Optimisation de la résolution temporelle en Tomographie par Emission de Positons dédiée au contrôle de dose en hadronthérapie.

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Optimisation de la résolution temporelle en

Tomographie par Emission de Positons dédiée au

contrôle de dose en hadronthérapie.

Baptiste Joly

To cite this version:

Baptiste Joly. Optimisation de la résolution temporelle en Tomographie par Emission de Positons dédiée au contrôle de dose en hadronthérapie.. Physique Nucléaire Théorique [nucl-th]. Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2010. Français. �tel-00505129�

No_{d’ordre : 2018}

NoEDSF : 639

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II - B

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U.F.R Sciences et Technologies

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THESE

présentée pour obtenir le grade de

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(SPÉCIALITÉ: PHYSIQUECORPUSCULAIRE) par

Baptiste J

OLY

Ingénieur INSA, Master Physique et Technologie des Rayonnements

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PTIMISATION DE LA RÉSOLUTION TEMPORELLE EN

T

OMOGRAPHIE PAR

E

MISSION DE

P

OSITONS DÉDIÉE AU

CONTRÔLE DE DOSE EN HADRONTHÉRAPIE

Thèse soutenue publiquement le 19 février 2010, devant la commission d’examen :

M. Alain BALDIT Président

M. Gérard MONTAROU Directeur de thèse

M. Christian MOREL Rapporteur

M. Christophe DELATAILLE Rapporteur

M. Jean-François GENAT Examinateur

M. Denis DAUVERGNE Examinateur

On sait qu’à l’origine le mot "discipline" désignait un petit fouet qui servait à s’auto-flageller,

permettant donc l’autocritique ; dans son sens dégradé, la discipline devient un moyen de flageller celui qui s’aventure dans le domaine des idées que le spécialiste considère comme sa propriété.

Remerciements

Mes remerciements s’adressent d’abord à Gérard Montarou, mon directeur de thèse, pour m’avoir accueilli dans son équipe. Merci de m’avoir donné une marge d’autono-mie appréciable dans la conduite des investigations, tout en suivant de près l’avance-ment des travaux. Je reste impressionné par une telle disponibilité malgré un emploi du temps de ministre. Votre confiance et vos encouragements m’ont beaucoup stimulé. Aujourd’hui, j’apprécie beaucoup de rester un an au laboratoire pour faire fructifier ce travail et préparer la suite.

Merci à Alain Baldit, directeur du laboratoire qui m’a accueilli pour cette thèse et qui en a présidé le jury.

Un grand merci à Chistian Morel et Christophe De La Taille pour avoir accepté le rôle de rapporteurs, et pour avoir lu attentivement ce mémoire dans un temps réduit. Merci également à Jean-François Genat et Denis Dauvergne pour avoir examiné cette thèse et pour leurs questions et commentaires. Je suis ravi de rester en contact avec vous. Je remercie également Patrick Le Dû, impliqué depuis l’origine dans cette thématique.

Pierre-Etienne, j’ai beaucoup apprécié ton accueil à mon arrivée en stage, et ta per-sonnalité énergique. Les pauses-café, les conversations riches et les “remue-méninges” impromptus. Puisse-tu trouver toute ta place dans ton travail et bien choisir les isolants et la chaudière de ta nouvelle maison.

Mille mercis à Michel Crouau, qui m’a maintes fois tiré d’embarras, avec beaucoup de patience et d’expertise, face aux aléas expérimentaux. Je dois aussi beaucoup à Michel Brossard, qui était lui aussi bien présent sur le front des premiers montages, et dont le franc-parler m’a plu.

Merci à Jacques Lecoq, acteur de la première heure du projet, esprit vif et expéri-menté. Même les discussions contradictoires auront été formatrices pour moi. J’ai éga-lement apprécié la collaboration avec Gérard Bohner, Christophe Insa, Guillaume Blan-chard. Philippe Jacquet, merci pour ton travail soigné et tes vannes (surtout avec Pierre-Etienne).

Nicoleta, merci pour ton accueil et ton caractère spontané. Djamel, ce fut un plaisir de travailler à tes côtés, de prendre des pauses et des repas en ta compagnie, et d’échanger des coups de main. Les parties de ping-pong m’ont bien préservé les nerfs dans la dernière ligne droite de la rédaction. Loïc, Oussama, merci pour le coup de main très appréciable du jour J et de sa préparation.

Eric, Fabrice, Valentin, je garde un souvenir joyeux de nos soirées au Puy de la Lune et d’un fameux court-métrage.

ton humour singulier et ton verbe agile, et pour les moments d’échanges régénérants, divertissants, intéressants, que nous cultivons.

Voici une belle occasion de remercier mes parents : sans votre soutien, mes pas ne m’auraient pas conduit jusqu’à cette thèse. Et ce n’est pas seulement à une fée que je dois la conformation psychologique, qui a certes ses avantages et ses inconvénients, mais dont la cohérence et la stabilité m’ont permis de mener à bien ce travail.

Il était bien agréable de recevoir ma famille le jour de la soutenance, pour en faire une fête mémorable.

Table des matières

I. La Tomographie à Emission de Positons à temps de vol dédiée au contrôle de dose en hadronthérapie 21

1. Le contrôle de qualité en hadronthérapie 23

1.1. L’hadronthérapie : intérêt et principe . . . 23

1.1.1. Intérêt thérapeutique des ions . . . 24

1.1.2. Interaction des ions avec la matière . . . 29

1.1.3. Mise en œuvre . . . 35

1.2. Contrôler la dose lors du traitement . . . 37

1.2.1. Besoin et principe . . . 37

1.2.2. Production des émetteurs β+ _{. . . . 38}

1.2.3. TEP en ligne : l’expérience du GSI . . . 41

2. La TEP en ligne à temps de vol 47 2.1. Principe de la TEP . . . 47

2.1.1. Origine et applications . . . 47

2.1.2. Détection des désintégrations β+ _{. . . . 48}

2.1.3. Limites . . . 50

2.2. Bénéfices du temps de vol . . . 53

2.2.1. Principe . . . 53

2.2.2. Réduire le taux de coïncidences fortuites . . . 54

2.2.3. Améliorer la qualité d’image . . . 55

2.2.4. Accélérer la reconstruction . . . 56

2.3. Prospective pour un détecteur à haute résolution temporelle . . . 59

2.3.1. Un bloc détecteur classique . . . 59

2.3.2. Scintillateurs rapides et lumineux . . . 61

2.3.3. Photodétecteurs rapides . . . 69

2.3.4. Electronique rapide à échantillonnage . . . 75

traite-ment numérique du signal 81 3. Résolution temporelle des détecteurs à scintillation : limite statistique 83

3.1. Modélisation des processus de scintillation et de photodétection . . . 84

3.1.1. Modèle mathématique d’un signal impulsionnel . . . 84

3.1.2. Distribution du nombre de photoélectrons et des instants de conver-sion . . . 85

3.2. Distribution des temps ordonnés . . . 89

3.3. Estimation statistique . . . 93

3.3.1. Démarche et notations . . . 93

3.3.2. Calcul de la fonction de vraisemblance . . . 94

3.3.3. Borne de Cramér-Rao . . . 96

3.3.4. Bilan comparatif . . . 98

3.3.5. Signal réel et perte d’information . . . 103

3.4. Discussion sur la séparabilité des contributions . . . 106

4. Algorithmes de reconstruction de l’énergie et du temps des évènements 111 4.1. Introduction . . . 111

4.2. Algorithmes issus des techniques analogiques . . . 112

4.2.1. Mesure de l’énergie : “filtre rectangulaire” . . . 112

4.2.2. Discriminateur numérique à seuil fixe . . . 112

4.2.3. Discriminateur numérique à fraction constante . . . 113

4.3. Ajustement à un modèle . . . 114

4.3.1. Modèle de signal . . . 114

4.3.2. Méthode des moindres carrés . . . 116

4.3.3. Généralisation, filtrage optimal . . . 118

4.4. Mise en pratique : difficultés rencontrées, adaptations . . . 121

4.4.1. Méthode à deux voies en coïncidence . . . 121

4.4.2. Instabilité numérique, coupure en fréquence . . . 124

4.5. Interpolation et filtrage par splines cubiques . . . 128

4.5.1. Interpolation par splines cubiques . . . 128

4.5.2. Filtre interpolateur . . . 130

III. Tests expérimentaux du concept d’électronique frontale 135 5. Test des algorithmes numériques sur des signaux expérimentaux 137 5.1. Dispositif expérimental . . . 137

