui est directement calculable théoriquement (aussi bien ∆H que ∆G). La Figure 1a est une représentation de ∆G25 en fonction du % du tautomère a.

La Figure 1b illustre le fait que la même erreur sur ∆G25, 0,5 kcal/mole, a un effet très différent sur l'erreur en %: dans la partie centrale cela se traduit par 60±10%, tandis qu'à une extrémité cela correspond à 99,6 ± 0.2%.

En conclusion, bien que dans la pratique courante, on continue à utiliser les pourcentages, dans tous les cas il faut les transformer d'abord en KT et ensuite en ∆G (∆H, ∆S).

Tautomérie et réactivité.

Une erreur grave, bien que très fréquente encore, est de discuter les réactions d'alkylation en milieu basique en tenant compte de l'équilibre tautomère. En milieu basique, l'entité qui réagit est la base conjuguée 12 (Schéma 9). Il est évident que sa réactivité n'a pas de rapport direct avec la tautomérie de 11 (Schéma 8).

XH HX K_T

AX XA

X

AX XA

N

N NO₂

N

N NO₂

N

N NO₂

N

N NO₂

R

R X-R

N

N NO₂

12

Schéma 9. Alkylation de l'anion nitroimidazolate.

XH et HX représentent deux tautomères quelconques, X est la molécule avec le proton tautomérisable dans deux positions différentes.

Tautomérie et équilibre acide-base.

Continuons avec le 4(5)-nitroimidazole pour illustrer la relation entre tautomérie et équilibre acide- base, soit acide (perte du proton), soit basique (gain d'un proton) (Schéma 10).

N

N

NO₂

12 N

N

NO₂

H

N

N^{1 5}

11a 11b

N

N

NO₂ K_T

K₁

K₂

K₃ K₄

Anion commun

Proton le plus acide

NO₂ H

Azote le plus basique

Cation commun

13

Schéma 10. Acidité et basicité du 4(5)-nitroimidazole.

Le tautomère 11b est à la fois le plus acide et le plus basique: c'est pourquoi l'équilibre est déplacé vers 11a. On connait sous le nom de paradoxe de Gustafson le fait que le tautomère le plus acide soit le moins abondant [7].

III. En général il existe un équilibre entre deux tautomères même s'ils sont identiques.

Malgré son apparente évidence, il s'agit d'un point à l'origine de fréquentes confusions. Elles sont dues en partie à une vieille tradition des chimistes hétérocycliques de tourner la molécule après le transfert du proton. Soit, par exemple, l'imidazole 14 (Schéma 11).

N

N H 14

2 1

3 4

5

N

N

1

2 3

4 5

H k₁ k-₁

N

N H

2 1

3 4

5

N

N H N

N H

14

15 14

15

K_T-1

Schéma 11. La tautomérie "autrope" ou "dégénerée" de l'imidazole.

Quand le proton "saute" de la position 1 à la position 3, on obtient de nouveau l'imidazole que l'on écrit souvent avec la formule de droite qui est indifférenciable de celle de gauche. Pour cette raison, cette tautomérie des noyaux ("annulaire") est appelée "autotrope" ou "dégénerée" (car l'état initial et l'état final ont des énergies identiques).

Pour se rappeler qu'il s'agit de deux tautomères, on peut remplacer un atome d'azote 14 par un d'azote 15: on voit alors qu'il s'agit de deux composés différents (la constante n'est plus = 1 mais seulement proche de 1, à cause de l'effet isotopique).

En conclusion: il ne faut pas imaginer l'imidazole comme une molécule unique mais comme deux molécules en équilibre rapide (voir section V).

IV. On doit nommer le composé en utilisant le tautomère le plus abondant.

On doit suivre cette règle dans tous les cas où il y a un tautomère dominant et connu. Par exemple, on doit parler de la 3-amino-2(1H)-quinoxaline-2-thione 15 car c'est le tautomère le plus stable des quatre (Schéma 12). Si deux tautomères sont d'énergie proche, alors les deux noms sont acceptables.

N

N NH₂

SH N

N NH

N SH

N NH₂

S

H

N N N

S H

H 15 H

H

Schéma 12. Le tautomère le plus stable donne son nom à la molécule.

