Statistical modelling of high order tensors in diffusion weighted magnetic resonance imaging

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weighted magnetic resonance imaging

Theodosios Gkamas

To cite this version:

Theodosios Gkamas. Statistical modelling of high order tensors in diffusion weighted magnetic

res-onance imaging. Signal and Image processing. Université de Strasbourg, 2015. English. �NNT :

2015STRAD036�. �tel-01341752�



Laboratoire ICube

THÈSEprésentée par :

Theodosios GKAMAS

soutenue le : 29 septembre 2015

pour obtenirlegrade de : Do teur de l'université de Strasbourg

Dis ipline/ Spé ialité: Traitement du signal et des images








THÈSE dirigée par :

M. Christian HEINRICH Professeur, université de Strasbourg M. Stéphane KREMER Professeur, université de Strasbourg


Mme Floren e FORBES Dire tri e de re her he, INRIA Grenoble Rhne-Alpes M. Jean-Philippe RANJEVA Professeur, université d'Aix-Marseille


M. Jean-Mi hel DISCHLER Professeur, université de Strasbourg M. Christophoros NIKOU Professeur Asso ié, université de Ioannina M. Félix RENARD Do teur, AGIM Lab, université de Grenoble


Many people may laim that following the path of resear h is a tough and durable task to do, like a marathon, independently the s ienti eld, espe ially in the rst steps as resear her when the experien e is limited. Moreover, the path from the starting point to the a hievement ofthe goals is not always a short straightline, thus aresear her shouldbe equipped with patien e, toleran e, motivation, uriosity and thirst for knowledge.

My rst early steps as a resear her were taken in the last year of my diplomain 2008, and thankfully ontinued in my master degree for the next two years in 2008-2010, under the supervisionofthesameperson,ChristophorosNikou,Asso iateProfessorattheDepartment of ComputerS ien e andEngineering atthe Universityof Ioanninain Gree e,who sparked my interestinresear h. Inaddition,hisassistan e tondaPh.D. thesisinFran e wasvery importantand I amvery grateful tohim.

Supplementary to the previously mentioned virtues that a resear her should possess, it is mandatory that the working environment is intimate and friendly, onsisting of people who are willing to ollaborate and oer to young resear hers the opportunity to ex hange their opinion with, and moreover to enlighten them with their experien e and knowledge. Thinking in this dire tion, I would like to thank my supervisors Christian Heinri h and Stéphane Kremer, who oered me the opportunity tofull one of my dreams,to enri h my knowledge in omputer s ien e, through a nan ialdo toral ontra t related toa proposed Ph.D. thesis in topi s dire tly appli able to medi al s ien e. Furthermore, their awless s ienti knowledge and professional expertise assisted ru ially to understand deeply the new resear h topi s and guided me skillfullytond the answers to our s ienti problems. Likewise,I owe agreatthanks toFélixRenard, urrently post-do toralresear her inAGIM laboratory (formerly known as Gipsa lab) at the University of Grenoble, for his honor, availability and experien e in DW-MRI modelling, pro essing and analysis, providing me with invaluable informationin these topi s.

Additionally,I would liketo express my gratitude to every member of the jury, and parti -ularlytoFloren e Forbesand Jean-PhilippeRanjevawho a epted the invitation toreview this thesis.

To ontinue, the a omplishmentof my thesis would not be possible without the establish-ment of a ollaboration with the ICube-IMIS resear h team in order to gain a ess to the medi aldatabase. For thatreason, I spe iallythank Jean-PaulArmspa h,leader of ICube-IMIS team, who wel omedmeinhis team,and additionallytoFrédérique Ostréand Julien Lamy for their te hni alsupport.

Manythanksshouldalsobedeliveredtomy olleaguesinICube-MIVteam. Beingamember of su h a large well-organisedresear hgroup working onsimilar proje ts it isa bless, sin e it an always result into fruitful onversations, opening new horizons for resear h. During these years, I met remarkable resear hers and I made friends that I willnot forget.


Takingthe de ision to live for at least three years in a new pla e, thousands of kilometers awayfromyourhomeland,itissimilarlylikestartinganewlifealmostfroms rat h. Starting a new life in Fran e withoutspeaking not even a single word in Fren h was a drawba k in daily life. Although itwas not an obsta le inmy working environment, I thought it would be an important missing part of the Fren h ulture that I ould not realise it if I was not interested in learning and assimilating this delegate languageintomy way of living. Thus, I voluntarily started following Fren h ourses, in Spiral and CRL language enters at the University of Strasbourg, in parallel with my Ph.D. studies, all these years, leading me in laiming with proudthat I an speak and understand Fren h inan a eptablelevel.

Furthermore, living in Strasbourg for almost four years up to now, new people got into my life, and therefore I annot forget to thank my friends Angeliki, Emilie, Marios, Taka, Ting, KoHsin, Mi kaël, Anne, Kathi,Hélène, Ralph and Florianfortheir kindness and rare personality, but also for the unlimited, joyful and memorable time that we spent together in Strasbourg. Of ourse, I will not forget my friends and lassmates in Gree e, Petros, Zaher, VasilisK., VasilisG.,Mi halisV., Mi halis G.,Aris,VangelisandKostasthat honor our friendship all these years, even though the geographi al distan e wasseparating us for a long time.

Last but notleast, I wouldliketothankeverymemberofmyfamilyfromthe bottomofmy heart, fortheir endless,selessand un onditionalfeelingsand supportthatthey generously oer tome and hara terize their presen e fromthe rst moments of my life.


Abstra t

Diusionweighted magneti resonan e imaging(DW-MRI) isa non-invasivemodality,able to measure the diusion of water mole ules in living tissues. Fitting tensors models on DW-MRI data allows to represent the diusion in


spa e at every voxel in that tissue. Se ond (T2) and fourth (T4) order tensors are studied extensively. This thesis fo uses on the problems of statisti alpopulations omparison and individual against a healthy group omparison, inDW-MRI.

Examining the diusivity allows us to study the stru ture of omplex organs. For the purposes of this study, the human brain is sele ted. A variety of brain pathologies alters the stru ture of the neuralbers in the brain, either globally (e.g. multiples lerosis (MS), Alzheimer'sdisease(AD),neuromyelitisopti a(NMO)),orinspe i regions(e.g. lo ked-in syndrome(LIS)). Therefore, DW-MRI analysisissuitable toextra t knowledgerelated toa parti ular disease e.g. through biomarker dete tion,disease staging and patient follow-up.

Givenahealthypopulation(asareferen e) andagroupof patients(relatedtothesame dis-ease), apturingthevariabilityofea hgroup,biomarkersdete tion,diseasestaging(through dierenta quisitionsintime)and patientfollow-up anbeperformedvia statisti al popula-tions omparisons. Ontheotherhand,la kingofenoughpathologi aldata,patientfollow-up an bea hieved throughindividualstatisti al omparisonsagainstthereferen epopulation. In this thesis, two methods are proposed (one for ea h problem, populations or individual omparisons), apable toprodu e fruitful mapsof statisti s (i.e. statisti alatlases).

Undoubtedly, omparing dierent subje ts presupposes that all data are normalized in a ommon spa e. In the ase of orientated data (e.g. DW-MRI, tensor images), a single registrationstep willprodu e in oherent berorientations. Thusthe registration shouldbe always followed by a reorientation step. In this dissertation, reorientation methodsfor T4s are studied.

To ontinue, oneofthefundamentalpointsoftheproposedstatisti almethodsisthe estima-tionoftheredu eddensespa eofthetensormodelsusingIsomap,anonlineardimensionality redu tionte hnique. On etheredu edspa eisestimated,aexibleGaussianmixturemodel isttedtoea hgroup(oronlytothereferen egroup)and statisti sare al ulatedrobustly. Moreover, p-valuesare estimatedwiththeaidofpermutationtestingorMonteCarlo simula-tions. Furthermore,in ontrast tomanystatisti alapproa hesfound inthe literaturewhi h halttheir al ulationsinasinglep-valueestimationpervoxel,wepropose tofurtheranalyse our approximationsby nding a Highest Probability Density intervalfor ea hp-value.

Appli ations of the proposed methods to syntheti and real ases were a omplished. The ee tiveness ofthe proposed methodsis omparedfavorableoreven better thanmanystate ofthe artapproa hes. Inthe ase ofrealdata,the NMOdiseaseand theLISsyndromewere


Résumé long en français

1. Introdu tion

Le erveau humain est un organe multi-fon tionnel, etl'un des organes lesplus importants du orps humain. Étudier lastru ture etla fon tionnalitédu erveau a toujours fas iné les méde ins. De nos jours, une grande partiedes apa ités du erveau restein onnue.