5.2. Algorithmes dérivés des techniques analogiques . . . 141

5.2.1. Mesure de l’énergie par intégration des impulsions . . . 141

5.3. Filtrage numérique . . . 145

5.3.1. Analyse statistique du signal . . . 145

5.3.2. Détermination des coefficients . . . 148

5.3.3. Bilan et discussion . . . 155

5.4. Réduction de la fréquence d’échantillonnage et de la résolution numérique157 5.4.1. Fréquence d’échantillonnage . . . 157

5.4.2. Résolution numérique . . . 159

6. Comparaison de scintillateurs et de photodétecteurs 163 6.1. Effet de la géométrie et du revêtement du cristal . . . 163

6.1.1. Dispositif expérimental . . . 164

6.1.2. Résultats et discussion . . . 166

6.2. Effet de la concentration en cérium du LaBr3, rôle du temps de montée . 168 6.3. Test d’un détecteur à base de photodiode à avalanche pour un démons-trateur multivoies . . . 173

6.3.1. Tests d’une paire de voies . . . 173

6.3.2. Un démonstrateur multivoies pour des tests sur faisceau. . . 178

Conclusion 182 A. Méthode de simulation Monte-Carlo de l’estimation temporelle sur des si-gnaux de scintillation. 187 A.1. Tirage des temps . . . 187

A.2. Calcul de la fonction de vraisemblance et des estimateurs . . . 189

B. Splines cubiques : un algorithme rapide 195 B.1. Définition, conditions de continuité . . . 195

B.2. Construction de la fonction de base . . . 196

B.2.1. Calcul par récurrence des polynômes à t > 0 . . . 196

B.2.2. Calcul par symétrie des polynômes à t < 0 . . . 198

Table des figures

1.1. Courbe de dépôt de dose dans l’eau en fonction de la profondeur pour

différents types de rayonnements. . . 25

1.2. Dose physique, survie cellulaire, dose effective. . . 27

1.3. Distributions de doses effectives de différents ions en fonction de la pro-fondeur. . . 28

1.4. Pouvoir d’arrêt des muons positifs dans le cuivre. . . 30

1.5. Diffusion latérale et profil de dose - profondeur pour des faisceaux de photons, de protons et d’ions12_{C . . . . 32}

1.6. Collision nucléaire périphérique selon le modèle d’abrasion-ablation. . . 33

1.7. Mise en forme passive du faisceau. . . 36

1.8. Mise en forme active du faisceau. . . 36

1.9. Distribution spatiale de l’activité β+dans un fantôme de PMMA irradié par un faisceau d’ions12_{C . . . . 39}

1.10. Distribution en profondeur de l’activité β+issue des collisions d’un fais-ceau d’ions12_{C à 200 MeV/u avec un fantôme de PMMA (plexiglass). . 40}

1.11. Tomographe à émission de positons BASTEI utilisé au GSI. . . 41

1.12. Principe du contrôle de dose à chaque séance avec réajustement du plan de traitement. . . 43

1.13. Illustration des conséquences d’un changement anatomique sur la dose délivrée. . . 44

2.1. Principe de la détection en TEP. . . 49

2.2. Limitation de la résolution spatiale. . . 51

2.3. Evènements parasites en TEP. . . 52

2.4. Mécanisme de la réduction de bruit en TEP à temps de vol. . . 55

2.5. Bénéfice du temps de vol sur des images de fantômes. . . 57

2.6. Affectation des évènements à des coupes axiales en mode 2D, 3D clas-sique et 3D avec temps de vol. . . 58

2.7. Bloc détecteur conventionnel (exemple de l’ECAT EXACT de Siemens). . 60

2.8. Localisation du pixel touché. . . 60

2.9. Schéma du mécanisme de scintillation. . . 63

2.10. Rendements théoriques et expérimentaux de différents scintillateurs en fonction de l’énergie de la bande interdite. . . 64

2.11. Schéma de la structure d’un photomultiplicateur. . . 69

2.12. Schéma de la structure d’un photomultiplicateur à galette de micro-canaux (MCP-PMT). . . 71

2.13. Schéma d’une photodiode à avalanche de structure “reverse”. . . 72

2.14. Structure et principe de fonctionnement des photomultiplicateurs au si-licium (SiPM). . . 74

2.15. Schéma de principe de l’architecture envisagée pour le système d’acqui-sition de données. . . 76

3.1. Distribution temporelle des photoélectrons dans le cas du LSO selon le modèle bi-exponentiel et le modèle lissé. . . 88

3.2. Distribution temporelle des photoélectrons k = 1, 5, 10, 50 selon les trois modèles. . . 90

3.3. Ecart-type de la distribution temporelle du kièmephotoélectron selon les trois modèles. . . 91

3.4. Ecart-type de la distribution temporelle du premier photoélectron. . . . 92

3.5. Bilan comparatif de notre étude numérique. . . 99

3.6. Résolution limite en fonction de la durée de la réponse de simple photon, supposée rectangulaire. . . 105

4.1. Mesure temporelle au moyen d’un discriminateur à seuil fixe. . . 113

4.2. Principe du discriminateur à fraction constante. . . 114

4.3. Fonction de référence ajustée à un signal échantillonné. . . 115

4.4. Temps d’horloge et temps de correction. . . 115

4.5. Principe de l’interpolation par splines cubiques. . . 129

4.6. Filtrage interpolateur. . . 131

5.1. Schéma du dispositif expérimental et du circuit logique de déclenchement.138 5.2. Exemple de paire de signaux acquis en coïncidences. . . 140

5.3. Histogrammes de la charge, évaluée par intégration numérique des si-gnaux. . . 142

5.4. Spectres des différences de temps mesurés par discriminateur numé-rique à seuil fixe (dLED). . . 143

5.5. Spectres des différences de temps mesurés par discriminateur numé-rique à fraction constante (DCFD). . . 143

5.6. Résolution temporelle en fonction du seuil de discrimination, en dLED et en dCFD. . . 144

5.7. Moyenne et variance d’ensemble des signaux mesurés. . . 146

5.8. Matrice de covariance à deux voies. . . 147

5.9. signal moyen, termes de variance et coefficients de filtrage. . . 149

5.11. Signal filtré au voisinage du passage à zéro. . . 151

5.12. Diagrammes de Bode des filtres numériques introduits. . . 153

5.13. Résolutions temporelles obtenues par la méthode de filtrage-interpolation par splines. . . 154

5.14. Signal original et filtré par le filtre interpolateur à splines. . . 154

5.15. Interpolation linéaire et par splines cubiques d’un signal mesuré. . . 158

5.16. Résolution de la reconstruction temporelle par discriminateur dCFD avec interpolation linéaire ou courbe, en fonction de la fréquence d’échan-tillonnage. . . 158

5.17. Résolution de la reconstruction temporelle en fonction du nombre de bits. 159 6.1. Cristaux PreludeTMde 4 × 4 × 22 mm3. . . 165

6.2. Relation entre la résolution temporelle et l’efficacité lumineuse relative n/n₀. . . 166

6.3. Partie croissante de la distribution temporelle des photons de scintilla-tion pour différents dopages en cérium. . . 168

6.4. Conditionnement des cristaux de LaBr3de St Gobain Crystals. . . 169

6.5. Forme moyenne des signaux délivrés par les photomultiplicateurs XP20D0 et H6533. . . 171

6.6. Impulsions d’obscurité mesurées à l’anode des photomultiplicateurs XP20D0 et H6533. . . 172

6.7. Dispositif expérimental de test des détecteurs à APD. . . 173

6.8. Dimensions de la photodiode à avalanche S8664 de Hamamatsu. . . 175

6.9. Cristal LYSO PreLudeTMde 4 × 4 × 22 mm3couplé par un ciment optique à une photodiode à avalanche S8664 et enveloppé dans du ruban Teflon. 175 6.10. Enveloppes cylindriques de test protégeant l’assemblage cristal-photodiode de la lumière ambiante lors des tests expérimentaux. . . 176