V. Ne pas oublier les aspects dynamiques de la tautomérie.

Bien que la plupart des travaux sur la tautomérie concernent les équilibres, les aspects dynamiques ont un grand intérêt. Comme la RMN du 1H est l'outil de choix pour l'étude de la tautomérie, l'explication est multiple:

a) Il est beaucoup plus facile de faire de la RMN à température ambiante (même si l'on étudie des effets de solvant ou des effets de la concentration) qu'à température variable, surtout à basse température. Il y a tout un champ de recherche très peu exploré dans l'utilisation des solvants tels que les fréons pour des études à très base température.

b) Beaucoup d'hétérocycles tautomérisables sont assez insolubles dans beaucoup de solvants, à cause des fortes liaisons hydrogène dans le solide. Même ceux qui sont assez solubles, peuvent précipiter en refroidissant. Le DMSO, très utilisé pour dissoudre des hétérocycles, ne se prête pas aux études à basse température (l'acétone est un substitut possible).

c) Les équilibres tautomères qui impliquent des ruptures de liaisons C–H ont des énergies d'activation dans l'échelle des temps de la RMN ce qui permet d'observer les deux tautomères. Si la barrière est faible, cas de la tautomèrie annulaire de l'imidazole (section III), on ne verra que des

HX XH

partie cinétique partie thermodynamique

k

∆G

∆S

∆H

k

∆G

∆S

∆H

°

° °

Schéma 13. Aspects cinétiques et thermodynamiques de la tautomérie.

Peut-on séparer deux tautomères?

Séparation

d'isomères Equilibre

en solution Phénomène ∆G^‡ kcal/mol

k

s^–1 τ

s Examples

Non ⎯ 1. Isomérie > 40 < 107 >107 Cis-trans Peuvent

être séparés

Lent ⎯ 2. Equilibre 20-40 10-10-7 10-1-

107 Syn-anti

3. Signaux

fins en RMN

à 500 K >20 <10 >10–1 Céto-énol Ne

peuvent pas être séparés

Rapide G‡

<30 kcal/mol 4. Coalescence 10-25 104-10 10–1-

10–4 Inversion de l'azote 5. Signaux fins

moyens

en RMN à 150 K <10 >104 <10–4 Enol-énol

Schéma 14. Un classement des différents processus.

Le Schéma 14 est un résumé simplifié des différentes possibilités concernant une éventuelle séparation des espèces en équilibre. On donne des estimations de la barrière (en kcal/mol), de la vitesse (en s–1) et du temps de demi-vie (en s), ainsi qu'un exemple de chaque cas, parmi lesquels deux de tautomérie. Dans le cas de l'acétylacétone, l'équilibre céto/enol se trouve dans la zone où la barrièrre est supérieure à 20 kcal/mol tandis que l'équilibre énol/énol est beaucoup plus rapide (barrière de l'ordre de 5 kcal/mol).

L'utilisation de l'HPLC dynamique.

La possibilité de séparer par HPLC dans certaines conditions les deux tautomères de l'acétylacétone (Figure 2) est peu connue. C'est Moriyasu et collaborateurs qui ont réussi ce bel exploit [8]. Naturellement la séparation est d'autant meilleure que la température est plus basse [partie a), cas e]. On voit aussi que KT dépend beaucoup du solvant (partie b). Il est évident qu'à la sortie de la colonne les deux tautomères s'équilibrent immédiatement.

VI. Il existe des tautoméries non-prototropiques.

Jusqu'à maintenant nous avons considéré des tautoméries où l'entité qui migre est le proton. Les prototropies sont de loin les plus communes. Mais, en principe, d'autres groupements peuvent migrer

HX XH

H H

C: CH3, COR, CN, Ar Halogènes: Cl, Br, I N: NH2, NO2

Métal: Si, Sn, Ge, Hg,...

Schéma 15. Autres groupes qui peuvent migrer.

Nous allons illustrer le Schéma 15 avec quelques exemples.

Acylotropies.

X Y

H

Z X Y Z

H

X Y

COR

Z X Y Z

COR

N N

N H

Me Me

O

Ph

N N

Me Me

H

O C N Ph

N N

Me Me

H N Ph

O

Prototropie Acylotropie

∆G

Un exemple : Solvant : chloronaphtalène, T_C = 195 ºC, ∆G^‡ = 24 kcal/mole

+

Schéma 16. Migration intermoléculaire du groupement CONHC6H5.

Il est possible d'observer la coalescence des signaux des méthyles du composé 16: à 195 ºC dans un solvant aromatique chloré les deux méthyles donnent un signal de coalescence à partir duquel on calcule une barrière de 24 kcal/mole. Bien que le phénomène implique la dissociation en phénylisocyanate et 3,5-diméthylpyrazole, c'est-à-dire, une élimination / addition (Schéma 16), le bilan est une acylotropie [10]. En effet, par retour à température ambiante, les signaux des méthyles redeviennent différents.