Par ailleurs, l'étude de la spé i ité de nombreuses pathologies du erveau et l'extra tion des formes et stru tures qui les ara térisent sont des sujets auxquels la ommunauté s i-entique s'intéresse. Par exemple, les maladies inammatoires peuvent se développer ini-tialement dans des régions spé iques du erveau puis diuser progressivement, tandis que d'un autre té peuvent exister des pathologies stri tement lo alisées dans ertaines zones. En onséquen e, des outils d'analyse spé iques et e a es qui peuvent aider au diagnos-ti pré o e et au pronosti , mais aussi à l'extra tion de onnaissan es liées à une maladie donnée et ausuivi des patients, sontné essaires. Ces examens médi aux devraient permet-tre d'extrairedes ara téristiquesmultidimensionnellesqui ne sontpas extra tibles ave les examens lassiques.

L'imagerie par résonan e magnétique de diusion

Durant les dernières dé ennies, la physique, l'informatique et la méde ine ont joint leurs for es pournumériser, modéliseretétudierle erveau, souslenomde Neuros ien e. Des ex-amensontétéélaborésetadaptéspourmesurerlesdiérentespropriétésdestissus érébraux d'unemanièrenon-invasive,invivo,ande ara tériser orre tementdenombreuses patholo-gies. Par exemple, l'Imagerie par Résonan e Magnétique de diusion (IRMd) est une vari-ation de l'IRM lassique et permet de suivre le mouvement des molé ules d'eau en


. L'IRMdrenseigneainsisurl'anatomiestru turelledes onnexionsneuronalesdansle erveau.

De plus,laneuroinformatique,une s ien edont ertainsobje tifs sont de traiterdes images médi ales, de modéliser les données a quises et de les analyser, a sa propre pla e dans e ontexte. Il est ourant de modéliser des données IRMd en utilisant des tenseurs (pour plus d'informations, le le teur est renvoyé au hapitre 2), an de visualiser et d'analyser des données brutesd'IRMd. Lestenseurs d'ordredeux (T2s) sont largementutilisésetbien onnus, mais leurs apa ités sont limitées à la des ription de bres simples. Pour ette étude, nous avons hoisi de travaillerave lestenseurs d'ordre quatre (T4s), ar ilspeuvent représenter beau oup plus en détail la stru ture sous-ja ente de la bre que les T2s, en parti ulier dans le as du roisement de bres.


Appli ations médi ales de ette thèse

L'analyse d'une pathologie donnée, ave pour obje tifultime l'extra tion de biomarqueurs, exige une très grande base de données de sujets traités, an de disposer de populations représentatives(unepourlegroupetémoinetl'autrepourlegroupepathologique), apables de apturer la variabilitéde la maladie. Alternativement, si notre obje tif prin ipalest de suivre l'état du patient ave de multiples analyses dans le temps,il n'est pas obligatoirede onstruire deux populations, puisque haque sujet pathologique sera examiné individuelle-ment auregard de la populationsaine.

Dans ettethèse,les omparaisonsdepopulationsainsiqueles omparaisonsd'unepersonne onsidérée individuellement ave une population normalesont traitées par des tests statis-tiques spé iques originaux, dans un but de diagnosti pré o e, de pronosti , de déte tion de biomarqueurs,d'évaluationdu stade de la maladieetde suivides patients.

Lorsqu'un patient arrive en vue d'un diagnosti , onutilise lesbiomarqueurs extraits via la omparaisonde populationspour analyserlesdonnéesdu patientoul'onréaliseune analyse statistique en omparant e patient au groupe de référen e. Le diagnosti est réalisé en fon tion des résultats obtenus.

Enn,lesappli ationsdesméthodesproposéesàlaneuromyéliteoptiqueaiguë(neuromyelitis opti a,NMO),oumaladiedeDevi etàlamaladielo ked-insyndrome (LIS)sontprésentées.

Contributions de la thèse

Le traitement d'un grand nombre de sujets pour nalement onstruire un atlas statistique lié à une maladie, par exemple par omparaison de populations, exige une étape de pré-traitement ru iale, appelée normalisation des données, de sorte que les sujets seront or-re tement re alés spatialement les uns ave les autres, par exemple en utilisant un modèle de référen e ommun. Malheureusement, dans le as de données IRMd (ou d'images de tenseurs) une simple étape de re alage ne sut pas, ar les données ontiennent des in-formations orientées. En onséquen e, une étape de réorientation doit ompléter la tâ he de normalisation. Pendant la première année de ette thèse, nous avons traité le problème de la réorientation des tenseurs d'ordre quatre. Notre étude sur la réorientation de T4 est présentée dans le hapitre3.

Ande omparerlessujetsdansl'espa edestenseurs,desmétriquese a esqui onsidèrent l'ensembledes informations omprises danslemodèlede tenseur doivent être hoisies. Mal-heureusement,lamajoritédesmétriquesdetenseurdelalittératuresontdéniesuniquement pour les modèles T2s, alors que nous nous intéressons essentiellement aux tenseurs d'ordre supérieur. Suite à l'étude des métriques de la littérature, nous avons proposé une nouvelle métrique de tenseur, adaptée à tout modèle de tenseur (un état de l'art des diérentes métriques de tenseur, ainsi quela métrique proposée, sont présentés dans le hapitre 2).


partles omparaisonsdepopulations(legroupenormalversus legroupe pathologique/anor-mal)etd'autrepartles omparaisonsd'unepersonneanormaleversus lapopulationnormale, ave pour obje tifultimeladéte tion de biomarqueurs,le suivides patientsetlediagnosti pré o e. Les méthodes statistiques proposées ainsi que leur appli ation à des as réels et synthétiques sont présentés dans les hapitres 5à 7.

Organisation de la thèse

L'organisationde ette thèseest lasuivante. Le hapitre1 est l'introdu tionde ette thèse.

Le hapitre 2est un hapitred'introdu tionauxdonnées IRMdetaux moyens de les modé-liser (par exemple, à l'aide de tenseurs). En outre, un ensemble de métriques de tenseur dépendant de l'ordre du modèle est présenté, ainsi que la métrique proposée. Le hapitre se termine par une mention brève de des riptions de niveau supérieur de données IRMd, à savoirles bres etles onne tomes.

Le hapitre 3détaille les étapes de prétraitement des données IRMd, soulignantla réorien-tation des T4s. Notre étude sur e sujetave l'évaluationexpérimentale est in luse.

Le hapitre4présenteleproblèmedela onstru tiond'atlasstatistiquespermettant l'extra -tion de biomarqueurs. En outre,les méthodes de l'état de l'art sont présentées.

Les hapitres5et6 ontiennentlapremièreappro hestatistiqueproposée,pour leproblème de la omparaison de populations. L'appli ationà la maladieNMO, ainsi que l'appli ation aux tests synthétiques, sont également présentées.

Dansle hapitre 7, ladeuxième appro he statistique proposée, pour leproblème de la om-paraison d'un individu ave une populationnormale,est dé rite. Cette appro he est appli- able dans le as de populations pathologiques lairsemées. L'appli ation à la maladieLIS est présentée.

Enn,le hapitre8 ontientla on lusionde ettethèseainsiquelesperspe tivesproposées.

2. Modèles de tenseur pour les données IRMd

Unensemblede modèlesde tenseurs permettantde dé rire lesdonnées IRMdexiste dans la littérature. Dansle adre de ette thèse, lestenseurs d'ordredeux etquatre sont utilisés.

Tenseurs d'ordre deux

L'imageriedutenseurdediusion(diusiontensorimaging,DTI)aétélapremièretentative pour représenter des données IRMd à l'aide de T2s. Un tenseur T2 peut être déni omme une matri esymétrique


× 3

ommesuit :






















 .



Figure 1: Modèles T2s(à gau he)etmodèlesT4s (à droite)dansune ertainerégion du erveau. Comme prévu,le modèle T4 est plus n quele modèle T2, et apture ave plus

de détailsles roisementsde bres.

La fon tionde diusivité




(pourlamodélisationde tenseurs de diusion)oulafon tion de distribution d'orientation de bres (ber orientation distribution fun tion, fODF)

f (



(pour la modélisation de tenseurs de fODF) (pour plus d'informations, voir le hapitre 2) liée à un T2 onstitue la grandeur d'intérêt (la diusion ou l'orientation de bres). Selon une dire tion g

= (g


, g


, g



de gradient donnée, la grandeur d'intérêt,





f (



, est dénie par la relation:















Tenseurs d'ordre quatre

Les modèles d'ordresupérieurà l'ordredeux existent dans lalittérature. Dans e mémoire, nous allons nous on entrer sur les modèles T4s qui sont en mesure de représenter jusqu'à trois fais eaux de bres distin ts en un seul voxel et peuvent être dé rits par la matri e symétrique


× 6

suivante :














































































Parsimilaritéau as T2,lafon tionde diusivité (oulafon tionde fODF)d'unT4 s'é rit:

























Un exemplevisuelde lasupérioritédes T4s par rapportauxT2s pour produiredes des rip-tions plus représentatives de lastru turedes bresest proposé gure1. Il est ànoterquele modèle T4 (appartenant à



, dé rit par 15 oe ients uniques) est plus performant que le modèle T2 (appartenant à




Métrique de tenseur proposée

Enraisondel'absen edemétriquesdéniespourdestenseursd'ordresupérieuretbéné iant des propriétés souhaitées du logarithme,nous avons proposé une nouvellemetrique.