6.11. Circuit de préamplification et de mise en forme du signal délivré par la photodiode. . . 176

6.12. Assemblage du scintillateur, de la photodiode, du support mécanique et du connecteur intermédiaire. . . 179

6.13. Un bloc démonstrateur. . . 179

A.1. Loi de densité et évènement généré. . . 189

A.2. Evènement généré et fonction de vraisemblance. . . 191

A.3. Histogrammes des temps estimés. . . 192

A.4. Corrélation des estimateurs des moindres carrés et du maximum de vrai-semblance. . . 193

Liste des tableaux

1.1. Statistiques des traitements du cancer en Union Européenne. . . 23 2.1. Propriétés des scintillateurs utilisés en TEP ou présentant un potentiel. . 68 2.2. Comparaison de quelques caractéristiques des photodétecteurs

mention-nés. . . 74 3.1. Propriétés de scintillateurs d’intérêt pour la TEP. . . 100 3.2. Propriétés du LaBr3en fonction de la concentration de cérium. . . 101

3.3. Limites de résolution temporelle pour quelques scintillateurs d’intérêt pour la TEP couplés à des PMT calculés selon les modèles présentés. . . 102 5.1. Caractéristiques du LYSO et du LaBr3de St Gobain Crystals. . . 139

5.2. Caractéristiques du photomultiplicateur H6533. . . 139 5.3. Résolutions obtenues avec le filtre des moindres carrés et le filtre optimal. 150 5.4. Résolutions mesurées par la technique de filtrage avec différents

coeffi-cients. . . 155 5.5. Robustesse au bruit de la mesure temporelle en dCFD sans filtrage et

avec filtrage par splines (c = 5). . . 155 6.1. Caractéristiques du photomultiplicateur XP20D0 de Photonis. . . 164 6.2. Résolution temporelle mesurées avec des cristaux de LYSO de différentes

géométries et revêtements. . . 167 6.3. Résolution temporelle mesurées avec des cristaux de LaBr3de différentes

concentrations en cérium avec le PMT XP20D0. . . 169 6.4. Résolution temporelle mesurées avec des cristaux de LaBr3de différentes

concentrations en cérium avec le PMT H6533. . . 169 6.5. Caractéristiques des photodiodes à avalanche S8664-55, au gain M = 50. 174 6.6. Résolution temporelle mesurée dans différentes configuration. . . 177 6.7. Résolution temporelle mesurée avec les photomultiplicateurs XP20D0. . 177

Introduction générale

Contexte

Ce travail s’inscrit dans le volet “Contrôle de dose en ligne” (IMN9) du projet natio-nal “Instruments et méthodes nucléaires pour la lutte contre le cancer”, ainsi que dans la thématique du projet ENVISION1 (European NoVel Imaging Systems for ION the-rapy) affilié au 7ième_{plan cadre européen de recherche et développement (PCRD) pour}

la santé, qui débutera en février 2010.

L’objectif partagé est de développer un système de contrôle de dose lors des trai-tements par hadronthérapie, par plusieurs techniques, l’une d’entre elles étant la to-mographie par émission de positons (TEP). Du fait des contraintes physiques propres à cette application, les développements instrumentaux nécessaires pour ce projet sont prometteurs de retombées indirectes pour l’application clinique de la TEP.

L’hadronthérapie est une technique de traitement de tumeurs cancéreuses par fais-ceaux d’ions (H, Li, C). L’intérêt de ces derniers par rapport aux photons ou aux élec-trons utilisés en radiothérapie conventionnelle réside dans leur grande efficacité biolo-gique et la faible dispersion spatiale de l’énergie déposée dans les tissus. La dose dé-posée par les ions est en effet concentrée à une profondeur bien définie (pic de Bragg), dépendante de l’énergie.

Par un balayage du faisceau en position et en énergie, il est alors possible d’irradier un volume bien défini en modulant la dose délivrée en chaque point. Cette technique est utilisée avec une efficacité supérieure aux méthodes conventionnelles pour traiter certaines tumeurs radiorésistantes et plus particulièrement pour des tumeurs proches d’organes à risque.

Tandis que cette technique connaît un certain essor, son utilisation nécessite de contrô-ler en temps réel la distribution spatiale de dose déposée dans le patient pour s’assurer du respect de la prescription et au besoin ajuster les paramètres au cours du traitement. Parmi les processus d’interaction nucléaire des ions incidents avec la cible biologique, des noyaux émetteurs β+ sont formés. Leur distribution spatiale est en corrélation avec celle de la dose, ce qui justifie l’utilisation la technique de tomographie par émission de

1_{Ce projet implique, en France, le CPPM Marseille, l’IPHC Strasbourg, l’IPN Lyon, l’IMNC Orsay et le}

positons (TEP).

La TEP est une technique d’imagerie tridimensionnelle basée sur la détection de paires de photons γ de 511keV issus de l’annihilation e+_e−

β++ e−→ 2γ (0.1)

Les deux photons sont émis simultanément et de manière quasi colinéaire dans des sens opposés. Ainsi, chaque paire de photons détectés en coïncidence apporte une informa-tion sur la distribuinforma-tion des points d’annihilainforma-tion e+e−, le long d’une ligne (dite ligne de réponse). L’enregistrement d’un grand nombre d’évènements permet la reconstruction d’une distribution d’activité.

L’application de la TEP au contrôle de dose en hadronthérapie (TEP en ligne) est sou-mise à plusieurs contraintes.

Premièrement, l’activité β+ induite par les collisions nucléaires est faible, de 2 à 3 ordres de grandeur inférieure au niveau typique de la TEP clinique. En outre, les noyaux émetteurs β+ _{sont rapidement dispersés dans l’organisme par l’action du}

mé-tabolisme.

En second lieu, les collisions génèrent une importante activité parasite qui détériore le signal : gamma, protons et neutrons “prompts”. Enfin, la forme du tomographe doit être compatible avec le passage du faisceau, ce qui impose une géométrie ouverte à deux têtes. Du fait de ces contraintes, les caméras TEP cliniques ne sont pas adaptées à cet usage.

La résolution temporelle du détecteur est un facteur crucial pour la réalisation d’un système de contrôle de dose en ligne, et ce pour plusieurs raisons.

– D’abord, la réduction de la durée de la fenêtre de coïncidence devrait permettre une diminution du taux de coïncidences fortuites.

– Ensuite, l’obtention d’une résolution temporelle inférieure à 500-600 ps rend utile l’information sur le temps de vol, qui restreint la localisation de chaque désinté-gration mesurée. Il en résulte une meilleure qualité d’image du fait d’une réduc-tion du bruit statistique. En outre, le temps de vol permet une accéléraréduc-tion de la convergence des algorithmes de reconstruction. A la limite, le problème de la re-construction ne se poserait plus si la résolution était de 0 ps, chaque évènement donnant alors une information ponctuelle.

– Enfin, dans le cas de l’application au contrôle de dose en ligne en hadronthérapie, le temps de vol permet une réduction des artefacts géométriques liés à la forme ouverte du détecteur.

direct d’un scintillateur pixellisé à un photodétecteur compact, chaque pixel étant asso-cié à une voie électronique de lecture. L’électronique frontale comprend une amplifica-tion, un préfiltrage et un échantillonnage numérique des signaux. Des algorithmes em-barqués dans des circuits logiques programmables sont chargés de reconstruire l’éner-gie et le temps par rapport à une horloge synchrone au système entier.

Notre travail s’est concentré sur l’adaptation de techniques de traitement du signal à ce type de chaîne, dans l’optique d’optimiser la résolution de la mesure temporelle. Des tests ont été effectués à partir de signaux expérimentaux échantillonnés issus d’un dispositif à deux détecteurs. Ceux-ci sont constitués du couplage d’un scintillateur à un tube photomultiplicateur ou une photodiode à avalanche.

Plan du mémoire

Le premier chapitre introduira l’hadronthérapie et la problématique du contrôle de dose en temps réel.

Ensuite, le chapitre 2 présentera le principe de la tomographie à émission de posi-tons, et les contraintes technologiques imposées par les conditions physiques propres à la TEP en ligne. Les bénéfices du temps de vol seront argumentés, puis des solutions technologiques concernant le détecteur et l’électronique frontale seront discutées.

Le chapitre 3 sera consacré à l’étude des limites théoriques de résolution temporelle des détecteurs à scintillation, avec une approche utilisant la théorie de l’estimation sta-tistique. Cette étude donnera une première direction pour un traitement optimal des signaux de scintillation.