Méthylotropies.

X Y Z

X Y Z Me Me

X Y Z

Me Me Z Y X Me cat + Z Y X M

catalyseur

N S

SMe 100< T <150 °C

N S

S

Me catalyseur

N S

SMe

Me X^-

17 18

19

e

Schéma 17. Processus général et migration d'un CH3 entre le soufre et l'azote du benzothiazole.

Les composés où le méthyle se trouve uni à un hétéroatome (avant et après le transfert) peuvent être équilibrés. Le processus nécessite un catalyseur, qui est le sel quaternaire commun aux deux, pour le transfert du méthyle. Ainsi, le 2-methylmercaptobenzothiazole 17 s'isomérise en N- méthylbenzothiazole-2-thione 18 en présence du sel quaternaire 19. En principe, il est possible d'effectuer la réaction inverse, mais dans l'exemple cité, la forme 18 est beaucoup plus stable que la 17.

Aptitude à la migration des groupements X unis à l'azote.

Nous avons résumé dans le Schéma 18 les aptitudes migratoires de différents groupes fonctionnels. Les valeurs sont celles de dérivés 1-substitués du pyrazole.

C6H5 CH3 COR SiR3 GeR3 H HgR SnR3

∆G^‡

kcal/mole > 40 35 30 25 20 10-15 10 5

Schéma 18. Aptitude migratoire.

Comme on peut le voir, la prototropie n'est pas le processus le plus rapide. A cause de la haute énergie nécessaire pour rompre la liaison N–C, les alkyles et, encore plus les aryles, migrent très

Chlorotropies.

Il est bien connu que le 1-chloroindole 19 s'isomérise en 3-chloroindole 20, ce qui correspond formellement à une chlorotropie suivie d'une transposition (1,5) d'hydrogène "1,5-proton shift" [9].

Dans la littérature on trouve un exemple de chlorotropie [11]: selon les auteurs, le 1-chloro-4,5- diphényl-1,2,3-triazole 21 serait en équilibre rapide et dégéneré avec une structure identique 22 pour expliquer que seuls des signaux moyens sont observés par RMN. Il fut démontré par la suite que le produit avait la structure 23 [12].

X Y Z

H

X Y Z

H

prototropie chlorotropie

X Y Z

Cl

X Y Z

Cl

N Cl

N N

H H

Cl

Cl

N N

N Ph Ph

Cl

N N

N Ph Ph

N N

N Ph Ph

1 2 4 3 5

1

3 2 4

5

1

2 3 4

Cl 5

Cl Equilibre dégénéré (autotrope):

Carbones C₄ et C₅ identiques en RMN du ¹³C Ph

21 22 23

19 20

Schéma 19. Exemples de chlorotropies.

Métallotropies.

Les métaux migrent plus ou moins facilement (Schéma 18). Nous allons l'illustrer avec le cas de l'étain (Schéma 20).

X Y Z H

X Y Z

H

prototropie Strannotropie

X Y Z

SnR₃

X Y Z

SnR₃

∆G

Pyrazole: ¹H RMN: 10-15 kcal/mole (toujours intermoléculaire) SnR₃: 5 kcal/mole (intramoléculaire):

N N

Sn R

R R Expansion

de valence du Sn

24

Schéma 20. Migration d'un groupe SnR3 dans le pyrazole.

Dans ce cas, la migration est très facile car le processus est intramoléculaire et implique une expansion de valence (de 4 à 5) de l'atome d'étain. Etant donné que l'atome d'étain est très volumineux, il vaut mieux le visualiser comme si c'était le pyrazole qui se déplace sur la surface de l'étain. En tout cas, il s'agit d'un phénomène très rapide qui conduit à des signaux moyens fins en RMN du 1H.

VII. Tautomérie et état physique.

Quand on fait des études de tautomérie il est de la plus grande importance de tenir compte de l'état physique de l'échantillon (Schéma 21).

PHASE VAPEUR (GAS)

TAUTOMERIE

ETAT SOLIDE

SOLUTION H₂O

Grand effet du solvant sur∆G et∆G^‡

Schéma 21. Les trois états de la matière et le solvant le plus important.