D'après le travail de Tarantola [153℄ sur les distan es entre fon tions positives, nous pro-posons i-dessousladistan eentredeux prols



, d


dediusivité(oudeuxprolsdefODF) qui peut être utilisée pour tous les modèles de tenseurs :



, d


) =







(θ, φ)

(θ, φ)

sin θ





, (5)


∈ [0, π]

est l'anglepolaire et


∈ [0, 2π]

est l'angled'azimutqui paramètrent la sphère unité en



3. Étapes de prétraitement des données IRMd et importan e de la

réorientation des T4s

Étapes de prétraitement

Avant d'appliquer un test statistique approprié, un ensemble d'étapes de prétraitement est obligatoire. Lapremièreétapeestla orre tionde ourantsdeFou ault(eddy urrent orre -tion) oùlesdonnées sont débarrasséesde tout mouvementde l'objetetde tout mouvement dû à des pulsations sanguines. Dans la deuxième étape, nous devons extraire le volume du erveauen éliminant ertaineszones,par exemplele râneoulesyeux. Troisièmement,nous devons normaliser les données (re alage spatial et réorientation de tenseurs ou de données IRMd) dans un espa e de référen e ommun, en al ulant une transformation linéaire ou non-linéaireàl'aidede la arte d'anisotropiefra tionnelle(imageFA, fra tionalanisotropy) et enn, nous devons réduire l'erreur de re alage soit par lissage, soit par l'appro he par pat hque nous proposons (voir lase tion 5.1.2 pour plus de détails).

Étude sur la réorientation des T4s

Danslapremièreannéede ettethèse,leproblèmedelanormalisationdetenseuraétéétudié, et en parti ulier elui des réorientations de T4. L'importan e de l'étape de réorientation après le re alagespatial des données est mise en éviden edans la gure 2,où ilest évident que les modèles re alés (simplement re alés et non réorientés) ne sont pas adaptés à la nouvelleorientation de labre.

Les pro édures de réorientation de T4 étudiées (voir le hapitre 3) sont basées sur les dé- ompositions en T2s suivies par les réorientations des T2s. Les dé ompositions spe trales (spe tralde omposition,SD)de T4s produisant sixT2s, ainsi quelesdé ompositionsbasées sur lethéorème deHilbert (Hilbert de omposition,HD) produisanttrois T2s ontété testées,


Figure 2: Champs synthétiques de T4 après normalisation spatiale (


, y



= [x, y +



). Figure du haut : après re alage, sans réorientation. Figure du bas : après re alage et réorientation. On onstate que la gure du haut ne rend pas ompte de la

stru turedesbres sous-ja entes.

prin ipales (preservation of prin ipaldire tions,PPD). Lapro édurede réorientation deT4 proposéeparRenardpendantsathèse[134℄est onstruitesurla ombinaisonHDave PPD. Desrésultatsexpérimentauxàlafoissurdesdonnéessynthétiquesetsur desdonnéesréelles, omplétés des pro édures d'évaluationpour haque as, gurent dans le hapitre 3.

Bienentendu,aulieudenormaliserlesimagesdetenseurs, ilseraitpossiblede normaliserles donnéesIRMdbrutes. Celasembleêtreplussûr, arunevariationdes oe ientsdutenseur aura unplus grandimpa t,dansde nombreuses dire tions dediusion, qu'uneperturbation dans les données IRMd.


4. Introdu tion aux atlas statistiques pour les données IRMd

Un atlas statistique est une des ription de la variabilité d'une ou de plusieurs grandeurs d'intérêt au sein d'une ou de plusieurs populations. Les atlas statistiques permettront de déte ter des biomarqueurs liés à une pathologie. Il existe trois moyens pour ee tuer une analyse statistique : a) l'analyse selon une région d'intérêt (ROI - region of interest), où les régionsd'intérêt sont prédénies b)l'analyse fondée sur lesvoxels (VB - voxel-based) et enn ) l'analyse basée sur les bres prédénies (tra t-based). Dans ette thèse, nous nous on entrerons sur l'analyse statistique VB.

Appli ation d'un test statistique approprié

Le hoix d'un test statistique approprié pour la omparaison de populations est une étape importante. Il devrait être sensibleetsusammentexible pour extraire leszones ompor-tant des lésions. Dans ette thèse, trois tests statistiques parti uliers ont été hoisis, qui apparaissent dans la littérature, ou que nous avons synthétisé en ombinant diérents élé-mentsde lalittérature. Plus pré isément,lepremiertest aété proposé pour la omparaison de populations et sera utilisé tel quel. Nous avons synthétisé un se ond test en ombinant deux omposants trouvés dans la littérature. Le troisième test provient de la théorie des forêts aléatoireset sera adapté à notre problème. Ces tests orrespondent à l'ensemble des appro hes del'état de l'artetseront omparésànotre propreappro hepourleproblème de la omparaison de populations.

Lapremièreappro he hoisieaétéproposéeparVermaetal. en


[165℄et onsisteenune analyse statistique VB pour les modèles T2s. Les auteurs ont remarqué que l'appli ation d'un modèle statistique standard pour les T2s n'était pas able, ar les T2s ne suivent pas des lois gaussiennes multivariées dans leur espa e initial (i.e.



). Par onséquent, la tentative des auteurs pour estimer la sous-variété non-linéaire de l'espa e des T2s, util-isant l'Isomap [154℄ (une te hnique de rédu tion de dimension non-linéaire, qui ombine la méthode multidimensional s aling (MDS) [96℄ ave la théorie des graphes) était fondée et totalement innovante. De ette manière, les données sont transformées d'un espa e de grande dimension où la métrique est riemannienne vers un espa e de faible dimension où la distan e est eu lidienne. Une fois l'espa e réduit déterminé ( 'est-à-dire



selon leurs travaux), Verma et al. ont proposé de omparer les populations en utilisant le test



de Hotelling,qui omparela moyenne des deux populations en supposantqu'elles ontla même matri e de ovarian e. Bien sûr, leur test statistique est également appli able au as des T4s, en estimant l'espa e réduit orrespondant aux T4s. Bien que leur méthode omporte beau oup d'idées très prometteuses et intéressantes, le test



de Hotelling n'est pas très puissant et son in onvénient sera mis en éviden e dans la se tion expérimentale sur des données synthétiques (se tion6.3.2).

Nousavonssynthétiséledeuxièmeteststatistiqueen ombinantuntestsurdeuxpopulations [23℄, apable d'analyser des données de grande dimension même lorsque la dimension des donnéesesttrèssupérieureaunombredesobservations,ave letestdepermutationappliqué


en 2014 [23℄ est non paramétrique et déni pour tous les types de matri es de distan e. Il nous orira la statistique d'intérêt. Ce omposant donne une grande performan e au test statistique, alors quelamajoritédes tests statistiquesparamétriques ounon paramétriques est in apablede traiter es problèmesmalposés. Enoutre,nousavons hoisi d'ee tuerdes tests de permutationbaséssur la redistributiondes étiquettesdes observations ( 'est-à-dire de sujets normaux/anormaux), spé ialement onstruits pour des matri esde distan e entre pointsparReiss etal. en


[133℄,andesimulerladistributiondelastatistiqued'intérêt ( 'est-à-dire lastatistiquedeBiswasetGhosh). Cettedistribution nouspermettra de tester silastatistiqueasso iéeauvraiétiquetageestune valeurextrême. Parailleurs,un intervalle de rédibilité(highest probability density (HPD) interval) est al ulé pour haque p-valeur. Pour plus d'informations, lele teur est renvoyé àla se tion4.3.2.

Latroisièmeméthodebéné ie delathéoriedes forêts aléatoires(random forests,RF), pro-posée par Breiman en 2001 [30℄. Les RFs sont un outil polyvalent et ompétitif, y ompris pour l'analyse statistique. Ses appli ations sont nombreuses, par exemple pour des prob-lèmes de lassi ation/régression, de déte tion d'anomalies (via l'estimation de densité), d'apprentissage devariétés(manifold learning),et . [41,42℄. Dansle as de la omparaison de populations, les lassieurs RF peuventêtre utilisés,tandisquel'erreurdegénéralisation (GE) mesurée pour haque donnée in onnue sera la statistique d'intérêt. Siles deux popu-lations sont similaires,laGE sera très élevée, e quisignie qu'ilest di ile de dis riminer les deux groupes, tandis que d'autre part la GE est faible lorsque les populations se dis-tinguent nettement. En outre, puisque le RF est un ensemble d'arbres de dé ision formés aléatoirement,où haquearbre utiliseun sous-ensemblealéatoirepourl'apprentissage, nous pouvons al ulerunep-valeurave sonintervallede rédibilitéendivisantlenombrede mau-vaises lassi ations par le nombre total d'é hantillons in onnus utilisés dans la validation de haque arbre de dé ision.