Dans le chapitre 4, des algorithmes de reconstruction de l’énergie et du temps seront décrits. Deux familles de méthodes seront proposées : la première adapte au monde numérique les techniques de discrimination analogique, tandis que la seconde est basée sur des filtres linéaires.

Munis de ces outils, nous examinerons dans le chapitre 5 le dispositif expérimental à deux détecteurs utilisé pour tester ces algorithmes, et nous analyserons les résultats obtenus.

Enfin, le chapitre 6 analysera des résultats complémentaires obtenus avec le même type de dispositif expérimental, où divers scintillateurs sont comparés. Nous examine-rons les résultats que nous avons obtenus en remplaçant les photomultiplicateurs par des photodiodes à avalanches. Pour finir, nous décrirons un démonstrateur à base de photodiodes à avalanches réalisé au laboratoire en collaboration avec le groupe CAS-PhaBIO de l’IPN Lyon. Cet instrument, actuellement en phase de test en laboratoire, est voué à valider le concept de détecteur pixellisé et d’électronique frontale numérique dans un environnement de faisceau.

Première partie .

La Tomographie à Emission de

Positons à temps de vol dédiée au

contrôle de dose en

hadronthérapie

1. Le contrôle de qualité en

hadronthérapie

1.1. L’hadronthérapie : intérêt et principe

Le cancer est la seconde cause de mortalité après les maladies cardio-vasculaires dans les sociétés modernes. Le pronostic et le traitement sont très variables selon le type de cancer et sa localisation. Au moment du diagnostic, 58% des tumeurs sont localisées, tandis que les autres sont dispersées dans des régions distantes (métastases). Les tu-meurs non métastasées sont traitées par chirurgie seule (22%), par radiothérapie seule (12%) ou par une combinaison des deux (6%). Malheureusement, près de 18% des tu-meurs localisées sont incurables par traitement local, car à la fois inopérables du fait de leur profondeur et de la proximité d’un organe à risque, et résistantes aux rayonne-ments ionisants employés en radiothérapie conventionnelle (Table 1.1, [12]).

L’hadronthérapie est une technique de traitement par faisceaux d’ions (H, Li, C) par-ticulièrement adaptée à certaines tumeurs inopérables et radiorésistante. Cette tech-nique tire ses avantages des propriétés d’interaction particulières des ions avec la ma-tière.

TAB. 1.1.: Statistiques des traitements du cancer en Union Européenne (d’après [12].)

Localisé chirurgie seule 22% radiothérapie seule 12% chirurgie et radiothérapie 6% inopérable et radiorésistant 18% Métastatique chimiothérapie 5% traitement palliatif 37%

En effet, en dépit des progrès de la radiothérapie conformationnelle, qui permet de délivrer la dose dans un volume donné, tout en minimisant l’exposition des tissus en-vironnants, l’efficacité de la radiothérapie est conditionnée à une radiosensibilité des tissus tumoraux supérieure à celle des tissus sains. Malheureusement, cette condition n’est pas toujours vérifiée : il arrive que les tissus environnants soient trop sensibles pour permettre une irradiation efficace, ou que la tumeur elle-même soit trop

résis-tante. En particulier, le mécanisme d’hypoxie (manque d’oxygénation des tissus) est connu pour rendre les cellules tumorales radiorésistantes.

La radiorésistance ne dépend pas seulement de la lignée cellulaire et de l’état du tissu mais aussi de la nature du rayonnement. A cet égard, les ions présentent à la fois une efficacité biologique élevée et des propriétés balistiques permettant un dépôt plus localisé que les photons et les électrons.

L’hadronthérapie par faisceau de protons est pratiquée dans une quinzaine de centres dans le monde dont sept aux USA, tandis que les ions carbone sont utilisés dans quatre centres, deux au Japon et deux en Allemagne (le GSI à Darmstadt et depuis peu, le HIT à Heidelberg). Quelques centres de traitement par ions carbone sont en projet ou en construction en Europe. En France, le centre ETOILE (Espace de Traitement Oncolo-gique par Ions Légers dans le cadre Européen) devrait ouvrir à Lyon en 2014.

L’hadronthérapie est indiquée pour les tumeurs radiorésistantes, lentement évolu-tives – car les délais de prise en charge sont longs, à faible potentiel métastatique et inopérables. Il s’agit principalement de tumeurs de la tête et du cou, ainsi que de la co-lonne vertébrale et certains cancers bronchiques (à grandes cellules). Chaque centre de traitement recrute les patients selon une liste d’indications précises, voir par exemple celle du centre ETOILE [4].

Nous indiquerons d’abord quelles sont les propriétés balistiques et biologiques des ions, qui les rendent intéressants pour le traitement de tumeurs radiorésistantes. En-suite, les mécanismes d’interactions des ions avec la matière seront examinés succinc-tement, afin de décrire ensuite les techniques de traitement. Enfin, la problématique du contrôle de dose sera présentée au travers de l’expérience du centre expérimental de traitement par ion carbone du Gesellschaft für Schwerionenforschung Darmstadt (GSI).

1.1.1. Intérêt thérapeutique des ions

La première propriété remarquable des ions réside dans la distribution de l’énergie déposée en fonction de la profondeur. Tandis que les dépôts d’énergie des photons et des électrons atteignent un maximum à une faible profondeur et décroissent (rapide-ment pour les électrons, plus lente(rapide-ment pour les photons), les ions déposent une dose modérée en début de parcours, puis concentrent la dose en fin de parcours (fig. 1.1). L’énergie cinétique est transférée sur une faible distance ; la densité d’énergie déposée en fonction de la profondeur présente un maximum bien localisé, le “pic de Bragg”.

L’avantage majeur associé à cette propriété balistique est la possibilité d’irradier un volume bien défini en réduisant la dose délivrée aux tissus sains environnants.

FIG. 1.1.: Courbe de dépôt de dose dans l’eau en fonction de la profondeur pour différents types de rayonnements. La dose déposée par les ions atteint un maximum en fin de par-cours, au niveau du pic de Bragg.

Le second intérêt des ions est leur efficacité biologique élevée. Les effets biologiques des rayonnements ionisants résultent de deux mécanismes d’action : l’ionisation directe des molécules biologiques, et la création de radicaux libres par ionisation de l’eau. Le second mécanisme résulte de la formation de radicaux libres impliquant l’oxygène. Ces espèces très réactives interagissent avec les molécules biologiques, rompant des liaisons ou en créant de nouvelles, provoquant de ce fait des dommages létaux aux cellules [1]. Selon les modèles actuels, les lésions de l’ADN sont les plus déterminantes pour le devenir de la cellule, car elles sont potentiellement létales ou mutagènes. Toute-fois, l’ADN est soumis fréquemment à des lésions mineures, qui sont réparées par des mécanismes enzymatiques. Typiquement, lorsqu’un des brins est rompu, le brin complémentaire conserve l’information qui permet la réparation. En revanche, les lé-sions “double brin” sont plus difficilement réparables. En outre, des lélé-sions mineures mais trop nombreuses peuvent saturer le système de réparation. La létalité des rayon-nements augmente avec la densité d’ionisations autour de la trace, celle-ci impliquant une probabilité supérieure de création de lésions irréparables. Ainsi, l’impact biolo-gique d’un rayonnement ne dépend pas seulement de la dose, c’est à dire la quantité d’énergie déposée par unité de masse, mais aussi de la distribution spatiale de l’énergie déposée via les interactions secondaires.

A cet égard, la première propriété d’intérêt des faisceaux d’ions est leur transfert d’énergie linéique (TEL) élevé : le dépôt d’énergie est dense sur la trajectoire de l’ion, surtout en fin de parcours. Les mécanismes de radiorésistance, efficaces en présence de rayonnements à faible TEL, deviennent inopérants. En particulier, la radiorésistance conférée à certains tissus tumoraux par l’hypoxie (“effet oxygène”) est d’autant moins marquée que le TEL est élevé.

aux électrons une grande efficacité biologique relative (EBR, ou RBE en anglais). Cette grandeur est définie comme le rapport entre la dose d’un rayonnement de référence et la dose du rayonnement considéré, conduisant à un même effet biologique sur une lignée cellulaire donnée, c’est-à-dire à un taux de survie cellulaire identique et fixé.

EBR_ion = Dref

D_ion (1.1)

Relativement aux photons γ du 60_{Co , les faisceaux d’ions carbone présentent une}

efficacité biologique de 3 à 5 au pic de Bragg pour la plupart des tumeurs radioré-sistantes. Dans le cas des protons, l’efficacité biologique relative est de l’ordre de 1 : l’intérêt réside alors uniquement dans la concentration de la dose physique au pic de Bragg.

