SÉNAT
SESSION ORDINAIRE DE 2010-2011
Enregistré à la Présidence du Sénat le 28 juin 2011
RAPPORT D’INFORMATION
FAIT
au nom de la mission commune d’information sur : « Mediator : évaluation et contrôle des médicaments » (1),
Par Mme Marie-Thérèse HERMANGE, Sénateur.
Tome II : Auditions
(1) Cette mission commune d’information est composée de : M. François Autain, président ; Mme Nathalie Goulet, MM. Gilbert Barbier, Bernard Cazeau, vice-présidents; MM. Jacky Le Menn, Jean-Louis Lorrain, secrétaires; Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur; M. Paul Blanc, Mme Marie-Christine Blandin, MM. Philippe Darniche, André Dulait, Alain Fauconnier, Michel Guerry, Mme Christiane Kammermann, M. Ronan Kerdraon, Mme Virginie Klès, MM. Dominique Leclerc, Jean-Pierre Michel, Alain Milon, Jean-Jacques Mirassou, Mmes Janine Rozier, Odette Terrade, MM. Jean-Marie Vanlerenberghe et Alain Vasselle.
S O M M A I R E
Pages
PROCÈS-VERBAUX DES AUDITIONS DE LA MISSION COMMUNE
D’INFORMATION... 9 x Audition de Mme Anne CASTOT, chef du service de la surveillance du risque, du
bon usage et de l’information sur les médicaments à l’Agence française de sécurité
sanitaire des produits de santé (mardi 1er février 2011)... 11 x Audition de M. Jean-François GIRARD, conseiller d’Etat, président du Pôle de
recherche et d’enseignement supérieur (PRES) « Sorbonne Paris Cité », ancien
directeur de la Santé (1986-1997) (mardi 1er février 2011)... 22 x Audition de M. le professeur Hubert ALLEMAND, médecin-conseil national de la
Caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés (Cnamts)
(mardi 1er février 2011)... 30 x Audition de M. le professeur Jacques BARROT, membre du Conseil
constitutionnel, ancien ministre du travail et des affaires sociales (1995-1997)
(mardi 1er février 2011)... 37 x Audition de M. Pierre SCHIAVI, directeur de la division scientifique
« Pharmacologie et gériatrie » des laboratoires Servier (jeudi 3 février 2011)... 42 x Audition de M. François ROUSSELOT, président de la commission des relations
médecin-industrie du Conseil national de l’Ordre des médecins (mardi 8 février 2011)... 49 x Audition de Mmes Isabelle ADENOT, présidente du Conseil national de l’Ordre
des pharmaciens, et Françoise ROBINET, vice-présidente de la section B de l’Ordre
des pharmaciens (mardi 8 février 2011)... 56 x Audition de M. Jean-François MATTEI, président de la Croix Rouge,
ancien ministre de la santé (2002-2004) (mardi 8 février 2011)... 62 x Audition de M. Christian BABUSIAUX, président de l’Institut des données
de santé (mardi 8 février 2011)... 69 x Audition de M. Noël RENAUDIN, président du Comité économique des produits
de santé (mardi 15 février 2011)... 73 x Audition de M. Didier TABUTEAU, conseiller d’Etat, ancien directeur général
de l’Agence du médicament (1993-1997), ancien directeur-adjoint du cabinet du ministre de l’emploi et de la solidarité (1997-2000), ancien directeur du cabinet du
ministre délégué à la santé (2001-2002) (mardi 15 février 2011)... 84 x Audition de M. Didier HOUSSIN, directeur général de la santé
(mardi 15 février 2011)... 95 x Audition de M. Bruno TOUSSAINT, directeur de la revue Prescrire
(jeudi 17 février 2011)...104 x Audition de M. Dominique MARTIN, directeur de l’Office national
d’indemnisation des accidents médicaux (jeudi 17 février 2011)...113 x Audition de M. André WENCKER, directeur général de la Mutuelle générale des
cheminots(jeudi 17 février 2011)...117 x Audition de M. le professeur Pierre-Louis DRUAIS, président du Collège de
médecine générale (jeudi 17 février 2011)...123 x Audition du Professeur Jean-Louis MONTASTRUC, professeur de
pharmacologie clinique, chef du service de pharmacologie clinique du CHU de Toulouse, responsable du centre régional de pharmacovigilance de Toulouse
(mardi 1er mars 2011)...129
x Audition de M. Philippe LAMOUREUX, directeur général du des Entreprises du médicament (Leem), ancien directeur auprès du directeur général (1994-1997) et ancien secrétaire général (1997-1998) de l’Agence du médicament
