La Thrombasthénie de Glanzmann

UNIVERSITE MOHAMMED V - RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT-

ANNEE: 2017 THESE N°:114

LA THROMBASTHENIE DE GLANZMANN

THESE

Présentée et soutenue publiquement le :………..

PAR

Mr. Mounir AMEARAS

Né le 01 Janvier 1992 à Marrakech

Pour l'Obtention du Doctorat en pharmacie

MOTS CLES : Intégrine αIIbβ3 – Plaquette sanguine – Thrombasthénie de Glanzmann – ITGA2B ITGB3 – Facteur VII activé recombinant.

JURY

Mme. M. NAZIH PRESIDENTE Professeur d’Hématologie Biologique

Mr. A. MASRAR RAPPORTEUR

Professeur d’Hématologie Biologique Mr. A. DAMI

Professeur de Biochimie JUGES Mme. S. BENKIRANE

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS

ET

PHARMACIENS

PROFESSEURS : Décembre 1984

Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAOUNI Abdelaziz

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pathologie Chirurgicale Pr. BENSAID Younes

Janvier, Février et Décembre 1987

Gastro-Entérologie Pr. CHAHED OUAZZANI Houria

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décem bre 1988

Chirurgie Pédiatrique Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie Janvier et Novembre 1990

Pathologie Chirurgicale Pr. CHKOFF Rachid

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Anatomie-Pathologique Pr. AL HAMANY Zaîtounia

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV

Pr. TAOUFIK Jamal Chim ie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du

Décembre 1992

CEDOC

Pr. AHALLAT Mohame d Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Radiothérapie Pr. BENJAAFAR Noureddine

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocr inologie et Maladies Métaboliques Doyen de la

FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHAMI Ilham Radiologie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Réanimation Médicale

Pr. ABOUQUAL Redouane

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décem bre 1996

Radiologie

Pr. AMIL Touriya*

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novem bre 1997

Gynécologie-Obstétrique Pr. ALAMI Mohamed Hassan

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Gastro-Entérologie Pr. AFIFI RAJAA

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Janvier 2000

Pneumophtisiologie Pr. ABID Ahmed*

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr.

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Neurologie Pr. AIDI Saadia

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Anesthésie-Réanimation Pr. BALKHI Hicham*

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro- Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décem bre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocr inologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stom atologie et Chirurgie Maxillo -faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005 Anesthésie Réanimation Pr. CHANI Mohamed Avril 2006 Rhumatologie Pr. ACHEMLAL Lahsen*

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Réanimation médicale Pr. ABIDI Khalid

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologique

Pr. MRABET Mustapha*

Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décem bre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décem bre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Médecine interne Pr. ABOUZAHIR Ali*

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpita l My Ismail

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie PROFESSEURS AGREGES :

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENNANA Ahmed* Infor m atique Pharm aceutique

0.

Anesthésie Réanimation Pr. BENSGHIR Mustapha*

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed

Ali Anesthésie Réanimation

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stom atologie et Chirurgie Maxillo -faciale

Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

MARS 2014 ACHIR ABDELLAH BENCHAKROUN MOHAMMED BOUCHIKH MOHAMMED EL KABBAJ DRISS EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA HARDIZI HOUYAM HASSANI AMALE HERRAK LAILA

JANANE ABDELLA TIF JEAIDI ANASS

KOUACH JAOUAD LEMNOUER ABDELHAY MAKRAM SANAA OULAHYANE RACHID

RHISSASSI MOHAMED JMFAR SABRY MOHAMED

SEKKACH YOUSSEF TAZL MOUKBA. :LA.KLA.

*

ABILKACEM RACHID' AIT BOUGHIMA FADILA BEKKALI HICHAM BENAZZOU SALMA BOUABDELLAH MOUNYA BOUCHRIK MOURAD DERRAJI SOUFIANE DOBLALI TAOUFIK

EL AYOUBI EL IDRISSI ALI

EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM EL MARJANY MOHAMMED FE]JAL NAWFAL JAHIDI MOHAMED LAKHAL ZOUHAIR OUDGHIRI NEZHA Rami Mohamed SABIR MARIA

SBAI IDRISSI KARIM *Enseignants Militaires Chirurgie Thoracique Traumatologie- Orthopédie Chirurgie Thoracique Néphrologie Biochimie-Chimie Histologie- Embryologie-Cytogénétique Pédiatrie Pneumologie Urologie Hématologie Biologique Génécologie-Obstétrique Microbiologie Pharmacologie Chirurgie Pédiatrique CCV Cardiologie Médecine Interne Génécologie-Obstétrique Pédiatrie Médecine Légale Anesthésie-Réanimation Chirurgie Maxillo-Faciale Biochimie-Chimie Parasitologie Pharmacie Clinique Microbiologie Anatomie Anesthésie-Réanimation Radiothérapie

Chirurgie Réparatrice et Plastique O.R.L

Cardiologie

Anesthésie-Réanimation Chirurgie Pédiatrique Psychiatrie

AOUT 2015

Meziane meryem Dermatologie

Tahri latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale

EL ASRI FOUAD Ophtalmologie

ERRAMI NOUREDDINE O.R.L

NITASSI SOPHIA O.R.L

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIF IQUES

PROF ESSE UR S / PRs. HABILIT ES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 14/12/2016 par le

DEDICACES

À MES TRÈS CHERS PARENTS

Aucune dédicace ne saurait exprimer mon respect, mon amour éternel et ma

considération pour les sacrifices que vous avez consenti pour mon instruction et

mon bien être.