5. Modèles statistiques proposés

Dans lesdeux appro hes statistiques proposées, les modèlesT4s sont séle tionnés en raison de leur grande apa ité àreprésenter des stru tures omplexesde bres(les T2s fournissent des représentationsmoinsjustes). Ces T4sontété estiméssur lesdonnées IRMdquiontété initialement normalisées à l'aide de la méthode de Duarte-Carvajalino et al. [51℄ proposée en


. Cette méthode est une extension, pour les transformations non-linéaires, de la méthode de Taoet Miller[152℄ proposée pour lestransformations linéairesen



Unautrepoint ommunauxdeuxméthodesproposéesestquenousavonsbesoinde onstrui-reunematri ede distan einter-point,pour touteslespairespossiblesde données (normales et anormales) où haque distan e est al ulée onformément à la métrique de tenseur pro-posée (eq. 5). En outre, les distan es entre voxels sont impré ises en raison de l'erreur de re alage résiduelle. Pour ontourner et obsta le, au lieu de lisser les données, nous pro-posons d'introduire des informations de voisinage, sous la forme de deux pat hs


× 3 × 3


grands (par exemple, des voisinages


× 5 × 5

). Les pat hs séle tionnés sont eux, parmi eux possibles,qui minimisentla sommedes distan es inter-voxel.

Ensuite, d'après le travail de Verma et al. [165℄ pour estimer la sous-variété de T2 utili-sant l'Isomap [154℄, nous avons hoisi de al uler de façon similaire la sous-variété de T4. Plusieursméthodesderédu tiondedimensionontététestées,parexemplelemaximum vari-an eunfolding (MVU)[171℄,lelo ality preservingproje tion (LPP)[77,78℄etl'Isomap,sans remarquer au une diéren eparti ulièred'un pointde vuedis riminatoire. Par onséquent, l'Isomapaégalementété séle tionnédansle as des T4s. Lamatri ede distan e inter-point ontient toutes les informations né essaires pour ee tuer l'Isomap. La représentation de l'erreur de re onstru tion en fon tion de la dimension réduite



1 6 d 6 15

) a permis de on lure que le travail en


est adéquat pour le as des T4s ( ette dimension avait été retenue pour les T2s, par Verma et al.).

Enn, les deux méthodes sont appliquées à l'analyse statistique voxel par voxel (VB). En outre, nous avons pour obje tif de al uler des p-valeurs, 'est-à-dire la probabilité d'obtenir une statistique(par exemple une dissimilaritéentre les populations) plusextrême que la valeur ourante étant donnée la distribution de notre statistique sous l'hypothèse d'indis ernabilité. De plus, un intervallede rédibilitésera estimépour haque p-valeur.

Première méthode proposée : omparaison statistique de populations - Appli- ation à la pathologie NMO

La première méthode proposée se réfère aux travaux présentés dans le hapitre 5, ave son évaluationdansle hapitre6. Dans e as,lesmodèlesdefODFT4ontétéséle tionnés[172℄ pour dé rirelesdonnées IRMd, ar notre obje tif ultimeétaitd'appliquer letest statistique proposé à la neuromyélite optique (NMO), pathologie qui en général provoque des lésions qui modient l'orientation de la diusion.

Pour haque voxel dans le erveau, une fois que toutes les données normales et anormales sonttransforméesdansl'espa eréduit,nousproposonsde dé rire haquepopulationàl'aide de modèlesde mélangede loisgaussiennes(Gaussian mixturemodel, GMM),en onsidérant unnoyaugaussienasso iéà haquepoint. Noustravaillonsainsidansle adrekernel density estimation (KDE). Enoutre,nousdénissons ommestatistiqued'intérêtladistan e ( 'est-à-dire l'é art) entre les PDFs des deux GMMs. L'idée initiale était d'utiliser la version symétrique de la divergen e de Kullba k-Leibler(sKL), mais malheureusement il n'y a pas de formulation exa te pour al uler le sKL pour les GMMs et le al ul numérique est très long. En onséquen e, nousavonstrouvédanslalittératureunedistan e, notée


,proposée par Skas et al. en 2005 [143℄,dire tement appli ableaux GMMs.

An de al uler la p-valeur


liée à e problème, la distribution



de la divergen e


est né essaire. Puisque ette distribution ne peut pas être déterminée analytiquement, nous proposons de déterminerlap-valeur par méthode de MonteCarlo,en redistribuantles étiquettes des données (test de permutation), e qui nous permettra de produire de façon aléatoireun grandnombre d'é hantillons



, . . . ,




de ettedistribution. Lap-valeur



estdénie omme

P (







sousl'hypothèsenullequelespopulationssontindis ernables, où



est la distan e se référant à l'étiquetage réel des points. Par ailleurs, il est possible de al ulerla distributiona posteriori de la p-valeur


, 'est-à-dire




, . . . ,




, e qui nouspermetd'extrairel'intervallede rédibilitéde lap-valeur, omprenantparexemple


de lamasse a posteriori de




, . . . ,





(a) (b)

Figure3: Visualisationdesbiomarqueursobtenus( orrespondantauxvoxelspourlesquels la limite supérieure d'intervalle de rédibilité de la p-valeur est inférieure à


mise en éviden e par la ouleur rouge) d'une région parti ulière, représentée sur une image FA, pour(a)T4fODFet(b)T2fODF.Onpeut onstaterquele asT4fODFproduitplusde

biomarqueursque le asT2fODF.

Lepremierteststatistiqueproposéaétéévaluéave desdonnéessynthétiquesetdesdonnées réelles. Onmet en éviden equelesperforman es desmodèles T4ssontmeilleuresque elles des modèles T2s, ar plusieurs de biomarqueurs sont extraits dans le as de T4 que le as de T2 et les résidus de T2 ontiennent de l'informations. En outre, l'appro he statistique proposéeest plussensiblequeletest



de Hotelling. Deplus,dans le as dedonnées réelles où les régions liées à la maladie NMO ont été identiées, l'appro he statistique proposée est en ohéren e ave les tests statistiques onstruits sur lassieurs RF et les tests de permutationdelamatri ededistan einter-point. Lagure3représentelalimitesupérieure des intervalles de rédibilité des p-valeurs induites (les biomarqueurs extraits ave les p-valeursinférieures à


sontreprésentés en rouge).

Deuxième méthode proposée : omparaison statistique d'un sujet anormal ver-sus la population normale - Appli ation à la pathologie LIS

Lase onde appro he statistiqueest proposée au hapitre7pourleproblèmedela omparai-son d'un individu ave la populationnormale, dans le as de données anormales dispersées


Delamêmemanièrequepourlapremièreméthode,lesdonnéesIRMdsontnormaliséesdans un espa e ommun. Initialement, nous avons pensé travailler ave les fODF T4s, mais nos expérimentationsontmontré quelamaladieLISne produisaitpas beau oup delésionsdans l'orientation de la diusion. Nous avons don hoisi de onsidérer les prols de diusion, modélisés ommedes T4s [11℄.

Uneautrediéren esesituedansladéterminationdel'espa eréduitvia Isomap. Contraire-mentàlaméthode pré édente, nous déterminonsmaintenantl'espa eréduitenintroduisant dans Isomap seulement lesdistan es inter-point relativesaux distan es entre les ouples de données normales. De ette manière,le nuage normal ne sera pas inuen é par les données anormales. Unefoisl'espa eréduitdéterminé,lespointsanormauxsontpla ésdansl'espa e réduit sans modier laposition des pointsnormaux.

Con ernant le test statistique révisé, un seul GMM est né essaire, onstruit omme pré é-demment, an de dé rire la population normale. La similitude de haque point anormal au nuage normal est mesurée en al ulantsa densité de probabilité ave le KDE/GMM du groupe normal. Cette densité est la statistiqued'intérêt.

Ensuite, omme pour le test de permutation, on va approximer la p-valeur à l'aide de simulationsde MonteCarlo. On génèredes é hantillons selon leKDE/GMM, e quidélivre desdensités



. Lap-valeurmiseenjeuest égaleàlaprobabilité

P (p






sousl'hypothèse nulleque lesujetà évaluer appartient àlapopulationnormale. Enplus, un intervalleHPD peut être extrait pour haque p-valeur, de façonsimilaireà l'appro he pré édente.