Il n'y a pas beaucoup à dire des études en solution dans l'eau, sauf que ce solvant n'est pas un bon solvant pour la RMN car il catalyse les échanges prototropiques. De plus, si l'on utilise D2O, il se produit le remplacement des X–H par des X–D (même les C–H acides) avec une perte considérable d'information. Examinons donc les deux autres états.

il faut pour que la prototropie ait lieu en phase vapeur une collision entre deux molécules ou une collision avec les parois de l'appareil de mesure. Ceci est fondamental pour déterminer KT par spectrométrie de masse, ICR (ion-cyclotron resonance) ou SPE (spectroscopie de photoélectrons).

Les preuves expérimentales sont doubles. La première est que les proportions des deux tautomères varient avec la température d'une façon réversible. La seconde est l'expérience décrite dans le Schéma 22 [13]. Le N-oxyde de benzotriazole cristallise sous forme de deux tautomères 25 et 26 selon les conditions. Ce phénomène est connu sous le nom de desmotropie. Que l'on parte de 25 ou de 26, le spectre SPE (ou PES en anglais) est identique à celui du tautomère le plus stable, le N- hydroxybenzotriazole 26.

XH

?

N N N

O H

N N N

O H

N N N

O H

Pf = 158 °C

25 26

Pf = 170 °C

Desmotropie

Phase vapeur (SPE)

Schéma 22. Preuve de l'existence d'un équilibre prototropique en phase gazeuse.

Y a-t-il prototropie à l'état solide?

La réponse est oui bien que pas fréquemment. Pour qu'un solide supporte un transfert de proton sans destruction de sa structure cristalline il faut que l'état intial et l'état final soient les mêmes (processus "autotrope"). De plus, il faut un canal pour le passage du proton, généralement une liaison hydrogène. Enfin, il faut que le nombre de protons transférés soit petit, 2 à 4. Cette dernière condition empêche la prototropie dans les chaînes "infinies" (très longues) formées par les molécules d'imidazole [14]n. Par contre, certains pyrazoles, comme le 3,5-diméthylpyrazole 27 montrent une prototropie dans les cristaux [14] (Schéma 23).

N N

H N N

H H N N N N

H H N N N N

H

[14]n

N N Me

Me O

N N Me Me

O N N

Me O Me

N N Me

Me O

N N Me Me

O N N

Me O Me

N N Me

Me O

N N Me Me

O N N

Me O Me

27 27

Schéma 23. Les cas de l'imidazole et du 3,5-diméthylpyrazole.

Tautomérie et rayons X.

La relation entre tautomérie et rayons X (ou diffraction des neutrons) mérite d'être clarifiée.

Dans le Schéma 24, T1 et T2 sont deux tautomères d'un même composé, HX et XH. Le cas le plus fréquent est celui dans lequel l'unité cristalline contient un seul tautomère, par exemple T1. Il se peut que T1 cristallise dans différents groupes spatiaux (généralement avec des conformations différentes) ce que l'on appelle polymorphisme. Dans d'autres cas, le composé cristallise, en fonction du solvant, soit seul soit avec des molécules de solvant; on parle alors de pseudopolymorphisme.

Il y a deux autres possibilités, rares mais connues pour des hétérocycles aromatiques: 1) Le phénomène connu sous le nom de desmotropie, où un composé cristallise sous des formes tautomères différentes, parfois séparées (différents solvants) parfois dans le même essai de cristallisation. Dans ce dernier cas il faut les séparer manuellement, sous le microscope. 2) Parfois dans la même unité cristalline on trouve les deux tautomères, unis par des liaisons hydrogène, par exemple 28a et 28b (Schéma 26).

Le cas le plus fréquent (> 99%) Il peut y avoir polymorphisme

"unit cell"

T1

cas rares (< 1%)

T1 T2

1.- Desmotropie:

2.- Deux tautomères dans la même

unité cristalline ("unit cell"): T1, T2

Schéma 24. Comment cristallisent les composés tautomères.

VIII. L'univers tridimensionel de la tautomérie.

On peut classer les études sur des composés tautomères selon trois axes: selon que le groupe qui migre soit le proton ou une autre entité X, selon que le phénomène étudié soit la partie thermodynamique (K) ou la partie cinétique (k), ou que le milieu de l'étude soit la phase vapeur, la solution ou l'état solide. Dans les 12 domaines (2 x 2 x 3) du Schéma 25, le cercle gris correspond à des domaines où il n'y a pas de données.

Proton versus X. Part équilibre (K): En général, même tautomère (sauf liaisons hydrogène et effets stériques).

Proton versus X. Part cinétique (k): la vitesse de migration est très dépendante de X: Sn > Hg >

H > Ge > Si > COR > Me > Ph (Schéma 18).