Je vous remercie pour tout le soutien et l’amour que vous me portez depuis

mon enfance et j’espère que votre bénédiction m’accompagne toujours.

Que ce modeste travail soit l’exaucement de vos vœux tant formulés, le

fruit de vos innombrables sacrifices, bien que je ne vous en acquitterai jamais

assez.

Puisse Dieu, le Très Haut, vous accorder santé, bonheur et longue vie et

faire en sorte que jamais je ne vous déçoive.

À MA CH

ÈRE GRAND M

ÈRE

Aucune dédicace ne saurait exprimer tout ce que je ressens pour toi. Je te

remercie pour tout le soutien exemplaire et l'amour exceptionnel que tu me portes

depuis mon enfance et j'espère que ta bénédiction m'accompagnera toujours.

À LA MÈMOIRE DE MES GRAND-PÈRES

ET MA GRAND MERE

J’aurais tant aimé que vous soyez présents.

Que Dieu ait vos âmes dans sa sainte miséricorde.

À MON CHER FRÈRE

Pour toute l’ambiance dont tu m’as entouré, pour toute la spontanéité et

ton élan chaleureux, Je te dédie ce travail. Puisse Dieu le tout puissant exhausser

tous tes vœux.

À MA GRANDE FAMILLE

Merci pour vos encouragements. Je vous dédie ce modeste travail et je

prie Dieu qu’il vous garde.

À MES AMI(E)S DE TOUJOURS

En souvenir de notre sincère et profonde amitié et des moments agréables

que nous avons passés ensemble. Veuillez trouver dans ce travail l’expression de

mon respect le plus profond et mon affection la plus sincère.

UNE SPÉCIALE DÉDICACE A CETTE PERSONNE QUI

COMPTE ÉNORMÉMENT POUR MOI, ET POUR QUI JE PORTE

À TOUTES LES PERSONNES QUI ONT PARTICIPÉ A

L’ÉLABORATION DE CE TRAVAIL À TOUS CEUX QUE J’AI OMIS

DE CITER

À NOTRE MAITRE ET PRÉSIDENTE DE THÈSE

MADAME LE PROFESSEUR NAZIH MOUNA

PROFESSEUR AGRÉGÉ D’HÉMATOLOGIE

Pour le très grand honneur que vous nous faites en acceptant de juger et de

présider notre thèse.

Nous vous conservons toujours notre profonde reconnaissance en souvenir

de votre modestie de savoir.

Nous vous prions de trouver, ici, le témoignage de notre profond respect et

de notre haute estime

À NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE THÈSE

MONSIEUR AZLARAB MASRAR

PROFESSEUR D’HÉMATOLOGIE BIOLOGIQUE

Je vous remercie de la confiance que vous m’avez témoignée en me

confiant ce travail.

Ma reconnaissance n’a d’égale que mon admiration et mon respect pour

vos qualités scientifiques, intellectuelles et humaines.

Veuillez recevoir l’expression de mon profond respect et de ma très grande

considération.

À NOTRE MAITRE ET JUGE DE THÈSE

MONSIEUR LE PROFESSEUR DAMI ABDALLAH

PROFESSEUR AGRÉGÉ DE BIOCHIME

Je vous remercie de l’attention que vous portez à cette thèse, d’avoir accepté

sans me connaître de juger ce travail et de m’accorder de votre temps.

À NOTRE MAITRE ET JUGE DE THÈSE

MADAME LE PROFESSEUR BENKIRANE SOUAD

PROFESSEUR D’HÉMATOLOGIE

Nous sommes très heureux de l’honneur que vous nous faites en acceptant de

juger notre travail.

Votre présence est pour nous, l’occasion de vous exprimer notre admiration de

votre grande compétence professionnelle et de votre généreuse sympathie.

Veuillez trouver à travers ce modeste travail la manifestation de notre plus

haute estime, de nos sentiments les plus respectueux et de notre reconnaissance.

Merci.

Table des matières

INTRODUCTION ... 1

PARTIE I : ... PHYSIOPATHOLOGIE DE THROMBASTHENIE DE GLANZMANN ... 4

I. RAPPEL PLAQUETTES SANGUINES ET HÉMOSTASE PRIMAIRE ... 5 1. Plaquettes ... 5 1.1. Réponse plurifonctionnelle plaquettaire... 8 1.2. Les différents constituants de la plaquette et leurs principales fonctions ... 9 2. Hémostase primaire ... 9 2.1. Adhésion... 10 2.2. Activation ... 10 2.3. Agrégation ... 11 II. LA PHYSIOPATHOLOGIE... 12 1. Structure de l’intégrine αIIb-β3 :... 13 1.1. Domaine extracellulaire ... 14 1.1.1. Sous-unité αIIb... 14 1.1.2. Sous-unité β3 ... 18 1.2. Domaine transmembranaire ... 19 1.3. Domaine cytoplasmique ... 20 2. Fonction de l’intégrine ... 21 2.1. Inside-Out signaling ... 21 2.2. Outside-In signaling ... 23 III. SPECTRE MUTATIONNEL DES GENES ITGA2B / ITGB3 ET RELATION STRUCTURE-FONCTION DE LA PROTEINE αIIbβ3 ... 24

1. Structure, expression ... 24 2. Spectre mutationnel des gènes ITGA2B / ITGB3... 26 2.1. Particularités des mutations du site d’épissage ... 29 2.2. Mutation gitane ... 29