L'appli ation auxdonnées réelles aété ee tuée, en parti ulier pour la pathologieLIS. Des zones spé iques, omprenant le système moteur, ont été séle tionnées pour être étudiées. Dans ette étude,notreobje tif étaitde al ulerlepour entage de lésionsparzone ( 'est-à-direlepour entagedevoxelspourlesquelslalimitesupérieuredel'intervallede rédibilitéde la p-valeur est inférieure à


). Ces zones peuvent être séparées en deux grandes régions. Lapremièrerégion(région1) ontientdeszonespro hes delamoelleépinière(situéedansla partie inférieure du erveau, par exemple pontine rossing tra t, orti ospinal tra t gau he etdroit,mediallemnis us gau he etdroit),tandisquelase onde région(région2)regroupe les zones situées dans les parties moyenne et supérieure du volume du erveau relié à la moelle épinière ( omme posterior limb of internal apsule gau he et droit, superior orona radiata gau he etdroit).

L'analyse statistiquea on luque lepour entage de lésionsdans larégion 1était plusélevé que dans la région 2. En outre, la quantité de lésions dans la région 2 dépend du patient. Par ailleurs,l'analyse statistique est ohérente ave l'avis médi al.

Les pour entages de lésions déte tées par les méthodes proposées ont sus ité notre intérêt pourexplorerlesperforman esdediérentesvariationsdelamétriquedetenseur, onstruites à partir de la métrique initiale, proposée dans l'équation 5. Ces variations peuvent nous fournir un outil plus sensible pour dis riminer plusieurs diéren es. Nos expérimentations (voirlase tion7.2.4)ontmontréqu'eneetilyaunevariationparti ulièredelamétriquede


Enn, les omparaisonsentre lesmodèlesT4etT2de diusionsontprésentées. Deplus,des omparaisons ave les appro hes lassiques fondées sur les statistiques du z-s ore relatives aux mesures de FA etMD ontété ee tuées. Les analyses des T2s de diusion etd'images FA/MD produisent des pour entages de lésions plus élevés que l'appro he proposée sur le modèle de T4. Malheureusement, en raison de l'absen e de vérité terrain, il est di ile de tirer des on lusions sûres. Peut-être une omparaison sur des données synthétiques pourrait-ellenousé lairerdavantage pour tirerdes on lusions. D'autre part,nous pouvons armerqu'un modèlede tenseurd'ordresupérieur, ommeleT4,alapotentialitéde mieux apturer la variabilitéde lamaladiequ'un autre modèle moinsadapté, ommeleT2, oules mesures s alairessimples (par exemple, lesimages FA et MD).

6. Con lusion et perspe tives

Pour on lure e résumé, nous avons hoisi de souligner quelques points ara téristiques et de donnerdes orientations pour les travaux futurs.

Le premier point auquel prêter attention est la normalisation des données. Puisque les données de tenseur ou d'IRMd ontiennentdes informationsd'orientation,lanormalisation de données se ompose de deux étapes, le re alage spatial et la réorientation de données. À e stade, nous devrions indiquer que la normalisation d'IRMd est moins risquée que la normalisation de tenseurs.

Deuxièmement,lapriseen omptedesT4saulieudesT2sa onduitàuneanalysestatistique plus e a e et robuste, en parti ulier dans le as des roisements de bres. Il faut noter qu'un modèle plus justeprésente un meilleurpotentielpour un diagnosti pré o e.

Troisièmement, le al ul de la sous-variété des modèles T4 a l'un des rles les plus in on-tournables dans nos appro hes. Les distan es eu lidiennes en grande dimension peuvent lisser les diéren es. Par opposition, les distan es géodésiques utilisées pour déterminer la matri e de distan es inter-points ensuiteutilisée par l'Isomap, permettent de mieux mettre en éviden e les dissimilarités. En outre, la prise en ompte de l'erreur de re alage résidu-elle à l'aide de pat hs les mieux adaptés et en introduisant des informations de voisinage dans l'estimation de la matri e de distan e inter-point a montré de meilleurs résultats que le lissage des données.

Parailleurs, avoirles deux appro hes statistiquesproposées nous donne laexibilité né es-saire pour analyser lesdonnées pathologiquesindépendamment de leur nombre.

En e qui on erne les orientations pour les travaux futurs, nous proposons d'examiner la ombinaison du re alage d'IRMd (on re ale les données brutes sans les orienter) suivi par l'estimation de tenseurs sur les données obtenues omplétées par la réorientation de es tenseurs. Par exemple, dans le as de la réorientation de T4 (ou même T2), les méthodes présentées dans le hapitre3 peuvent être utilisées.


Deuxièmement,l'analyse statistiquebasée sur lanouvellevariationde lamétrique proposée sur le tenseur (mentionnée dans la se tion 7.2.4) devrait être également évaluée. Proba-blement, les pour entages de lésions déte tées peuvent être plus élevés que eux déte te a tuellement.

Uneautreperspe tiveest liéeàla onstru tionde haque GMMparpopulation. Il seratrès intéressant de onne ter plusieurs sujets dans l'espa e réduit au même noyau gaussien, au lieude onsidérerunnoyauparsujet. De ettemanière,touslesproblèmesdesurajustement o asionnel peuvent être évités.

Pour ontinuer, dans ette étude nous avons on entré nos eorts dans l'étude de e qui se passedans ertaines régionsdu erveau, déjà onnues ommeatteintes parlamaladie. Dans le asdesmaladiesinammatoires,ilpeutêtrefas inantd'étudieretdedéte terd'éventuelles lésionspotentielles dansd'autres régionsdu erveau, peut-être totalementnouvelles pour la ommunautémédi ale.

Ensuite, une étude approfondie des propriétés de diusivité liées à haque voxel extrait omme biomarqueur, par exemple en analysant le niveau signi atif des variations de la diusion dans haque dire tion, pourrait permettre d'évaluer quelles dire tions de diusion sont responsables de la ara térisationdu voxel omme biomarqueur.

Deplus,les apa itésdesappro hesstatistiquesproposéespourréaliserundiagnosti pré o e restent à examiner,sous l'expertisede neurologues.

Pour on lure, les appli ations des appro hes proposées pour analyser des des ripteurs de plus haut niveau (par example lesfais eaux de bres et les onne togrammes)peuvent être testées.


A knowledgements iii

Abstra t v

Résumé long en français vii

Contents xxi

List of Figures xxv

List of Tables xxviii

Abbreviations xxxi

1 Introdu tion 1

1.1 Denitionof the S ienti Problem . . . 1 1.2 Thesis'Contributions . . . 3 1.3 Organizationof the Dissertation . . . 4

2 In Vivo Probing and Modelling the Diusion of Water Mole ules in the

Human Brain 7

2.1 Brownian Motion of Water Mole ules . . . 7 2.2 DW-MRI Data . . . 9 2.3 Models for DW-MRI Data . . . 10 2.3.1 Tensor Models . . . 10 DiusionTensor Imagingand Se ond Order Tensors . . . . 11 Higher Order Tensors . . . 15 2.3.2 ADC, dODF and fODF Proles . . . 17 2.3.3 Spheri al Harmoni sand their Conne tion toTensors . . . 20 2.3.4 Tensor Metri s . . . 21 2.4 HighLevel Des ription of DW-MRI Data . . . 24 2.4.1 Fibers . . . 24 2.4.2 Conne tomes . . . 26 2.5 Partial Con lusion . . . 31


3 Pre-pro essing Steps for DW-MRI Data with Emphasis on T4

Reorienta-tion 33

3.1 Pre-pro essing the Raw DW-MRI Data . . . 33 3.2 Data Normalization . . . 34 3.3 Introdu tiontoTensor Reorientation . . . 35 3.4 T4 De omposition S hemes . . . 35 3.4.1 Spe tral De omposition . . . 36 3.4.2 Hilbert De omposition . . . 37 3.5 T2 ReorientationS hemes . . . 38 3.5.1 Finite Strain. . . 38 3.5.2 Preservation of Prin ipal Dire tions . . . 39 3.6 T4 ReorientationS heme based on HD and PPD . . . 39 3.7 ExperimentalResults . . . 40 3.7.1 Syntheti Data . . . 40 3.7.2 RealData . . . 61 3.8 PartialCon lusion . . . 67

4 DW-MRI Data Statisti al Analysis - a Review 69 4.1 Categories of DW-MRI Data Analysis. . . 70 4.2 Re entRelated Work . . . 71 4.3 Appli ationof a SuitableTest . . . 73 4.3.1 Representing and AnalyzingT2s ina Redu ed Spa e . . . 74 4.3.2 Analyzing the Inter-pointDistan e Matrix inHigh DimensionalSpa e 75 4.3.3 Analyzing Classi ation Errors usingRandom Forest Classiers . . . 78 4.4 PartialCon lusion . . . 81