Lors d’un traitement par faisceau d’ions, l’énergie des ions est modulée afin que la dose soit déposée dans un volume déterminé, plus large que le pic de Bragg. La su-perposition des distributions détermine un plateau de dose, nommé smeared out Bragg peak, SOBP (pic de Bragg étalé). La fig. 1.2 représente, en fonction de la profondeur, les distributions de dose physique et effective pour un faisceau d’ions carbone d’énergie modulée.

Le différentiel est modéré entre les doses physiques déposées dans le volume cible d’une part, et sur le trajet d’incidence d’autre part. Cependant, l’efficacité biologique est fortement accrue en fin de parcours du fait du transfert d’énergie linéique élevé. Il en résulte un différentiel de dose effective très prononcé entre la zone cible et le trajet d’entrée.

Cette grande capacité d’ajustement de la dose effective à la zone à traiter permet de maximiser l’irradiation des tissus tumoraux tout en minimisant les effets indésirables sur les tissus sains. En outre, le fractionnement du traitement peut être modifié, avec une réduction du nombre de séances par rapport à la radiothérapie.

La fig. 1.3 compare les distributions de dose en profondeur de différents ions. La “queue” observée à l’extrémité distale de la distribution de dose est due à des interac-tions nucléaires produisant des fragments dont certains sont instables. Ce phénomène augmente avec la masse des ions, d’où l’existence d’une dose rémanente, après le pic de Bragg, observée avec le néon ou des ions plus lourds.

Les ions carbone sont considérés comme les plus adaptés au traitement de tumeurs radiorésistantes, pour leurs propriétés balistiques et radiobiologiques.

FIG. 1.2.: a) Dose physique et dose effective, b) taux de survie cellulaire, c) efficacité biologique relative, d’après Weyrather and Debus [15] et [11]. La dose effective est le produit de la dose physique et de l’efficacité biologique relative. La survie cellulaire est mesurée sur des cellules de la lignée V79 (carrés) et superposée à la courbe prédite par un modèle courant (local effect model, [11]).

FIG. 1.3.: Distributions de doses effectives de différents ions en fonction de la profondeur. Le rapport de dose entre la zone à traiter et les tissus traversés est le plus favorable avec les ions carbone.

1.1.2. Interaction des ions avec la matière

Une vue d’ensemble des mécanismes d’interaction des particules chargées avec la matière est utile pour comprendre l’origine du pic de Bragg et pour comparer les pro-priétés de transfert d’énergie et les effets biologiques de différents types de particules, en particulier de différents ions.

Les ions déposent leur énergie cinétique dans le milieu traversé par interaction élec-tromagnétique (ionisation, excitation atomique) et nucléaire (collisions).

Perte d’énergie par interaction électromagnétique

Du fait de leur masse, les ions sont très faiblement déviés lors des collisions avec les électrons du milieu, d’où une trajectoire quasi rectiligne. Les électrons secondaires à ces collisions possèdent une énergie suffisante pour provoquer des ionisations en cascade : on parle alors d’électrons delta (ou de rayons δ).

Le transfert d’énergie linéique moyen, ou pouvoir d’arrêt, est prédit par la relation de Bethe-Bloch : − dE dx = K Az 2_Z 1 β2  1 2ln 2mec2β2γ2Tmax I2 − β 2₋δ(βγ) 2  (1.2) où les symboles sont énumérés dans le tableau ci-dessous :

symbole quantité désignée valeur unité

K 4πNAr2emec2 0.307 075 MeV mol-1cm

N_A nombre d’Avogadro 6.022 1415 × 1023 _mol-1

re rayon classique de l’électron 2.817 940 325 fm

e2/(4π0mec2)

m_ec2 masse électron ×c2 510 998.918 eV

z charge de la particule /e

A masse atomique de la cible g mol-1

Z numéro atomique de la cible

β vitesse réduite v/c

γ facteur de Lorentz 1/(p1 − β2₎

T_max énergie cinétique maximale eV

transmissible à un e−libre en une collision

I énergie d’excitation moyenne eV

δ(βγ) correction de l’effet de densité

re-FIG. 1.4.: Pouvoir d’arrêt des muons positifs dans le cuivre en fonction de βγ = p/(Mc), sur 9 ordres de grandeur [10].

lation est valide dans un large domaine d’énergie, dans lequel les pertes d’énergie par interaction électromagnétique prédominent par rapport aux pertes par interactions nu-cléaires à basse énergie et aux pertes radiatives (à très haute énergie), comme l’illustre la fig. 1.4. Le domaine de validité de la relation de Bethe-Bloch dépend des caractéris-tiques de la cible et du projectile.

Le pouvoir d’arrêt est proportionnel au numéro atomique de la cible et au carré de la charge de la particule. Dans le domaine d’énergie des faisceaux d’ions thérapeutiques, jusqu’à environ 400 MeV/u pour les ions carbone, on a la relation Tmax=2mec2β2γ2

et le pouvoir d’arrêt décroît approximativement en 1/β2. Le terme logarithmique varie lentement et la correction relativiste δ(βγ) est négligeable.

La décroissance du pouvoir d’arrêt avec l’énergie des ions découle d’un effet pure-ment coulombien. L’énergie acquise par un électron du milieu, par le travail de la force électrique, croît avec le temps d’interaction, lequel décroît avec la vitesse de l’ion.

Ce mécanisme explique la forme des courbes de Bragg de dépôt d’énergie en fonction de la profondeur. A mesure que l’ion cède son énergie cinétique, la perte d’énergie linéique augmente jusqu’au maximum du pic de Bragg, proche du point d’arrêt de l’ion. Une grande partie de l’énergie cinétique est déposée en fin de parcours, où la vitesse de l’ion est brusquement décroissante.

Diffusion multiple et dispersion du parcours

Les ions sont déviés dans la matière par de nombreuses diffusions aux faibles angles, dues principalement aux interactions coulombiennes avec les noyaux du milieu. Le processus est appelé diffusion coulombienne multiple.

La distribution angulaire de diffusion est bien décrite par la théorie de Molière. Si l’angle de diffusion est projeté sur un plan, alors la distribution est approximation gaus-sienne. L’angle moyen est nul et l’écart-type σθest donné par la relation :

σ_θ= 13.6 MeV

βcp z

p

x/X₀ 1 + 0.038 ln(x/X0)
, (1.3)

où p,βc et z sont respectivement la quantité de mouvement, la vitesse et le nombre de charge de la particule incidente, x l’épaisseur traversée et X0la longueur de radiation.

Cette dernière grandeur caractérise la cible par la perte d’énergie d’un électron par rayonnement de freinage (bremsstrahlung) :

dE dxbrem =

1

X₀ (1.4)

La diffusion coulombienne multiple provoque un élargissement des faisceaux d’ions. La fig. 1.5 représente l’élargissement latéral et le profil dose-profondeur de faisceaux de photons, de protons et d’ions carbone. Les faisceaux de protons s’élargissent bien plus rapidement que ceux d’ions carbone et de photons. Par ailleurs, le pic de Bragg est plus étroit avec les ions carbone qu’avec les protons. Ceci s’explique par une plus faible fluctuation du parcours (range straggling) des projectiles lourds.

Le parcours R d’un faisceau de particules chargées monoénergétiques, d’énergie E0,

est défini comme la profondeur de pénétration à laquelle la moitié des particules ini-tiales est arrêtée. Si la perte d’énergie était un processus continu déterministe, tous les ions seraient arrêtés à la même profondeur, égale au parcours

R = Z0

E0

1

dE/dxdE, (1.5)

ce qui n’est pas le cas du fait de la nature stochastique et discontinue du processus d’ionisation. La fluctuation du parcours est d’autant plus grande que le nombre d’in-teractions est petit. Ainsi, la distribution du parcours est gaussienne avec une moyenne R exprimée ci-dessus (1.5) et un écart-type σR donné par la relation suivante, valable

dans l’eau pour 2 cm < R < 40 cm :

σ_R =0.0120R

0.961

√

FIG. 1.5.: Diffusion latérale et profil de dose en fonction de la profondeur pour trois types de faisceaux : photons, protons et ions 12_{C . Les ions carbones sont avantageux sur les} deux aspects : la diffusion latérale est faible et le pic de Bragg est étroit.

où Aion désigne le nombre de masse de l’ion. La dispersion du parcours est

grossière-ment proportionnelle au parcours moyen et diminue avec la masse de l’ion.