PARTIE II : ... THROMBASTHENIE DE GLANZMANN : DU DIAGNOSTIC AU TRAITEMENT.. 30

I. DIAGNOSTIC DE LA THROMBASTHENIE DE GLANZMANN ... 31 1. Aspects Cliniques ... 31 2. Aspects Biologiques ... 32 2.1. Etape pré-analytique :... 32 2.2. Tests réalisés : ... 32 a. La numération plaquettaire ... 32 b. Le temps de saignement ... 33 c. Le temps d’occlusion... 35 d. L’agrégation plaquettaire... 36 e. La cytométrie en flux... 42 f. Rétraction du caillot ... 44 2.3. Examens supplémentaires : ... 45

II. TRAITEMENT DE LA THROMBASTHENIE DE GLANZMANN ... 47 1. Gestion conservatrice des saignements mineurs ... 47 2. La transfusion plaquettaire ... 48 3. Le facteur VIIa recombinant ... 49 3.1. Facteur VII activé : structure, préparation ... 50 3.2. Mode d’action du Facteur VII activé recombinant : ... 51 3.3. Utilisation du Facteur VII activé recombinant dans la thrombasthenie de

Glanzmann ... 55 a. Enquête internationale sur rFVIIa et GT (1989-2004) ... 55 b. Registre de Thrombasthénie de Glanzmann (GTR) (2007-2011) : ... 56 c. RFVIIa: d'autres rapports de cas et séries de cas, et l'importance du traitement précoce ... 57 3.4. Surveillance du traitement :... 58 3.5. Effets indésirables du facteur VII activé recombinant ... 58

CONCLUSION ... 59

RESUME ... 60

Liste des figures

Figure 1 : Représentation schématique d‟une plaquette ... 5 Figure 2 : (A) Formation de proplaquettes par des mégacaryocytes murins en culture,

révélées par Immunofluorescence de la β-tubuline . (B) Image de microscopie électronique des plaquettes. ... 7

Figure 3 : Etapes de la réponse plaquettaire ... 8 Figure 4 : Représentation schématique de la structure de l‟intégrine αIIbβ3 ... 15 Figure 5 : Modélisation 3D du domaine β-propeller de la sous-unité αIIb ... 17 Figure 6 : Représentation 3D des sites de coordination des ions métalliques du domaine β-I

de la sous unité β3 ... 19

Figure 7 : (A,B) Représentation 3D des segments transmembranaires des sous-unités αIIb et

β3.(C) Représentation des différentes interactions des segments transmembranaires... 21

Figure 8 : La signalisation inside-out conduit à un changement conformationnel d‟αIIbβ3 qui

se traduit par une augmentation d‟affinité pour son ligand ... 22

Figure 9 : Outside-In signaling ... 23 Figure 10 : Représentation schématique du gène codant pour la sous-unité αIIb... 25 Figure 11: Représentation schématique du gène codant pour la sous-unité β3 (ITGB3) avec

les différentes anomalies génétiques pouvant mener à la TG chez l‟homme... 25

Figure 12 : Représentation des mutations répertoriées à ce jour au niveau des gènes ITGA2B

et ITGB3 (D‟après, Nurden AT, 2012)... 27

Figure 13 : Agrégation plaquettaire par inducteurs physiologiques chez un sujet atteint de

thrombasthénie de Glanzmann... 37

Figure 14 : Agrégation plaquettaire à la ristocétine chez un sujet atteint de thrombasthénie

de Glanzmann... 38

Figure 15: Agrégation plaquettaire par inducteurs physiologiques chez un sujet témoin non

atteint de thrombasthénie de Glanzmann... 39

Figure 17 : Principe du Mulitplate ... 42 Figure 18 : Représentation schématique des anomalies d'agrégation plaquettaire typiques

des principales thrombopathies ... 43

Figure 19 : Défaut d‟expression du complexe à la surface des plaquettes mesurée par

cryométrie en flux à l‟aide d‟anticorps monoclonaux reconnaissant différents épitopes. Á noter une expression normale de la sous-unité GPIb, qui n‟est pas affectée dans cette maladie

... 43 Figure 20 : Formation d‟un caillot et sa rétraction. ... 44 Figure 21 : Phase d‟initiation de la coagulation. ... 52 Figure 22 : Phase d‟amplification de la coagulation... 52 Figure 23 : Phase de propagation ... 53 Figure 24 : Mécanisme d‟action schématique du facteur VII activé recombinant au sein d‟une

Liste des tableaux

Tableau I : Les différents constituants de la plaquette et leurs principales fonctions ... 9 Tableau II : Alloantigènes plaquettaires présents sur les gènes Tableau IIIITGA2B et

ITGB3. ... 28

Tableau III : Diagnostic et classification de la thrombasthénie de Glanzmann. ... 46 Tableau IV : Registre de Thrombasthénie de Glanzmann: Traitement de (A) épisodes de

Liste des abréviations

ADNC : Acide désoxyribonucléique complémentaire. ADP : Adénosinediphosphate

Arg : Arginine

ARN : Acideribonucleique

ARNm : Acideribonucleique messager Asp : Acide Aspartique

AT : Antithrombine

ATP : Adénosine triphosphate Ca : Calcium

CPA : Concentré de plaquettes d'aphérèse CPS : Concentré de plaquttes standard DDAVP : Desmopressine

EDTA : Ethylène diamine tétraacétique FITC : Isothiocyanate de fluorescéine

FSAP : Plasminogen activator-activating protease FT : Facteur tissulaire

Facteur I : Fibrinogène Facteur II : Prothrombine Facteur V : Proaccélérine Facteur VII : Proconvertine