5 Population VS Population Comparison: Proposed Statisti al Model for

T4s 83

5.1 PreliminarySteps . . . 83 5.1.1 Sele ted DataNormalization . . . 83 5.1.2 Sele tion of a T4 fODF Parametrization,a ProperMetri

and the fODFPat hes . . . 84 5.2 Feature Extra tion(ISOMAP) . . . 85 5.3 Statisti of Interest . . . 87 5.4 Estimationof the p-value and its redibility interval . . . 89 5.5 PartialCon lusion . . . 90

6 Group Comparisons: Evaluation on NMO disease and syntheti ases 93 6.1 Appli ationof the Proposed Method tothe T4 fODF ase . . . 94 6.2 Appli ationof the Proposed Method tothe T2 fODF ase . . . 96 6.3 Other Comparisons . . . 102

6.3.1 T2 and T4 fODF models' ontributions topopulations omparisons

-Evaluationonsyntheti data . . . 102 6.3.2 PDF analysis VS population's mean analysis in the redu ed spa e


-6.3.3 PDF analysis in the redu ed spa e VS inter-point distan e matrix analysis inhigh dimensional spa e - Evaluationon real NMOdata . . 107 6.3.4 PDF analysis in the redu ed spa e VS RF lassi ation analysis in

dierent feature spa es - Evaluationonreal NMOdata . . . 110 6.4 Partial Con lusion . . . 115

7 Individual VS Normal Population: Method and Appli ation to LIS

dis-ease 117

7.1 Proposed Statisti alModel . . . 117 7.1.1 Statisti of Interest and Determination of HPD Interval per p-value . 118 7.2 Experimental Results . . . 119 7.2.1 Results based onfODF T4s and onDT4s. . . 120 7.2.2 Results based onDT2s . . . 124 7.2.3 Classi alstatisti alanalysis of FA and MD images . . . 125 7.2.4 Leave-one-out EvaluationS heme in the fODF T4 Case . . . 129 7.3 Partial Con lusion . . . 133

8 Con lusion and Perspe tives 137

8.1 Dis ussion . . . 137 8.2 FutureWork . . . 139

A Multivariate Two-sample Hotelling



Test 141

Bibliography 143


1 Modèles T2s et modèles T4s dans une ertaine région du erveau. . . x 2 Champs synthétiques de T4 après une normalisationspatiale sinusoïdale. . . xii 3 Visualisationdesbiomarqueursobtenusd'unerégionparti ulière,pour(a)T4

fODFet (b) T2 fODF. . . xvi

1.1 The evolution of brain studies. . . 2

2.1 Dierent examplesof diusion. . . 8 2.2 The strength of the magneti eld is linearly modulated along ea h of the

three axes. . . 8 2.3 Threesli es of DW-MRI data in a given gradientdire tion. . . 10 2.4 Sixparameters are needed todene a


ellipsoid. . . 11 2.5 Plotting


sli es of the


diusion ellipsoidand the diusivityfun tion. . 12 2.6 Several examples of bundles of bers that o ur frequently inreal data. . . . 13 2.7 Threedierent samplings hemes for diusion MRI. . . 14 2.8 Apat hwith dODFprolesresultedfromQ-Ballimaginginanarea

ontain-ing rossing bers. . . 14 2.9 ComparisonbetweenT2andT4modelsforaROIthat ontains rossingbers

inthe human brain.. . . 16 2.10 Plotting GAand

ε(V )

. . . 17 2.11 An explanation in


of the spheri al onvolution pro edure used in fODF

estimations. . . 19 2.12 Comparisonsof ADC and fODFproles. . . 19 2.13 Examples of Spheri al Harmoni s. . . 20 2.14 Examples of T4 representations of several ber stru tures. . . 22 2.15 Resultingsamplings hemewith


samplespra ti allyused inthe

approxi-mationof the proposed tensor metri . . . 22 2.16 Simulationtest inordertodetermineasu ientnumber


of samplesinthe

approximation of the proposed tensormetri .. . . 23 2.17 Examples of ber tra ts produ edby Streamlinetra tography. . . 24 2.18 Otherillustrated extra ted bertra ts. . . 25 2.19 Comparisonbetween deterministi and probabilisti tra tographies. . . 26 2.20 An example of the onstru tion pro edure of a whole brain stru tural

on-ne tivity network. . . 27 2.21 Steps of the Magneti Resonan e Conne tomeAutomated Pipeline (MRCAP). 28 2.22 The human onne tome. . . 30 2.23 Modularityand hub lassi ation. . . 31


3.1 Four examples of T4 SD de ompositions. . . 36 3.2 Examplesofdierentrotationmatri esRthat anre omposethesamefourth

order tensor inHD. . . 37 3.3 Evaluation s heme for syntheti data: measure the angular error (AE)

be-tween D and D'. . . 41 3.4 Firstexample: syntheti tensorelds. 3.4(a)The templateof thetensor eld

and 3.4(b) the initialregistered template(no reorientation yet). . . 42 3.5 Firstexample: syntheti tensorelds.3.5(a)FSand 3.5(b)SD+PPD

reori-entated tensor elds. . . 43 3.6 First example: syntheti tensor elds.3.6(a) HD+PPD reorientated tensor

eld. . . 44 3.7 First example: syntheti tensor'speaks. 3.7(a) GT and 3.7(b) initialpeaks. . 45 3.8 First example: syntheti tensor's peaks. 3.8(a) FS and SD+PPD resulting

peaks. . . 46 3.9 First example: syntheti tensor'speaks. 3.9(a) HD+PPDresulting peaks. . 47 3.10 First example: syntheti tensor'stra tographies. . . 48 3.11 First example:3.11(a)- 3.11(d): the horizontalangularerrors (AE). . . 49 3.12 Firstexample:3.12(a)-3.12(d): the orrespondinghistograms ofthe

horizon-talAE presented ingure 3.11. . . 49 3.13 First example: resulting verti al angular error (AE) and the orresponding

histogramin the FS ase. . . 50 3.14 Se ond example: Syntheti tensor elds. 3.14(a) The template of the tensor

eld and 3.14(b) the initialregistered template(no reorientation yet). . . . 51 3.15 Se ond example: Syntheti tensor elds. 3.15(a)FS and 3.15(b) SD+PPD

reorientated tensor elds. . . 52 3.16 Se ondexample: Syntheti tensorelds.3.16(a)HD+PPDreorientated

ten-soreld. . . 53 3.17 Se ond example: Syntheti tensor's peaks. 3.17(a) GT and 3.17(b) initial

peaks. . . 54 3.18 Se ondexample: Syntheti tensor'speaks. 3.18(a)FSand3.18(b)SD+PPD

resultingpeaks. . . 55 3.19 Se ond example: Syntheti tensor's peaks. HD+PPDresultingpeaks. . . . 56 3.20 Se ond example: Syntheti tensor's tra tographies. . . 57 3.21 Se ond example:3.21(a) 3.21(d): horizontalangular errors (AE).. . . 58 3.22 Se ond example: 3.22(a)- 3.22(d): the orresponding histograms of the

hori-zontalAE presented ingure 3.21. . . 58 3.23 Se ond example:3.23(a)- 3.23(d): the verti al angularerrors (AE). . . 59 3.24 Se ondexample:3.24(a)-3.24(d): the orrespondinghistogramsoftheverti al

AE presented ingure 3.23. . . 59 3.25 Inuen e of the transformation in areas that ontain two rossing bers, in

the se ond syntheti example. . . 60 3.26 Evaluations hemesforrealdata: measuretheerrorbetweenAandA'.3.26(a)

Registration error and 3.26(b)Registration + Reorientation error. . . 62 3.27 Resulting tensor elds (in apat h of


× 20

size) of the ompared methods


3.29 Resultingtra tographiesof the omparedmethodsinaROIwith both single and rossingbers. . . 65 3.30 Distan es of frame33(size of image:


× 128

).. . . 66 3.31 Histogramsof the distan es of frame33. . . 67

4.1 The hoi e of a proper geodesi distan e is mandatory. . . 74 4.2 Illustration of the HPD interval estimation by al ulating the


of the

distributionmass with the aidof Di hotomy. . . 77 4.3 A RF lassierwith three DTs. . . 79 4.4 Examples of resulting lassi ations given a RF with


de ision trees and

maximum tree depthequal to


, onsyntheti


data. . . 80 5.1 Comparison between the Eu lidean distan e and the proposed distan e of

eq.2.30. . . 85 5.2 The hoi e of the best


× 3

pat hes between two


× 5

neighborhoods. . . . 85 5.3 Plots of the 2D redu ed spa e for the 58 samples of the two ases presented

inTable 5.1. . . 86 5.4 S ree plot of the re onstru tion error infun tion to the redu ed dimension. . 87 5.5 The steps of the proposed approa h. . . 90