En pratique, la densité électronique des tissus biologiques traversés est hétérogène, ce qui augmente la dispersion du parcours et l’élargissement du faisceau.

Interactions nucléaires

Les ions interagissent avec les noyaux du milieu par diffusion coulombienne élas-tique, comme mentionné ci-dessus, mais également par des processus nucléaires de fragmentation.

Ces réactions sont possibles lorsque la vitesse de l’ion permet de franchir la barrière coulombienne des noyaux du milieu, ce qui est le cas aux énergies des faisceaux théra-peutiques (85-430 MeV). En outre, le type d’interaction dépend du paramètre d’impact, c’est-à-dire de la distance entre l’axe d’arrivée de l’ion et le noyau cible (fig. 1.6). Selon le paramètre d’impact, on parle de collision centrale, quasi centrale ou périphérique. Les réactions de fragmentation sont fréquentes : environ 50% des ions carbone de 300 MeV/u fragmentent dans l’eau.

Les collisions sont majoritairement périphériques ou quasi-centrales. Le processus de fragmentation résultant est souvent étudié selon le modèle d’abrasion–ablation (fig. 1.6). Selon le paramètre d’impact, le projectile et la cible se recouvrent plus ou moins large-ment.

Lors de la collision, une “boule de feu” est formée par fusion des volumes des noyaux cible et projectile en recouvrement géométrique (“participants”), tandis que les autres volumes sont relativement peu affectées et considérées comme “spectateurs”. C’est la phase d’“abrasion”, dont la durée est de l’ordre de 10-23_{s et à l’issue de laquelle le}

pro-jectile poursuit sa trajectoire avec une vitesse quasi inchangée, tandis que la boule de feu se déplace dans la même direction avec une énergie par nucléon inférieure.

Vient ensuite (10-21 _{à 10}-16 _{s) la phase d’“ablation”, ou évaporation : l’énergie}

d’exci-tation des fragments et de la boule de feu est libérée par émission de nucléons, puis de photons γ de réarrangement des noyaux. Ces derniers sont dits “prompts”, car ils sont émis rapidement après la collision, dans un temps rarement supérieur à la nanose-conde. Ces réactions ont un effet néfaste sur la distribution de dose, tant en profondeur que latéralement.

La réaction peut donner naissance à des fragments, cible ou projectile, émetteurs β+. Avec des faisceaux d’ions carbone, les produits radioactifs β+ sont principalement le

11_{C , le}10_{C et l’}15_{O , de demi-vies respectives 20 min, 19 s et 2 min.}

L’activité β+_{induite est fortement corrélée au trajet du faisceau, ce qui ouvre la}

pos-sibilité d’utiliser une technique d’imagerie telle que la tomographie par émission de positons (TEP) pour contrôler la dose au cours du traitement. Avant de développer ce point, évoquons les techniques de traitement qui ont été mises au point et appliquées dans plusieurs centres.

1.1.3. Mise en œuvre

L’idée d’utiliser les ions à des fins thérapeutiques a été envisagée pour la première fois en 1946. Les premiers essais cliniques sont effectués au Lawrence Berkeley National Laboratory, en 1954 avec des protons, puis des ions He en 1957 et des ions Ar, Si et Ne en 1975.

Deux techniques différentes ont été développées successivement pour irradier un volume : la mise en forme passive du faisceau (passive beam shaping) et le balayage point par point (raster scanning).

La première technique est basée sur la diffusion latérale et en énergie du faisceau et l’utilisation d’un compensateur (un volume de matière usiné pour chaque patient) dont le principe est présenté sur la fig. 1.7. Un premier diffuseur élargit le faisceau, puis une pièce présentant des reliefs disperse l’énergie des ions. Enfin, le faisceau est collimaté et un volume dit “compensateur” décale l’énergie des ions en fonction de leur direction, afin que la distribution des parcours soit aussi conforme que possible au volume cible. Cette technique tend à être abandonnée au profit du balayage point par point, basé sur la déflexion du faisceau au moyen d’un champ magnétique (balayage x-y) et la modulation de l’énergie des ions incidents, déterminant la profondeur du pic de Bragg (fig. 1.8). Le balayage est effectué couche par couche, en commençant par la couche la moins profonde. La position et l’intensité du faisceau sont contrôlées en permanence par des détecteurs gazeux afin d’interrompre le faisceau en cas d’écart à la consigne.

La technique de balayage présente plusieurs avantages par rapport à la mise en forme passive. La conformité au volume cible est bien meilleure car les paramètres du fais-ceau peuvent être ajustés finement, alors que la diffusion est difficile à contrôler. De plus, la mise en forme passive requiert un faisceau plus intense pour compenser les pertes occasionnées par les diffusions. Enfin, les interactions nucléaires des ions avec les éléments diffusants provoquent l’émission de neutrons, occasionnant une activité parasite. Outre sa nocivité pour le patient, cette dernière s’avère gênante pour la mise en place de techniques de contrôle de dose in situ basées sur une mesure d’activité.

FIG. 1.7.: Mise en forme passive du faisceau. La distribution angulaire et énergétique est

déter-minée par des pièces adaptées à chaque cas (L’annotation “OAR” désigne un organe à risque).

FIG. 1.8.: Mise en forme active du faisceau. Le volume à irradier est balayé plan par plan par déviation du faisceau et modulation en énergie.

1.2. Contrôler la dose lors du traitement

En radiothérapie conventionnelle, les irradiateurs peuvent être contrôlés par la tech-nique d’imagerie “portale”, qui mesure l’absorption du faisceau incident par le patient. Cette technique n’est pas envisageable en hadronthérapie, où les ions sont complète-ment stoppés par le milieu. En outre, la position du pic de Bragg est d’une importance cruciale : un décalage de quelques millimètres peut impliquer un grave sous-dosage dans le volume cible ou un surdosage d’un organe à risque.

Un scanner TDM (tomodensitométrie à rayons X) de planification est effectué ini-tialement pour définir le volume à irradier par rapport à des images anatomiques. Ce tomogramme, qui est une cartographie des densités électroniques des tissus, est né-cessaire pour planifier les paramètres du faisceau en tenant compte des variations de pouvoir d’arrêt des milieux traversés. Du fait de la précision finie de cette cartographie de densité, le calcul de parcours des ions est affecté par une incertitude de 1 à 3%.

Un traitement typique est fractionné en plusieurs séances, qui peuvent s’étendre sur plusieurs semaines. Les variations anatomiques parfois importantes dans ce laps de temps, ainsi que les imprécisions de positionnement du patient – malgré la mise en œuvre de techniques de contention rigoureuses – peuvent mener à des déviations de la dose délivrée par rapport à la prescription.

Cette situation crée le besoin d’une technique d’imagerie tridimensionnelle quanti-tative permettant de contrôler in situ la dose déposée à chaque séance, afin de corri-ger les paramètres du faisceau pour les séances suivantes. Mieux encore, un système de contrôle fonctionnant pendant l’irradiation avec une reconstruction rapide rendrait possibles des actions correctives au cours d’une séance donnée.

Un tel contrôle est possible en mesurant l’activité générée par les collisions nucléaires sur le trajet des ions. Plusieurs types de rayonnements sont exploitables : les γ prompts, les particules chargées, et les paires de γ issues des désintégrations β+_.

Les photons γ prompts peuvent être détectés avec un dispositif de type TEMP (to-mographie d’émission monophotonique) ou caméra Compton [13].

L’activité β+ présente l’avantage d’être fortement corrélée avec la distribution de dose, d’où l’intérêt de la tomographie par émission de positons (TEP). A ce jour, cette technique a déjà été mise en œuvre au centre expérimental de traitement par ion car-bone du GSI (Gesellschaft für Schwerionenforschung Darmstadt) [3, 6]. Cette expé-rience a prouvé la faisabilité de cette technique et a fourni des renseignements sur les nécessaires développements instrumentaux adaptés aux contraintes de cette applica-tion [2, 9].

1.2.2. Production des émetteurs β+

Deux solutions ont été envisagées à ce jour pour utiliser la TEP à des fins de contrôle de dose. Toutes deux ont été proposées initialement au Lawrence Berkeley National Laboratory [8].