Facteur VIII : Facteur antihémophilique A Facteur IX : Facteur antihémophilique B Facteur X : Facteur Stuart

Facteur XI : Facteur rosenthal Facteur XII : Facteur hageman

Facteur XIII : Facteur stabilisant de la fibrine FVW : Facteur de Von Willebrand

GPIIb/IIIa : Glycoprotéine IIb/IIIa GPIb : Glycoprotéine Ib

Ig : Immunoglobuline KDa : Kilodalton

MEA : Multiple Electrode Aggregometry MIDAS : Metalion dependent adhesion PFA-100 : Temps d'occlusion plaquettaire PLS : Produits sanguins labiles

PRP : Plasma riche en plaquettes PSI : Plexin-Semaphorin-Intégrine rFVIIa : Facteur VII recombinant activé

RGDS : Arginine-Glycine-Acide aspartique-Serine SDS : Dodécylsulfate de sodium

TAFI : Thrombin activable fibrinolysis inhibitor TCA : Temps de céphaline activé

TG : Thrombasthénie de Glanzmann TQ : Temps de Quick

TS : Temps de saignement TxA2 : Thromboxane A2 VWF : Facteur Willebrand

1

2

Les pathologies plaquettaires d’origine génétique constituent un groupe hétérogène de maladies rares. Elles peuvent aussi bien être responsables d’anomalies de la production des plaquettes (thrombopénie) que de leurs fonctions (thrombopathie). Ces pathologies constituent un modèle pour la compréhension des mécanismes conduisant à l’activation et à la production de ces cellules. Les atteintes spécifiques de certaines protéines ont permis de mieux comprendre par exemple, comment elles étaient capables d’interagir avec le milieu extracellulaire ou bien comment elles étaient capables d’être produites correctement.

La pathologie plaquettaire constitutionnelle la plus fréquente et la mieux connue à ce jour reste la thrombasthénie de Glanzmann (TG).

Cette pathologie (TG) a été décrite pour la première fois en médecine humaine, en 1918 [1]. La thrombasthénie de Glanzmann est une dysfonction plaquettaire causée par une anomalie génétique qui peut toucher différents gènes. Ces gènes codent pour un groupe de protéines normalement reliées entre elles et présentes à la surface des plaquettes : il s’agit du complexe glycoprotéique IIb/IIIa (ou récepteur du fibrinogène). Lorsque ce récepteur est absent ou qu’il ne fonctionne pas correctement, les plaquettes ne collent pas (ne s’agrègent pas) les unes aux autres au siège de la lésion, ce qui entrave la coagulation du sang.

Il existe plusieurs types de TG [1] : les types I, II et les variants. Les types I et II présentent des anomalies quantitatives du récepteur αIIbβ3. Dans le type I, le déficit est majeur et le récepteur est absent ou n’est présent qu’à l’état de traces (<5 %) ; dans le type II, le taux résiduel est de l’ordre de 5 % à 20 %. Les formes variantes correspondent essentiellement à des anomalies qualitatives du récepteur, qui est présent à des taux proches de la normale. Dans tous les cas, l’anomalie fonctionnelle est la même et se traduit par l’incapacité des plaquettes à agréger entre elles [1].

Le tableau clinique de la TG chez l’homme est variable : certains patients présentent seulement quelques ecchymoses alors que d’autres ont des hémorragies fréquentes, sévères et parfois fatales. Les sites hémorragiques sont clairement définis et se situent surtout au niveau des muqueuses (purpura, épistaxis, gingivorragies, ménorragies). Les saignements gastro‐ intestinaux et les hématuries sont moins fréquents. Dans la plupart des cas, les saignements

3

débutent rapidement après la naissance, même si la TG est parfois diagnostiquée plus tardivement [2].

Le mode de transmission de la maladie de Glanzmann est autosomique récessif, ce qui signifie que les deux parents doivent être porteurs du gène défectueux même s’ils ne sont pas atteints de la maladie et le transmettre à leur enfant. Comme tous les troubles qui se transmettent de cette façon, il est plus répandu dans les régions du monde où le mariage entre proches parents est commun. La thrombasthénie de Glanzmann affecte autant les hommes que les femmes [3].

Le diagnostic présomptif repose sur la présence d’un tableau clinique compatible et des tests de laboratoire démontrant une absence d’agrégation plaquettaire en réponse aux stimuli physiologiques et associés à une numération et une morphologie plaquettaire normales. Le diagnostic final est établi lorsque le déficit de l’intégrine αIIb‐β3 est confirmé habituellement par cytométrie de flux.

Le traitement de la maladie repose essentiellement, en cas de syndrome hémorragique grave ou de chirurgie, sur les transfusions plaquettaires, mais ce traitement peut induire une immunisation anti-Gp IIb/IIIa et anti-HLA. Dans de telles conditions, l'utilisation du Facteur VII activé recombinant dont l'efficacité et la tolérance ont été démontrées dans le traitement des hémophilies représente une nouvelle alternative [4, 5].

L'objectif de notre travail est de comprendre le mécanisme et la physiopathologie de la thrombasthénie de Glanzmann, ainsi de souligner les différentes méthodes utilisées pour le diagnostic, et les attitudes thérapeutiques de cette pathologie.