6.1 Thehistogramoftheresultingp-values(HPD'supperbound)oftheproposed method appliedonT4 models ina ROI with 2741 voxels. . . 94 6.2 Visualizationof probability densities, based on Gaussian kernel density

esti-mation,in the redu ed spa e. . . 95 6.3 The histogram of the resulting p-values of the proposed statisti al model

appliedonT2 fODF ase ina ROI with 2741 voxels. . . 97 6.4 The histogram of the resulting p-values of the proposed statisti al model

applied onT2 ase using the log-Eu lidean distan e (eq.2.29) in a ROI with

2741 voxels. . . 97 6.5 Plotthe obtained biomarkers of a parti ular region on the top of a FA

tem-plate, inthree ases of tensors ormetri s.. . . 98 6.6 Comparisonof the ranking of T4 fODF statisti swith T2 fODF statisti sin

two dierent ROIs. . . 99 6.7 ComparisonoftherankingofT4fODFstatisti swithT2 oe ientsstatisti s

intwo dierent ROIs. . . 100 6.8 ComparisonoftherankingofT2fODFstatisti swithT2 oe ientsstatisti s

in2 dierent ROIs. . . 101 6.9 Statisti al omparisonson the T2 and T4 fODFmodels. . . 103 6.10 Statisti al omparisonsonT2 andT4 residualsof thefODFmodelsusingthe



norm integrated onthe sphere. . . 104 6.11 Syntheti exampleusedtoemphasizethelimitedperforman eoftheHotelling



test. . . 106 6.12 Comparison of the ranking of T4 fODF statisti s with statisti s based on

permutations on the inter-point distan e matrix of the T4 models in two dierent ROIs. . . 108


6.13 Histograms of the upper bounds of the p-values' HPD intervals using per-mutationtesting inthe inter-pointdistan e matrix for the same pathologi al



voxels. . . 109 6.14 Comparingthemiddlevaluesofthe HPDintervalsbetweenthe p-valueofthe

proposedstatisti almethodandtheGEoftheRF lassierinthe



fODF spa e ina given ROI of 2742 voxels inthe brain. . . 110 6.15 Comparingthemiddlevaluesofthe HPDintervalsbetweenthe p-valueofthe

proposedstatisti almethodandtheGEoftheRF lassierinthe



T4 spa e in agiven ROI of2742 voxels in the brain. . . 111 6.16 Comparing the middle values of the HPD intervals between the p-value of

the proposed statisti al method and the GE of the RF lassier in the


redu ed spa ein agiven ROI of 2742 voxels in the brain. . . 112 6.17 Comparing the middle values of the HPD intervals between the p-value of

the proposed statisti al method and the GE of the RF lassier in the


redu ed spa ein agiven ROI of 2742 voxels in the brain. . . 112 6.18 ComparingtherankingofthemiddlevaluesoftheHPDintervalsbetweenthe

p-value ofthe proposed statisti almethod andthe GE ofthe RF lassierin the


redu ed spa e in agiven ROI of 2742voxels in the brain.. . . 113 6.19 Visualizationof theRF (

T = 500, D = 4

) lassi ationsfor three

hara teris-ti asesand omparisonwiththeresultingp-valuesoftheproposedstatisti al

method. . . 114

7.1 VisualizationoftheembeddedDT4andDT2modelsinvepat hesofspe i

ROIsof the motorsystem. . . 121 7.2 Plotting the per entages of lesions dete ted using the proposed method on

fODF T4s and diusion T4s (as presented in table 7.1). . . 123 7.3 Two examples of redu ed spa e ongurations using DT4s. . . 124 7.4 Plotting the per entages of lesions dete ted using the proposed method on

diusion T4s and diusion T2s (as presented in table 7.2). . . 126 7.5 Plotting the per entages of lesions dete ted using the proposed method on

diusion T4s and z-s ores onFA images(as presented in table 7.3). . . 128 7.6 FA'saxialsli es showing the disease's evolution of LISpatient1 inthreeROIs.129 7.7 Plotting the per entages of lesions dete ted using the proposed method on

diusion T4s and z-s ores onMD images(as presented in table7.4). . . 131 7.8 Visualizationof the leave-one-out evaluation. . . 132 7.9 Performan e of several variations of the proposed tensor metri inthe


3.1 Firstsyntheti example: Angular errors (AE)for the omparedmethods. . . 44 3.2 Se ond syntheti example: Angular errors (AE)for the ompared methods. 53 3.3 Distan es of the ompared methods inthe real data ase of frame


. . . 62 3.4 Distan es of the ompared methods inthe whole real data. . . 63

5.1 Comparison between dierent non-linear methods, su h as MVU, LPP and

ISOMAP. . . 86

6.1 HPDintervalsofthep-valuesforthe asesdepi tedinFig.6.2, byperforming


labelshuings. . . 96 6.2 Numberof voxelswith green, purple and blue olor of the T4 fODF's versus

T2 fODF's statisti s. . . 99 6.3 Numberof voxelswith green, purple and blue olor of the T4 fODF's versus

T2 oe ients' statisti s. . . 100 6.4 Numberof voxelswith green, purple and blue olor of the T2 fODF's versus

T2 oe ients' statisti s. . . 101 6.5 Cal ulated HPD intervals of p-values on fODF proles and on the models'

residualsof the ase presented in g.6.9and 6.10. . . 102 6.6 Cal ulated p-values (HPD intervals for the proposed method) of the ase

presented in g. 6.11, by omparing the proposed statisti almethod against the Hotelling



test on T2 and T4 fODFproles. . . 107 6.7 HPDintervalsofp-valuesonfODFprolesusing theproposedstatisti altest

(leftpart) and the Hotelling test (right part)for the ase presented in g. 6.9. 107 6.8 Count of voxels in green, purple and blue olor of the T4 fODF's versus T4

matrix permutations'statisti s. . . 107

7.1 LISpatientsfollow-upfor9ROIsrelatedtothemotorsystemusingT4 fODF

prolesand T4 diusion proles. . . 122 7.2 Comparisonbetween DT4 and DT2 statisti alanalyses. . . 125 7.3 Comparisonbetween DT4 and FA imagestatisti alanalyses. . . 127 7.4 Comparisonbetween DT4s and MD image statisti alanalyses. . . 130 7.5 Estimatingp-values in the ase of the best performan e inthe leave-one-out


AD Alzheimer'sDisease

ADC Apparent Diusion Coe ient

AE Angular Error

CDF CumulativeDistributionFun tion

dODF diusionOrientation DistributionFun tion

DSI DiusionSpe trumImaging

DT De ision Tree

DTI DiusionTensor Imaging

DT4 4thorder Diusion Tensor

DW-MRI DiusionWeighted Magneti Resonan e Imaging

EAP EnsembleAverage Propagator

EEG Ele troEn ephaloGraphy

FA Fra tional Anisotropy

fMRI fun tional Magneti Resonan e Imaging

fODF fiber OrientationDistribution Fun tion

FS Finite Strain algorithm

GA Generalized Anisotropy

GFA Generalized Fra tional Anisotropy

GMM GaussianMixture Model

HARDI High Angular ResolutionDiusion Imaging

HD Hilbert De omposition

HOT Higher Order Tensor

HPD Highest ProbabilityDensity


IVIM Intra-Voxel In oherent Motion

KDE Kernel Density Estimation

LIS Lo ked-InSyndrome

LPP Lo ality Preserving Proje tion

MD Mean Diusivity

MDS MultiDimensionalS aling

MEG MagnetoEn ephaloGraphy

MRI Magneti Resonan e Imaging

MS Multiple S lerosis

MVU Maximum Varian eUnfolding

NMO NeuroMyelitisOpti a disease

NMR Nu lear Magneti Resonan e

ODF Orientation DistributionFun tion

PCA Prin ipal Component Analysis

PDF ProbabilityDensity Fun tion

PPD Preservation of Prin ipalDire tions algorithm

QBI Q-ball Imaging

RA RelativeAnisotropy

RF Random Forest

ROI Region Of Interest

SD Spe tral De omposition

SH Spheri al Harmoni s

sKL symmetrized Kullba k Leibler divergen e

SVD Singular Value De omposition

SVM Support Ve tor Ma hine

T2 2nd order Tensor

T4 4th order Tensor

TB Tra t-Based analysis

VB Voxel-Based analysis


Introdu tion

Thisintrodu tory hapterpresentsthes ienti problem,the ontributionofthethesis,and the organization of the dissertation.