Vapeur/Solution/Solide. On observe de grandes différences aussi bien en équilibre (K) qu'en cinétique (k). La phase vapeur ressemble à une solution dans un solvant apolaireaprotique (par exemple, hexane) à haute dilution. En général, le tautomère le plus abondant en solution est celui que l'on trouve dans les cristaux (où les liaisons hydrogène intermoléculaires jouent un rôle essentiel).

PHASE VAPEUR SOLUTION ETAT SOLIDE

PROTON K

UV.SM.

ICR, PES

K K

K K

K

K K

K K

K RMN

RMN

Rayons X RMN, relaxation

Rayons X, Diff. neutrons

90 %

X

Chimie théorique

K

Schéma 25. Les 12 régions de la tautomérie.

Effet des liaisons hydrogène sur la constante d'équilibre KT.

Considérons le cas de la tautomérie des 5-pyrazolones, par exemple, la 1-phényl 28 (Schéma 26). Les deux tautomères 28a et 28b ont des stabilités comparables.

N

N OH

N

N O

H

N N

N O

H

N N

N

H O N

N O

H N

N

N OH

N

28a 28b

29a 29b 30a 30b

Schéma 26. Une liaison hydrogène intramoléculaire peut déplacer l'équilibre dans certaines pyrazolones.

Une liaison hydrogène intramoléculaire déplace l'équilibre vers la gauche (29a) ou vers la droite (30b) selon le tautomère impliqué.

Effet des liaisons hydrogène sur la constante de vitesse k.

Une liaison hydrogène intramoléculaire a aussi une influence sur la vitesse de transfert du proton. Quand il faut rompre une forte liaison X–H intramoléculaire, le phénomène devient plus lent.

C'est le cas des benzimidazoles du Schéma 27: En RMN du 1H, (100 MHz, 28ºC, CDCl3), les 4 protons du noyau benzénique apparaissent comme un système ABCD pour les composés 30-32 et comme un système AA'BB' pour les composés 33-35 [15]. Il est possible que le composé 32 existe en solution comme un dimère avec deux liaisons N–H···N.

N N H O

Et O

ABCD

30

N N

N N H O

Et Me

Me

31

N N

H N

32 : dimére?

N N

Me

AA'B'B

N N

N N

Me Me

Me N

N

N

= H

33 34 35

Tautomérie et chimie théorique.

En ce qui concerne les relations entre la chimie quantique et la tautomérie, le Schéma 28 résume la situation actuelle. D'une façon générale et sauf pour des structures très grandes (produits naturels), les méthodes semi-empiriques doivent être abandonnées.

GAS K Calculs: très bien Expérimental: imprécis

k Calculs: dificiles Expérimental: presque rien

SOLUTION K Calculs: moyen (cas de H2O, CCl4,..) Expérimental: très bien

k

Calculs: très difficiles Expérimental: bien (DMSO, HMPT,...)

Schéma 28. Théorie et expérience.

Les quatre possibilités du Schéma 28 montrent la contradiction entre la théorie qui préfère une molécule isolée et l'expérience qui apporte des données en phases condensées. Les chemins de réaction, sauf les intramoléculaires, sont difficiles à calculer. De même, les effets de solvant, bien qu'abordables, posent beaucoup plus de problèmes au niveau du calcul.

IX. Comment déterminer KT?

En nous limitant à la RMN du 1H, qui représente la grande majorité des publications sur la détermination de KT, on trouve deux situations que nous avons illustrées dans le Schéma 29 avec le cas de la 1-phényl-3-méthyl-5-pyrazolone 36.

La proportion de tautomère CH, 36a, qui est séparé des deux autres par une large barrière, se détermine par intégration, soit du CH2 soit du méthyle. La proportion relative des tautomères OH, 36b, et NH, 36c, se détermine par interpolation car la barrière les séparant est faible et l'on n'observe que des signaux moyens. Pour cela il faut avoir les déplacements chimiques de produits modèle, généralement O-Me et N-Me, source de possibles erreurs.

Schéma 29. Détermination de la tautomérie des pyrazolones par RMN du proton.

X. Tautomérie et aromaticité.

Bien que cette mise-au-point soit consacrée à la tautomérie des composés hétérocycliques aromatiques, il est utile de rappeler que tautomérie et aromaticité sont deux concepts intimement liés.