4

PARTIE I :

5

I. RAPPEL PLAQUETTES SANGUINES ET HÉMOSTASE PRIMAIRE

1. Plaquettes

Les plaquettes sont les plus petits éléments figures du sang (2 à 3 µm). Ce sont des fragments cellulaires provenant des mégacaryocytes médullaires. Ces énormes cellules de taille moyenne de 30 µm proviennent des mêmes cellules totipotentes qui donnent naissance aux érythrocytes et aux leucocytes. Chaque mégacaryocyte produit environ 2000 plaquettes. Ce processus a lieu au niveau de la moelle osseuse. La durée de vie des plaquettes est de 8-10 jours chez l’humain et de 4 jours chez le rat. Dans le sang normal humain, le compte plaquettaire est compris entre 150 00 à 400 000/µl [6]. A l’état normal, les deux tiers de la masse plaquettaire circulent dans le sang et un tiers est séquestré dans la rate. Les plaquettes présentent à l'état de repos une forme discoïde avec un volume d’environ 6-8 µm3.

Les cellules plaquettaires, ou thrombocytes, présentent une structure très particulière en accord avec leurs fonctions primaires d’adhésion à l’endothélium et d’autoagrégation (Fig. 1):

Figure 1. Représentation schématique d’une plaquette. Ga : granules a ; Gd : granu les denses ; Ly : lysosomes ; sco : système canaliculaire ouvert ; mit : mitochondrie ; std : système tubulaire dense [6].

 Membrane cytoplasmique riche en glycoprotéines fonctionnelles.  Système membranaire complexe intra-cytoplasmique.

6  Système de granulations intra-cytoplasmiques.

La membrane plaquettaire est classiquement constituée, comme toute membrane cellulaire, d’une double couche lipidique au sein de laquelle viennent s’arrimer des glycoprotéines hydrophobes riches en acide sialique déterminant la charge négative. Les phospholipides constituent 80 % des lipides membranaires et sont polarisés au niveau du feuillet interne lorsque la plaquette est au repos. À l’état d’activation plaquettaire, les phospholipides sont exposés sur le versant externe de la membrane, au contact des composants plasmatiques, assurant ainsi leur fonction procoagulante. Les glycoprotéines ancrées dans la membrane jouent un rôle de récepteur dont la fonction est de transmettre un signal vers les structures cytoplasmiques, contractiles ou sécrétrices par exemple. Les glycoprotéines dont les fonctions sont les mieux connues sont le complexe GPIb/IX, récepteur de VWF impliqué dans l’adhésion plaquettaire à l’endothélium, et le complexe GPIIb/IIIa, récepteur du fibrinogène impliqué dans le processus d’agrégation plaquettaire.

Un système membranaire complexe intra-cytoplasmique caractérise la cellule plaquettaire et ses fonctions de sécrétion. Le système canaliculaire ouvert est un réseau membranaire constitué à partir d’invaginations de la membrane plasmique, dont le rôle est de permettre le déversement et le stockage des substances des granulations plaquettaires. Le système tubulaire dense n’est pas ouvert sur l’extérieur et consiste en un lieu de stockage du Ca++ utilisé par les structures contractiles.

Les microtubules et les microfibrilles représentent l’appareil contractile de la cellule plaquettaire; ils assurent le maintien de sa forme discoïde au repos et ses mouvements et changements de forme caractérisant son état d’activation, par le biais des deux principales protéines contractiles qui sont l’actine et la myosine.

Trois types de granules intra-cytoplasmiques sont individualisables, dont le rôle réside dans le stockage de nombreuses substances spécifiques à chacune d’entre elles. Les granules alpha sont les plus abondants et sont mis en évidence par leur teinte azurophile en coloration

7

par le May-GrünwaldGiemsa en microscopie optique. Ils contiennent des facteurs de la coagulation et des cytokines (PDGF, transforming growth factor [TGF], epidermal growth factor [EGF]...). Les granules denses sont les moins nombreux, de l’ordre de 5 à 10 par cellule ; individualisables en microscopie électronique, ils contiennent des substances proagrégantes et vasoactives (adénosine diphosphate [ADP], adénosine triphosphate [ATP], sérotonine, histamine, Ca++...). Les lysosomes, enfin, sont le lieu de stockage de diverses enzymes à activité antibactérienne ou protéolytique (phosphatase acide, protéase, collagénase...).

Figure 2 (A) Formation de proplaquettes par des mégacaryocytes murins en culture, révélées par Immunofluorescence de la β-tubuline [7]. (B) Image de microscopie électronique des plaquettes.

8

1.1. Réponse plurifonctionnelle plaquettaire

Après la blessure vasculaire, les plaquettes, véritables « SAMU » vasculaires, sont les premières à intervenir pour assurer le colmatage de la brèche. La mise en jeu des plaquettes est multifactorielle. Aboutissant au « clou plaquettaire », elle se déroule en plusieurs étapes intimement intriqués.

9

1.2. Les différents constituants de la plaquette et leurs principales fonctions

Tableau I Les différents constituants de la plaquette et leurs principales fonctions

2. Hémostase primaire

Le processus d'hémostase comprend l'ensemble des phénomènes qui vont permettre l'arrêt d'un saignement après la survenue d’une brèche vasculaire. C'est un phénomène localisé, auto-amplifié et autorégulé, déclenché par le contact du sang avec certains éléments du sous endothélium (essentiellement le facteur Willebrand (VWF), les microfibrilles de collagène, le facteur tissulaire...).