1.1 Denition of the S ienti Problem

Understanding human brain'sstru ture and fun tionality has always fas inated the human kind,sin e thebrain isone ofthe most fundamentalorgans,but alsothe most omplexand multi-task organ in our body. Figure 1.1 illustrates a few hara teristi steps through the evolution ofbrain studiesinthe past enturies. Nowadays,a onsiderableper entageof the brain's apabilitiesstill remainsunidentied and open toresear h.

Another reason that triggered the interest of the s ienti ommunity to extensively om-prehend the brain is the la k of deep knowledge on erning the spe i ity of various brain pathologies. Forinstan e, ertain disorders are restri ted tospe i areas of the brain (e.g. lo ked-insyndrome(LIS),Parkinson'sdisease,dyslexiaet .),while,onthe ontrary, several inammatory or neurodegenerative diseases an potentially ae t the entire human brain (neuromyelitisopti a (NMO), multiples lerosis (MS), Alzheimer's disease et .) [104℄. The development of e ient and omprehensive automated diagnosti tools an help us under-standtheaspe ts ofthedisease,andeventuallyallows ustomonitorthepatient's ondition. Additionally,treatingthe diseaseasearlyaspossibleby systemati allyguidingthedo tor's de isions on erning the adjustment of patient's treatmentis always desirable.

Formany de ades, omputer and medi al s ien es have been ollaboratinginthis dire tion with theaidof physi s, underthe namesof Neuros ien eand Neuroinformati s. Inorder to gain knowledgerelated toadisease,handy examinations were onstru tedthat are suitable toextra t measurements useful to hara terize parti ular diseases. Highlyinformativedata a quisition te hniques, su h as Magneti Resonan e Imaging (MRI), Diusion Weighted


Magneti Resonan e Imaging (DW-MRI) and fun tional Magneti Resonan e Imaging (f-MRI) were developed to observe the brain and gather various interesting measurements on erning the stru ture and the fun tion of the brain.

(a) (b)

( ) (d)

Figure 1.1: The evolution of brain studies. (a) medieval view of brain's stru ture and fun tion(byMagnusHundt,in1501-probablyrstprintedanatomi algureofthehead), (b)drawingappearedinBookVIIofAndreasVesalius'sFabri a(1543)depi tinghorizontal segmentsof thehumanhead,( )image fromFélix Vi qd'Azyr'satlasof thehumanbrain (1786 - the most a urate before the development of neurohistology) and (d) a modern

MRI s anofthebrain (1971- nowadays).

Forexample,DW-MRIistherstte hniqueto aptureinformationrelatedtothe stru tural anatomy of white matter (WM) or even grey matter of the brain, in vivo (although other ompetitive tools, more suitable for grey matter studies than DW-MRI, also exist). In fa t,DW-MRI measures the diusionof watermole ules a rossseveral dire tionsinthe



spa e, revealing the stru ture of the white matter (WM) of the brain. Moreover, DW-MRI is a totally non-invasive routine, due to the fa t that the patient is not inje ted with any radioa tive tra er. Neither does any exposure to ionizing radiationtake pla e through the wholeexamination,redu ingtheappearan eof ompli ationstoaminimumlevel. Generally speaking, DW-MRI data willmonopolizeour interest inthis study.

Su h an innovative imaging modality lead us to seek advan ed tools for image pro essing, modelling and analysis. Forinstan e, DW-MRI data are ommonly modelled using tensors (the reader is referred to hapter 2 and [112℄ for more information). These tensor models on entrate solid lues about the stru tural representation of the diusion and oer an easierwaytovisualizethe diusionpropertiesatea h voxelofthe brainthanrawDW-MRI data. Duetothefa tthatthehumanbrain ontains omplexstru turesrepresenting several bundlesofbersinahighper entageofvoxels(almost


),powerfuland ompetitivetensor models su h as High Order Tensor (HOT) models [14, 122, 172℄ are needed. HOT tensors an assist us todene representative des riptions that an apture as mu hinformation as possible that is embedded inthe DW-MRI data.

Finally,studying a parti ular disease, for example with aview to biomarker extra tion, re-quiresasigni antlylargerepositoryofdata,soastodenethe ontrol(normal)population with healthy subje ts, and to hara terize the variability of the disease by onsidering an extensivepathologi al(abnormal)population. On the otherhand, ifthe desirabletaskisto follow up patients' state, ea h patient an be alternatively tested individually, for a given set of dierent intime s ans, against the normalpopulation.

In this thesis, populations omparisons, along with individual versus normal population omparisons, are addressed via spe i statisti altests that we propose, potentially aiming atearlydiagnosis,biomarkerextra tionandpatientfollow-up. Noti ingthela kofmapping te hniques and statisti al analysis tools for HOTs in the literature, and onsidering their powerful abilities to des ribe DW-MRI data, we hose to work with fourth order tensors (T4s) [11, 172℄, whi h is a parti ular ase of HOTs.

1.2 Thesis' Contributions

Performing population omparisons requires an initialimportanttask, known as data nor-malization(e.g. for DW-MRI or tensor data), in order to align brains of dierent subje ts together. Due to the fa t that DW-MRI data and tensor models ontain orientated in-formation, a single spatial registration is not enough. A reorientation step is ru ial and mandatory,too. During therst year ofthis thesis,wefo usedontheproblem alledtensor reorientation [2, 5, 135℄. In this ase, the tensor models should be orre tly reorientated in order to mat h with the new underlying ber orientation in the new ommon spa e. The results of this work onT4 models are presented in hapter 3.


a proposed tensor metri is presented, inspired by the work of Tarantola [153℄ in physi s, along with other metri s that an be found in the literature). These tensors metri s will allowusto onstru tinter-pointdistan ematri esthatwillbeintrodu edintodimensionality redu tion te hniques in order toperform statisti al analysis,robustly, ina redu ed spa e.

The need forsensitive models and statisti al tests with a viewto earlydiagnosis and prog-nosis, disease staging, patient follow-up et . started togrow rapidly. Comparisons between healthy and pathologi al data in order to dete t patterns of lesions for a given disease, or to extra t biomarkers via population modelling and omparisons, drew our attention dur-ing the next two years of this work. The majority of this thesis is fo used on developing advan ed statisti altests for highorder tensormodels inordertosolvethe problemof pop-ulations omparison (i.e. healthy versus pathologi al groups, see hapter 5). In this ase, given a normal population orresponding to a set of healthy individuals, and an abnormal population ontaining pathologi al datasets, we an highlight voxels, or group of voxels in the brain with stru tural abnormalities resulting from the disease (i.e. biomarkers), with the aidof a suitablestatisti altest, that will ompare the two populations.

Furthermore,individualpathologi aldatumversus thehealthypopulation omparisonswere studied and proposed in this thesis with view to patient follow-up (see hapter 7). In this ase, methods perform statisti al omparisons individually for ea h patient against the normal population in time series of s ans. The last appli ation is onsidered to be very helpful and sometimes the only solution in ases where the variability of the diseased population annot be fully aptured (e.g. diseases with no spe i drawn patterns, either mu h variability e.g. often in traumati brains, or a minor number of patients available related tothe same disease).

Tosum up, the main ontributions of this thesis are ontained inthe followingpoints:

Proposed tensor metri ( hapter2, se tion2.3.4).

Study and evaluationof T4 reorientation s hemes ( hapter 3).

Statisti almodels using tensor informationfor the followingproblems:

 PopulationVS Population: appli ationto NMOdisease ( hapters 5,6).

 Individual VS Normal Population: appli ation toLIS syndrome ( hapter7).

1.3 Organization of the Dissertation

The dissertation is organized as follows:


with an originalone. Furthermore, high level des riptions of DW-MRI data are dis ussed, su h asber tra tsand onne tomes.

Chapter 3 addresses the pre-pro essing steps for DW-MRI data. The problem of tensor reorientation isexplained and astudy on reorientations hemes for T4 models is presented, basedonT4de ompositionsintoT2sfollowedbyT2reorientations. TwoT4de ompositions are des ribed along with two T2 reorientation methods. Experimental results on syntheti and real data are in luded.

In hapter 4, the general steps to devise statisti al atlases are highlighted and the problem of biomarkers dete tion is explained. Moreover, state-of-art te hniques are presented and dis ussed.

The onstru tion of a statisti al atlas, for the problem of population versus population omparison, is addressed in hapter 5. The proposed approa h ts T4 models on the DW-MRI data and performs voxelwise statisti al analysis in a redu ed spa e. Appli ations to syntheti ases were a hieved along with appli ation to NMO disease whi h allowed us to evaluate the proposed method in omparison with several other methods. Experimental results are in luded in hapter 6.

For the ase of sparse (pathologi al)populations, we propose in hapter 7 asolution tothe problem of individual versus normal population. Appli ation to LIS pathology is sele ted and presented.

Finally,the on lusionof thisthesis alongwith suggestionsfor futurework are ontainedin hapter 8.