Dans le Schéma 30 nous avons représenté la séquence toluène, aniline, thiophénol et phénol. Quand on change CH3 par NH2, SH et OH, la proportion du tautomère non aromatique augmente [1]. D'un autre part, l'addition des noyaux benzéniques diminue l'aromaticité du noyau central, comme les exemples représentés dans le Schéma 29 le montrent.

CH₃ NH₂ SH OH

CH₂ NH S O

CH₂

H H

OH O

H H O

H H

Prédominant 50 % 90 %

Schéma 30. Tautomérie des dérivés aromatiques.

Le Schéma 31 illustre l'application de ces données aux hétérocycles. Dans le cas des pyridines 4- substituées, la toluidine et l'aniline existent dans leur forme aromatique, tandis que la 4-mercapto et surtout la 4-hydroxy existent en partie sous formes thione et oxo. L'addition de noyaux benzéniques déplace l'équilibre vers les formes imino, thione et oxo, comme par exemple dans le cas de l'aminoacridine 37.

N CH3 N NH2 N SH N OH

HN S HN O

N NH

H 37

Schéma 31. Tautomérie des pyridines 4-substituées.

Conclusions.

contradiction avec les concepts de base énoncés ici, il faudra apporter des preuves très solides, et l'interprétation des résultats donnera une très bonne publication.

2.- Pour le chimiste qui cherche à étudier un problème de tautomérie.

Par analogie avec la théorie de l'information due à Shannon, la valeur d'un résultat tient à la relation entre ce qui est nouveau et ce qui est déjà connu. Le Schéma 25 indique les domaines dans lesquels l'information est rare ou nulle et où beaucoup de travail reste à faire.

De nos jours, une contribution importante à la tautomérie des hétérocycles nécessite une ou plusieurs de ces conditions: a) une molécule très originale; b) une nouvelle méthode d'étude (par exemple, la microscopie à effet tunnel); c) une phase rare (cristaux liquides comme solvant; migration d'un méthyle à l'état solide; migration de métaux,…).

Tout cela pour l'état fondamental, car l'étude de la tautomérie dans les états excités est encore très en retard.

Remerciements. Nous remercions les Drs. Nadine Jagerovic et Ibon Alkorta pour nous avoir aidés dans la préparation de ce mémoire ainsi que le Ministère Espagnol de la Santé (Projet SAF-2003-08003-C02- 02) pour son soutien financier.

Références

[1] Elguero, J.; Marzin, C.; Katritzky, A. R.; Linda, P. The Tautomerism of Heterocycles, Academic Press, New York, 1976.

[2] Minkin, V. I.; Garnovskii, A. D.; Elguero, J.; Katritzky, A. R.; Denisko, O. V. Adv. Heterocycl.

Chem., 2000, 76, 157.

[3] Hückel, E. Z. Phys., 1931, 70, 204. Voir aussi, Minkin, V. I.; Glukhovtsev, M. N.; Simkin, B. Ya.

Aromaticity and Antoaromaticity, John Wiley, New York, 1994. 31 [4] Armit, J. W.; Robinson, R. J. Chem. Soc., 1925, 127, 1604.

[5] Born, M.; Oppenheimer, R. Ann. Phys. (Leipzig), 1927, 84, 457.

[6] Hammond, G. S. J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 334.

[7] Référence [1], p. 412.

[8] (a) Moriyasu, M.; Kato, A.; Hashimoto, Y. Chem. Lett. 1984, 1181. (b) Moriyasu, M.; Kato, A.;

Hashimoto, Y. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1986, 515.

[9] Nguyen, T. A. Les règles de Woodward-Hoffmann, Ediscience, Paris, 1970, p. 51.

[10] Référence [2], p. 194.

[11] Gallagher, T. C.; Sasse, M. J.; Storr, R. C. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1979, 419.

[12] Cañada, J.; Claramunt, R. M.; de Mendoza, J.; Elguero. J. Heterocycles, 1985, 23, 2225.

[13] Pfister-Guillouzo, G.; Gracian, F.; Paéz, J. A.; García Gómez, C.; Elguero, J. Spectrochim. Acta, 1995, A51, 1801.

[14] Klein, O.; Aguilar-Parrilla, F., López, J. M.; Jagerovic, N.; Elguero, J.: Limbach, H.-H. J. Am.

Chem. Soc., 2004, 126, 11718 et références citées.

[15] Elguero, J.; Llouquet, G.; Marzin, C. Tetrahedron Lett., 1975, 4085. Marzin, C.; Peek, M.;

Elguero, J.; Figeys, H. P.; Defay, N. Heterocycles, 1977, 6, 911.