Il repose sur trois phases, en théorie successives, mais en réalité intriquées :

Structure Fonction Phospholipides membranaires Protéines membranaires GPIb-IX GPIIb-IIIa

Système canaliculaire ouvert Système tubulaire dense

Cytosquelette Microtubules Microfilaments (actine, myosine) Granules denses Mitochondries, glycogène

Organisation de la membrane, Source d’acide arachidonique

Récepteurs Adhésion Agrégation Sécrétion

Séquestration du calcium, synthèse du thromboxane A2 (TxA2) Morphologie

Contraction, rétraction du caillot

Sécrétion, changement de forme, rétraction

(ADP, ATP, sérotonine), agrégation secondaire Source énergétique

10

 l'hémostase primaire, qui correspond à la formation du clou plaquettaire.

 la coagulation, qui aboutit à la formation du caillot de fibrine.

 la fibrinolyse qui permet la repermeabilisation du vaisseau après la formation du caillot de fibrine.

Les principaux acteurs de l'hémostase primaire sont : (i) les plaquettes, (ii) le facteur Willebrand (VWF), le fibrinogène, (iii) les phospholipides anioniques, (iv) le calcium, (v) l’endothélium et le sous-endothélium.

Lorsque survient une brèche vasculaire, une vasoconstriction réflexe se produit, qui va réduire les pertes sanguines en favorisant les interactions plaquettes-endothélium. Ensuite, intervient la formation du clou plaquettaire qui va se faire en trois étapes : l’adhésion, l’activation et l’agrégation plaquettaire.

2.1. Adhésion

Le VWF joue un rôle majeur dans l’interaction plaquettes-vaisseaux. C'est une glycoprotéine de haut poids moléculaire, présente sous forme de multimeres, synthétisée par les mégacaryocytes et les cellules endothéliales. Le VWF est stocké dans les corps de Weibel-Palade des cellules endothéliales, où il est secrété en permanence dans le plasma.

Sa concentration plasmatique peut physiologiquement augmenter dans certaines situations de stress (grossesse, inflammation,…). Lorsque survient une lésion de la paroi d'un vaisseau, les plaquettes vont venir adhérer au sous-endothélium :

 soit par l’intermédiaire du récepteur plaquettaire α2β1 au collagène.

 soit par l’intermédiaire du récepteur plaquettaire GPIb-IX-V au VWF.

2.2. Activation

L’activation des cellules plaquettaires est caractérisée par deux phénomènes principaux, leur changement de forme et leur activation métabolique. Il s’agit de processus actifs

11

nécessitant de l’énergie, sous forme d’ATP dérivant du métabolisme du glucose, et la disponibilité intra-cytoplasmique des ions calcium (Ca++) indispensables à l’activation du système contractile actine-myosine.

Discoïdes à l’état de repos, les plaquettes activées deviennent sphériques, émettent des pseudopodes et s’étalent sur la surface d’adhésion. Les granules intra-cytoplasmiques fusionnent avec le système canaliculaire ouvert et y libèrent leur contenu, qui se déverse ainsi dans le plasma environnant. Ce phénomène de sécrétion plaquettaire, libère de nombreuses substances proagrégantes (ADP, fibrinogène, sérotonine), pro-coagulantes (facteur V, VWF, fibrinogène) ou vasomotrices (sérotonine, NO, TXA2) contribuant à l’amplification du processus d’hémostase primaire et créant les conditions favorables à la coagulation plasmatique.

Par ailleurs, la plaquette activée génère de nombreuses substances pharmacologiquement actives à partir de ses phospholipides membranaires comme l’acide arachidonique. Celui-ci est métabolisé par la phospholipase A2 pour aboutir à la TXA2, puissant agent vasoconstricteur et proagrégant, et à d’autres prostaglandines modulant les activités plaquettaire et vasculaire.

Un autre phénomène essentiel se déroulant au cours de la phase d’activation plaquettaire est le phénomène de « flip-flop » membranaire, permettant aux structures internes de la membrane de se repositionner vers l’extérieur en contact avec le plasma. Cette modification permet aux phospholipides chargés négativement, et notamment la phosphatidylsérine, de s’extérioriser et de devenir disponibles pour la fixation des facteurs de la coagulation vitamine K-dépendants, amplifiant par-là considérablement les processus enzymatiques de la cascade de la coagulation.

2.3. Agrégation

L’ADP et les traces de thrombine initialement produites par les premières étapes de la coagulation sont les principaux agonistes de l’agrégation plaquettaire, qui est ensuite amplifiée par d’autres substances telles que la TXA2, l’adrénaline ou la sérotonine.

12

L’agrégation est permise par le fibrinogène qui crée de véritables ponts adhésifs interplaquettaires par le biais de sa fixation à son récepteur membranaire spécifique, la gpIIb/IIIa. Il s’agit d’un phénomène actif requérant ici aussi énergie et disponibilité de Ca++.

Si les phénomènes d’adhésion, d’activation et d’agrégation plaquettaire sont individualisables in vitro, ils se déroulent simultanément in vivo avec un phénomène de recrutement amplifiant la masse cellulaire active conduisant au clou plaquettaire hémostatique.

II. LA PHYSIOPATHOLOGIE

La TG est une maladie hémorragique affectant la lignée des mégacaryocytes et caractérisée par un défaut d’agrégation plaquettaire. La TG est caractérisée par l’absence ou la diminution marquée de l’intégrine αIIb-β3 [3]. Il est apparu que cette molécule joue un rôle central dans l’agrégation plaquettaire [8].