Deux techniques

Dans la première méthode, les ions utilisés sont des radioéléments β+. Cette ap-proche a été adoptée au HIMAC (Heavy Ion Medical Accelerator) à Chiba (Japon), où sont délivrés des ions exotiques10_{C ou}11_{C . La densité d’activité dans le volume irradié}

est alors de l’ordre de 103_{à 10}5_{Bq Gy}-1_cm-3_.

Du fait du faible rendement de production des ions radioactifs et du coût des disposi-tifs de radioprotection, le faisceau d’ion radioactif n’est utilisé qu’à la première fraction. Des mesures précises de parcours des ions sont effectuées à cette occasion, tandis que les fractions suivantes sont effectuées avec un faisceau d’ions stables12_{C .}

Si cette technique offre l’avantage d’une statistique élevée, son intérêt clinique est cependant limité dans la mesure où le contrôle n’est effectué qu’à la première séance. Les erreurs de dosage dues à des modifications anatomiques ultérieures ne sont alors pas contrôlées.

La seconde méthode exploite l’activité β+de certains produits des réactions de frag-mentation. La densité d’activité, de l’ordre de 200 Bq g-1 _cm-3 _{pour les ions} 12_{C et}

600 Bq g-1_cm-3_{pour les protons, est plus faible qu’avec la première méthode. En}

contre-partie, la solution est moins coûteuse puisqu’aucun équipement supplémentaire n’est requis pour le faisceau. Le contrôle de dose étant alors possible à chaque séance, c’est cette solution qui est considérée actuellement.

Distribution d’activité

Les noyaux radioactifs β+issus des collisions sont des fragments des noyaux projec-tile et cible. Les premiers poursuivent leur course pour s’arrêter au voisinage du pic de Bragg, tandis que les seconds restent quasi immobiles après l’interaction.

Par conséquent, en début de trajet et dans la queue de la distribution, l’activation de la cible domine, tandis que l’auto-activation des ions est la contribution majoritaire au niveau du pic de Bragg. Les fig. 1.9 et 1.10 représentent la distribution d’activité β+

gé-nérée par les collisions d’ions12_{C de 200 MeV/u dans une cible de PMMA (plexiglass).}

Le mécanisme dominant d’auto-activation et d’activation de la cible de PMMA est la formation de noyaux11_{C (T}

1/2 =20 min) par perte d’un neutron du projectile.

La dispersion latérale des fragments est modérée, comme l’indique la fig. 1.9 issue de simulations Geant4 (Lestand [7]). Toutefois, le métabolisme est responsable d’une

FIG. 1.9.: Distribution spatiale de l’activité β+ dans un fantôme de PMMA irradié par un

fais-ceau d’ions12_{C à 200 MeV/u (simulations Géant4 Lestand [7]).}

dispersion rapide de l’activité (washout), avec une demi-vie de l’ordre de 4 min [14]. Notons en outre que des radioéléments de très courte durée de vie sont formés, tels que le12_{N (T}

1/2=11 ms) et le8B (T1/2=770 ms). Les positons sont émis par ces noyaux

très instables avec une énergie élevée (Emax=16.3 MeV et 14.39 MeV [5] respectivement),

ce qui leur confère un libre parcours moyen élevé avant l’annihilation émettrice de deux photons γ . Ces radionucléides tendent donc à disperser la distribution d’activité me-surée. Leur concentration est heureusement faible.

FIG. 1.10.: Distribution en profondeur de l’activité β+issue des collisions d’un faisceau d’ions

12_{C à 200 MeV/u avec un fantôme de PMMA (plexiglass). L’activité β}+_{est fortement}

1.2.3. TEP en ligne : l’expérience du GSI

Avant de consacrer un chapitre au principe de la tomographie par émission de posi-tons et aux contraintes technologiques de l’application, soulignons l’intérêt de la tech-nique à travers l’expérience menée au GSI (Darmstadt).

La technique de contrôle de dose par tomographie par émission de positons a été mise en place au GSI pour le suivi du traitement fractionné de 450 patients, de 1997 à 2008.

Un tomographe modifié pour cette application, nommé BASTEI (Beta Activity Mea-surements at the Therapy with Energetic Ions) [2, 3, 9] a été intégré au site de traitement et utilisé au cours de l’irradiation afin que le temps de traitement soit peu augmenté. Le tomographe est constitué de deux blocs de détection opposés (fig. 1.11), la structure en couronne fermée étant incompatible avec le système de positionnement du patient par rapport au faisceau. L’expression TEP en ligne — traduction libre de in beam PET — sera adoptée dans les chapitres suivants pour désigner cette technique.

FIG. 1.11.: Tomographe à émission de positons BASTEI utilisé au GSI [2].

Le principe du contrôle, schématisé par la fig. 1.12, est le suivant : l’acquisition est effectuée au cours de chaque séance et la distribution reconstruite est comparée à une prédiction calculée à partir du plan de traitement et de la cartographie de densité élec-tronique fournie par la tomodensitométrie (TDM) par transmission de rayons X. La fusion des images TDM et TEP suppose un positionnement rigoureux du patient dans un système de coordonnées de référence dit “stéréotaxique”.

On observe sur cet exemple (fig. 1.12) un bon accord entre les deux distributions d’activité. En cas d’écart significatif entre les distributions prédite et mesurée, les para-mètres du faisceau peuvent être recalculés pour les irradiations ultérieures.

La différence entre les distributions de dose d’une part, et d’activité d’autre part, s’explique par la différence entre les processus physiques en jeu. La dose est déter-minée principalement par les interactions électroniques (ionisations), l’activité par la concentration de fragments émetteurs de positons. En outre, le métabolisme disperse et atténue l’activité plus rapidement dans les zones fortement irriguées que dans les tumeurs hypoxiques.

Un exemple de modification anatomique au cours du traitement fractionné est donné par la fig. 1.13. A l’issue de la première séance, un bon accord était observé entre l’acti-vité prédite par le calcul et l’actil’acti-vité mesurée. En revanche, à la seizième séance, un petit foyer d’activité est apparu à droite de l’image, soit dans la cavité paranasale gauche. Cet écart a été interprété comme une augmentation du parcours du fait d’une réduction de la tumeur présente dans le sinus paranasal droit (foyer principal, à gauche sur l’image). Un scan TDM a confirmé cette interprétation.

Dans ce cas, les conséquences de cet écart étaient mineures du fait de l’absence d’or-gane à risque. Toutefois, ces images illustrent la pertinence de la démarche de contrôle in situ.

Un des avantages de l’hadronthérapie est la possibilité de réduire le nombre de frac-tions. L’évolution prévisible dans ce sens rend hautement souhaitable un contrôle en temps réel permettant une éventuelle intervention correctrice au cours d’une séance de traitement. Cette contrainte, combinée aux conditions physiques de l’application, justifie des développements instrumentaux dédiés.

Un détecteur à haute sensibilité et à temps de vol permettrait d’exploiter au mieux la faible statistique disponible avec une reconstruction rapide ; c’est ce que nous propo-sons d’examiner au chapitre suivant.

FIG. 1.12.: Principe du contrôle de dose à chaque séance avec réajustement du plan de

FIG. 1.13.: Illustration des conséquences d’un changement anatomique. La distribution d’ac-tivité prédite par simulation d’après le plan de traitement est comparée à la dis-tribution d’activité mesurée par TEP. Une tumeur est présente dans le sinus para-nasal droit (à gauche sur l’image, foyer d’activité). L’accord est bon à la première séance, mais un léger surdosage apparaît à la seizième séance dans la cavité parana-sale gauche (à droite sur l’image). Tiré de Crespo [2].

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[11] M. Scholtz and G. Kraft. Track structure and the calculation of biological effects of heavy charged particles. Advances in Space Research, 18(1-2) :5 – 14, 1996.

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[13] E. Testa et al. Dose profile monitoring with carbon ions by means of prompt gamma measurements. Nucl. Instr. and Meth. B, 267 :993–996, 2009.

[14] T. Tomitami et al. Washout studies in rabbit tight muscle implanted by secondary beams of himac. Phys. Med. Biol., 48 :875 – 889, 2003.

[15] W. Weyrather and J. Debus. Particle beams for cancer therapy. Clin. Oncol., 28 : 15–23, 2003.