Il existe plusieurs types de TG : les types I, II et les variantes. Les types I et II présentent des anomalies quantitatives du récepteur αIIbβ3. Dans le type I, le déficit est majeur et le récepteur est absent ou n’est présent qu’à l’état de traces (<5 %) ; dans le type II, le taux résiduel est de l’ordre de 5 % à 20 %. Les formes variantes correspondent essentiellement à des anomalies qualitatives du récepteur, qui est présent à des taux proches de la normale. Dans tous les cas, l’anomalie fonctionnelle est la même et se traduit par l’incapacité des plaquettes à agréger entre elles [1].

L’agrégation plaquettaire est une réaction physiologique importante dans la physiologie de multiples pathologies et dans le maintien de l’hémostase. La phase d’adhésion est suivie par l’activation et le recrutement secondaire des plaquettes circulantes grâce à des mécanismes auto‐ et paracrines mettant en jeu la sécrétion d’agonistes (ADP, sérotonine), de protéines de liaison (thrombospondine, fibrinogène), de granules puis la synthèse et la

13

sécrétion de thromboxane A2. L’intégrine αIIb-β3 joue un rôle central dans l’agrégation plaquettaire. Le fibrinogène lie une intégrine αIIb-β3 d’une plaquette activée, et lie aussi une autre intégrine αIIb-β3 et forme entre ces deux plaquettes un pont de fibrinogène. Ce pont formé entre deux plaquettes par l’intermédiaire du fibrinogène et de l’intégrine αIIb-β3 constitue la dernière étape de l’agrégation plaquettaire. Les plaquettes recrutées vont former le thrombus plaquettaire [9, 10]

Le terme d’intégrine désigne la capacité d’un récepteur à interagir directement avec le cytosquelette de la cellule [11]. La glycoprotéine αIIb-β3 appartient à la famille des intégrines, qui sont des récepteurs de répartition ubiquitaire dans l’organisme. Les intégrines permettent l’adhésion cellule/cellule et cellule/matrice. Elles jouent un rôle important dans la migration, la prolifération, la différentiation et la survie cellulaire [12]. Elles sont également impliquées dans un certain nombre de pathologies telles que les néoplasies et la dissémination métastatique, la dysimmunité, l’ischémie-reperfusion, ou encore l’hémostase et la thrombose [13].

On compte environ 100 000 récepteurs αIIbβ3 présents à la surface des plaquettes, auxquels viennent s’ajouter, après activation plaquettaire, une quantité équivalente, contenue dans les membranes internes de la cellule [14]. Le récepteur αIIbβ3 est relié au cytosquelette, et principalement à l'actine. Lorsque les plaquettes s’activent, ce complexe est capable de se fixer au fibrinogène, mais aussi à d'autres protéines adhésives comme la fibronectine, la vitronectine, ou le facteur Willebrand. Ces quatre molécules ont une séquence peptidique commune (Arginine-Glycine-Acide aspartique-Serine = RGDS), par laquelle elles sont reconnues.

1. Structure de l’intégrine αIIb-β3 :

La synthèse des intégrines se fait dans les mégacaryocytes. La sous-unités αIIb est premièrement synthétisée en une simple protéine qui forme un complexe dimérique avec la sous-unités β3. L’assemblage des 2 molécules se fait dans le réticulum endoplasmique où

14

Ils vont subir une N-glycosylation en sus. Ce complexe est ensuite transporté dans l’appareil de Golgi pour l’assemblage final avec des oligosaccharides et pour le clivage de la simple chaine pro-αIIb en un αIIb mature constitué d’une chaine lourde et légère. Ensuite, le complexe est transporté de l’appareil de Golgi vers le système canaliculaire connecté à la surface et les granules alpha. L’assemblage des molécules d’ αIIb et β3 est un pré requis pour l’expression du récepteur αIIb et β3 à la surface des plaquettes [15].

Au début des années 1980, Jennings et Phillips ont purifié les glycoprotéines αIIb et β3 à partir des plaquettes [16], Cet hétéro-dimère est constitué de deux sous-unités : αIIb et β3, liées entre-elles de manière non-covalente. On y distingue un grand domaine extracellulaire, un domaine transmembranaire, et un court domaine intra-cytoplasmique, impliqué dans l’interaction avec les protéines du cytosquelette (Fig. 4) [17].

1.1. Domaine extracellulaire

Le domaine extracellulaire du complexe comprend la majorité des acides aminés de chaque sous-unité. Il est constitué de plusieurs sous-domaines comprenant deux « têtes » globulaires, impliquées dans la liaison du ligand et portées par deux longues « jambes ».

1.1.1. Sous-unité αIIb

La partie extra-cellulaire de la sous-unité αIIb se compose d’un domaine appelé « β-propeller », un domaine « thigh » et deux domaines « calf » [18, 19]. Le domaine β-β-propeller est constitué de différents feuillets β, organisés en pales d’hélice (au nombre de 7). Chaque pale d’hélice, ou « blade », est elle-même composée de quatre feuillets β anti-parallèles adoptant une topologie en W (Fig. 5) [19]. Deux anneaux concentriques de résidus, principalement aromatiques, tapissent le bord intérieur et supérieur de l'hélice, constituant un motif appelé « cage » qui accueille l’arginine 261 de la sous-unité β3 [20]. Les boucles reliant les différents feuillets β s'étendent au-dessus ou endessous du plan de l'hélice (Fig. 5). Les

15

boucles supérieures portent des motifs répétés « FG-GAP », communs à toutes les sous-unités α des intégrines et essentiels à la stabilisation de la structure de chaque « blade » (Fig. 5) [21].

Figure 4 Représentation schématique de la structure de l’intégrine αIIbβ3 [22]

Á l’opposé de ces motifs, quatre sites de liaison du Ca2+ sont retrouvés entre les « blades » 4 et 7 (Fig. 5 E,H) [18]. Les données des structures cristallines des intégrines αvβ3 et αIIbβ3 montrent que ces domaines décrivent des boucles de type β-hairpin, constituées par une boucle chargée avec une charnière de glycine, flanquée par des résidus hydrophobes. Ces sites de liaison du Ca2+ comprennent une séquence consensus de neuf résidus : D/E-D-Φ/N-X-D/N-G-Φ-X-D/E ("Φ", décrivant des résidus hydrophobes). L’ion Ca2+ présente des liaisons de coordination avec les atomes d'oxygène des chaînes latérales des résidus 1, 3, 5 et 9 et l'oxygène de la fonction carbonyle du résidu 7.

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Figure 5 Modélisation 3D du domaine β-propeller de la sous-unité αIIb

Modélisation 3D du domaine propeller de la sous -unité αIIb, vue de face (région en contact avec le domaine β-I de la sous unité β3) (A) et de dos (B). Les feuillets β constituants les « blades » sont représentés en bleu avec, en bleu clair, les régions en contact de β3 et les régions opposées, en bleu foncé. Les motifs FG-GAP sont représentés en vert et les motifs de coordination du Ca2+ en marron, les sphères grises représentant les ions Ca2+. (D) Schéma de la structure d’un « blade » avec ses quatre feuillets β anti-parallèles et sa topologie en W. Les segments A, B et C, adjacents aux feuillets β1, 2 et 3, contiennent les acides aminés essentiels à la constitution des motifs ‘cage’ et FG-GAP. Le motif de liaison du calcium, retrouvé au niveau des blades 4 à 7, est également représenté. Il est présent au niveau des boucles reliant les feuillets β1-β2 et β3-β4. (C, E) Modélisation 3D des structures formant le domain e FG-GAP et le motif de liaison du Ca2+. Les chaînes latérales des acides aminés impliqués dans des liaisons hydrogènes (H) sont représentées en forme de ‘bâtonnet’ et les liaisons H sont formalisées par des lignes pointillées ; le Ca2+ étant représenté par une sphère grise. Les atomes d’oxygène des molécules d’eau, engagées dans les liaisons H, sont représentés par une petite sphère bleue ; Représentations 3D (F) et schématiques (G) des segments A, B et C portant les acides amin és des motifs ‘cage’ et FG-GAP. Les trois segments interagissent par l'intermédiaire d'un réseau de liaisons hydrogènes spécifiques qui sont identiques pour tous les « blades » du domaine β-propeller. Ces trois segments présentent en outre une structure secondaire conservée, où les segments A et B contiennent des β-turn de type II et I, impliquant des résidus Gly et Pro. Le réseau de liaisons hydrogènes, associé au motif de liaison du calcium, créent une structure extrêmement compact. (H) Représentation 3D du motif de liaison du calcium. Pour chaque « blade » ayant un motif de liaison du calcium (DxDxDG), les chaînes latérales des acides aminés de la boucle reliant les brins 1 e t 2, et les atomes de la chaîne latérale d’un acide aspartique ou d’une glycine, vont être impliqués dans la coordination de celui-ci. [21]

18 1.1.2. Sous-unité β3

Dans sa partie extra-cellulaire, la sous-unité β3 est composée des domaines β-I, PSI (pour plexin/semaphorin/intégrine), du domaine hybrid, et de quatre motifs répétés EGF (Fig. 4). Le domaine β-I comprend six feuillets β centraux, entourés de huit hélices α. Il contient un réseau linéaire de sites liant des ions métalliques : le site MIDAS (‘metal ion dependent adhesion site’) au centre, flanqué de deux autres sites, les sites SyMBS (Synergistic Metal ion-Binding Site) et ADMIDAS (adjacent to MIDAS) (Fig. 6).

Le domaine MIDAS contient un motif D-X-S-X-S, essentiel à la coordination de l'ion métallique et à la liaison du ligand. Il est formé des acides aminés suivants : D119,S121, S123, E220 et D251 (Fig. 6) [18]. Les différentes études de structure 3D réalisées ont montré que le groupe carboxyle du résidu aspartique de la séquence RGD du ligand est en coordination avec le Mg2+ du domaine MIDAS [22]. Dans la conformation de faible affinité de l’intégrine, le Ca2+ du site ADMIDAS interagit avec l'oxygène de la fonction carbonyle de la methionine 335, elle-même impliquée dans la liaison peptidique de la boucle β6-α7

(Fig. 6). Cette interaction empêche l’éloignement de l’hélice α7 et stabilise ainsi l'intégrine.

Le site SyMBS est lui aussi important, mais n’est pas absolument nécessaire à l'activation de l'intégrine. Il est considéré comme un site de régulation positive de la liaison du ligand. L’ion métallique du site SyMBS forme une interaction de type cation-π avec un résidu aromatique conservé de la boucle de détermination de spécificité (SDL) (Fig. 6). Cette interaction contribue d’une part, à stabiliser la coordination de l'ion métallique du site SyMBS et d’autre part, à assurer la bonne conformation de la boucle SDL [23].

Finalement, le ligand de l’intégrine αIIbβ3 se fixe au niveau d’un sillon formé par l’association des deux sous-unités, où il interagit avec le motif MIDAS de la sous-unité β3 et le domaine β-propeller de la sous-unité αIIb.