2. La TEP en ligne à temps de vol

La tomographie par émission de positons (TEP) a été mise au point en médecine nu-cléaire pour mesurer la distribution dans l’organisme d’une molécule marquée par un radioélément émetteur β+ _{. La distribution d’activité β}+ _{est estimée au moyen d’un}

dispositif détectant les paires de photons γ de 511 keV issues de l’annihilation des po-sitons avec des électrons atomiques.

Nous présenterons d’abord le principe de l’imagerie TEP, ainsi que ses limites géné-rales et propres à son application au contrôle de dose en ligne. Dans une seconde section, le bénéfice potentiel du temps de vol pour la TEP en ligne sera argumenté. Enfin, des solutions technologiques seront envisagées pour un détecteur de TEP en ligne pixellisé, à haute résolution temporelle.

2.1. Principe de la TEP

Les techniques d’imagerie nucléaire permettent de mesurer la distribution dans l’or-ganisme d’un radiotraceur, une substance aux propriétés biologiques connues, mar-quée par un radioélément.

Les images bi- ou tridimensionnelles de la distribution du traceur apportent une in-formation physiologique telle que la perfusion d’un organe ou la fixation d’une molé-cule. On parle d’imagerie fonctionnelle, ou physiologique, en distinction de l’imagerie anatomique.

La technique d’imagerie nucléaire la plus couramment utilisée est la scintigraphie, basée sur la mesure de la distribution bidimensionnelle d’activité γ au moyen d’un détecteur collimaté (gamma-caméra). Le principe de ces systèmes a été posé en 1958 par Hal Anger : un collimateur multicanaux, en plomb ou en tungstène, sélectionne les photons d’incidence normale au plan de la caméra.

Ce même type de détecteur peut être utilisé sous plusieurs angles, pour mesurer une distribution tridimensionnelle d’activité. On parle alors de tomoscintigraphie, ou TEMP (tomographie d’émission monophotonique), ou encore SPECT (single photon emis-sion computed tomography).

Dès 1951, Wrenn et al [29] émettent l’idée d’utiliser l’annihilation e+_e−_{pour localiser}

des tumeurs cérébrales. Anger utilise bientôt des gamma-caméras pour détecteur les paires de photons d’annihilation [1], avec une sensibilité (probabilité de détecter une désintégration du radiotraceur) supérieure à celle des gamma-caméras. L’idée repose sur l’utilisation de marqueurs émetteurs de positons, et la mesure d’activité par un dispositif de détection des paires de γ émises à 180◦suite à l’annihilation du positon :

e++ e− → 2γ (2.1)

Il a fallu des années d’efforts à de nombreux chercheurs autour de T. Budinger à Ber-keley, M. Phelps à UCLA, et M. Ter-Pogossian à Saint-Louis, pour concrétiser le concept de tomographie à émission de positons. Des imageurs bidimensionnels basés sur la dé-tection de paires de photons issues de désintégrations β+ _{ont été construits. C’est dans}

les années 70 que les premières images tridimensionnelles ont pu être reconstruites par des moyens informatiques.

Actuellement, l’imagerie TEP est utilisée principalement en cancérologie pour le diag-nostic, le bilan d’extension des tumeurs, et le suivi thérapeutique. En cardiologie, la scintigraphie et la TEP sont utilisées pour étudier la perfusion du cœur ou le métabo-lisme glucidique, par exemple.

La TEP s’est avérée un outil remarquable pour la recherche sur le fonctionnement du cerveau et les maladies neurologiques. La perfusion du cerveau (débit sanguin cérébral lié à l’activité) peut être mesurée avec l’15_{O . Des radiotraceurs spécifiques de certains}

récepteurs neuronaux sont utilisés pour l’étude de l’activité cérébrale. Par exemple, des étude montrent l’intérêt de la TEP pour le diagnostic de maladies neurodégénératives.

2.1.2. Détection des désintégrations β+

La signature des désintégrations β+est l’émission simultanée de deux photons γ de 511 keV, à environ 180◦, suite à l’annihilation du positon : e+_{+ e}− _{→ 2γ.}

Le dispositif de détection consiste généralement en une couronne de détecteurs cen-trée sur le champ de vue. La distribution d’activité β+_{est estimée par l’enregistrement}

des paires de photons γ . Lorsque deux détecteurs situés de part et d’autre du champ de vue sont excités dans un intervalle de temps de quelques nanosecondes, et dans une gamme d’énergie autour de 511 keV, l’électronique enregistre un évènement.

L’information associée à chacun de ces évènements est la ligne reliant les deux pixels touchés, dite “ligne de réponse” (LOR, line of response, fig. 2.1). L’ensemble des lignes de réponse parallèles à une direction donnée permet de construire une projection de la distribution d’activité dans le plan orthogonal à cette direction. L’enregistrement d’un grand nombre d’évènements permet alors de reconstruire la distribution

tridimen-e++ e− → 2γ γ₁

LOR γ₂

coïncidence

FIG. 2.1.: Principe de la détection en TEP.

sionnelle, par le biais d’algorithmes complexes exécutés par des moyens informatiques puissants.

Un avantage majeur de la TEP par rapport à la tomographie d’émission monophoto-nique (TEMP) est l’absence de dispositif physique de collimation1: la logique de coïnci-dence constitue en effet une “collimation électronique”, apportant une information sur la direction des photons γ détectés. Il en résulte une meilleure sensibilité : une gamma-caméra détecte 1 photon pour 10000 photons émis, du fait notamment de la sélection drastique imposée par le collimateur, tandis qu’un PET en mode 3D présente une sen-sibilité de quelques pourcents.

Bien que la forme de détecteur la plus adaptée soit une couronne, il est possible de construire un imageur TEP avec une paire de gamma-caméras sans collimateur en coïn-cidence ; on parle alors plutôt de tomographie d’émission en détection de coïncoïn-cidence (CDET). La gamma-caméra n’étant pas optimisée pour cette application, le terme TEP est généralement réservé aux imageurs conçus pour cette technique.

1_{Exception faite des septa utilisés en mode 2D, qui sélectionnent les photons γ dans les plans}

2.1.3. Limites

La précision de la mesure d’activité est affectée par plusieurs facteurs d’incertitude et de bruit. Nous survolons les principaux facteurs limitant la qualité d’image en TEP, en soulignant particulièrement ceux qui font de la TEP en ligne un défi technologique.

Résolution spatiale

Avant de s’annihiler en émettant une paire de photons, le positon se thermalise en diffusant sur une distance de l’ordre du millimètre. Ce parcours dépend de la distribu-tion d’énergie à l’émission, l’énergie moyenne dépendant du radioélément émetteur.

Pour les principaux radioéléments formés par fragmentation en hadronthérapie, le

11_{C et l’}15_{O , le parcours moyen dans l’eau des positons émis est de 1.7 mm et 2.7 mm}

respectivement.

Un autre mécanisme physique limite la résolution spatiale : l’angle entre les direc-tions d’émission des deux photons γ de 511 keV n’est pas strictement égal à 180◦. La paire e+_e−_{possède au moment de l’annihilation un moment cinétique résiduel qui est}

communiqué aux deux photons émis. La distribution en impulsion de la paire e+e− détermine la distribution de l’angle entre les deux directions d’émission, selon une loi quasi gaussienne centrée sur 180◦et de largeur à mi-hauteur de 0.5◦.

La contribution (∆x) de cet effet à la résolution spatiale au centre d’un anneau de tomographe de diamètre D est approchée [12] par la relation

∆x≈ ∆θD

4 (2.2)

soit

∆x≈ 0.0022D

4 (2.3)

où D et ∆x sont exprimés dans la même unité. Par exemple, pour un anneau de 80 cm, la limite de résolution spatiale imposée par cet effet est de 1.76 mm. Cette valeur est du même ordre de grandeur que le parcours du positon.

Outre ces limites fondamentales, la résolution spatiale dépend de la structure du détecteur. D’une part, la dimension latérale du pixel détermine le pouvoir de séparation entre deux lignes de réponse parallèles au voisinage de l’axe du tomographe. D’autre part, les lignes de réponse distantes de l’axe de l’anneau sont reconstruites avec une erreur accrue par l’effet de parallaxe (fig. 2.2).

Du fait de la grande longueur des cristaux, l’incertitude sur la profondeur d’interac-tion des photons γ avec le scintillateur se traduit par une incertitude sur la posid’interac-tion de la ligne de réponse.