(mardi 1er mars 2011)...138 x Audition de M. Philippe LECHAT, directeur de l’évaluation des médicaments et
des produits biologiques à l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de
santé(mardi 1er mars 2011)...145 x Audition de MM. Jean-Luc HAROUSSEAU, président, François ROMANEIX,
directeur général, et Gilles BOUVENOT, président de la commission de la
transparence, de la Haute Autorité de santé (mardi 1er mars 2011)...156 x Audition de M. Jacques de TOURNEMIRE, ancien conseiller pour les industries
de santé au cabinet du ministre de la santé, de la famille et des personnes handicapées
(2002 à 2004) (jeudi 3 mars 2001)...171 x Audition de M. William DAB, ancien directeur général de la santé (2003-2005)
(jeudi 3 mars 2011)...178 x Audition de M. Martin HIRSCH, ancien directeur du cabinet du secrétaire
d’Etat à la santé et ancien conseiller chargé de la santé au cabinet du ministre de
l’emploi et de la solidarité (1997-1999) (jeudi 3 mars 2011)...184 x Audition de M. Claude HURIET, professeur émérite, rapporteur de la loi
n° 88-535 du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l’homme, président d’un
groupe de travail des Assises du médicament (mardi 8 mars 2011)...191 x Audition de M. Jean-Philippe SETA, président opérationnel des Laboratoires
Servier(mardi 8 mars 2011)...197 x Audition de M. Eric ABADIE, conseiller scientifique auprès du directeur général
de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (mardi 8 mars 2011)...208 x Audition de MM. Frédéric VAN ROEKEGHEM, directeur général et Hubert
ALLEMAND, médecin-conseil national, de la Caisse nationale d’assurance maladie
des travailleurs salariés (Cnam)(mardi 8 mars 2011)...214 x Table ronde avec des représentants de la presse médicale : MM. Vincent
BOUVIER, président des éditions Vidal, Gilles CAHN, directeur des éditions John Libbey, Gérard KOUCHNER, président de Janus, Bruno THOMASSET, président du groupe Impact médecine, Alain TREBUCQ, président du syndicat de la presse et de l’édition des professions de santé, directeur général de Global média santé et Mme Stéphanie VAN DUIN, présidente-directrice générale des éditions Elsevier
Masson(jeudi 10 mars 2011)...223 x Audition de M. Jacques SERVIER, président des Laboratoires Servier
(jeudi 10 mars 2011)...233 x Audition de M. Jean-René BRUNETIÈRE, ancien directeur général de l’Agence
du médicament (1997-1999) (mardi 22 mars 2011)...247 x Audition de M. Lucien ABENHAÏM, professeur d’épidémiologie et de
biostatistique ancien directeur général de la santé (1999-2003) (mardi 22 mars 2011)...257 x Audition de M. Jean-Pierre BADER, professeur émérite, ancien conseiller au
cabinet du ministre de la santé (1974-1979), ancien président du comité national de pharmacovigilance (1979-1981), ancien vice-président de la commission
d’autorisation de mise sur le marché des médicaments (1988-1991), ancien président de la commission de contrôle de la publicité et de la diffusion du bon usage des
médicaments (1991-1997) (mardi 22 mars 2011)...272 x Audition de M. Philippe BAS, président de l’Agence nationale de sécurité
sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses), ancien ministre de la santé et des solidarités (2007), ancien directeur du cabinet du ministre du
travail et des affaires sociales (1995-1997)(jeudi 24 mars 2011)...279 x Audition de M. Antoine de BECO, président de la Société de formation
thérapeutique du généraliste (jeudi 24 mars 2011)...287
x Audition de M. Jean-Louis IMBS, professeur de pharmacologie, ancien président
de la commission nationale de pharmacovigilance (1992-1995) (jeudi 24 mars 2011)...294 x Audition de Mme Geneviève DERUMEAUX, présidente de la Société française de
cardiologie(jeudi 24 mars 2011)...298 x Audition de M. Dominique MARANINCHI, directeur général, et de Mme
Fabienne BARTOLI, adjointe au directeur général, de l’Agence française de sécurité
sanitaire des produits de santé (mardi 29 mars 2011)...306 x Audition de M. Pierre-Louis BRAS inspecteur général des affaires sociales,
ancien directeur de la sécurité sociale (2000-2002) (jeudi 31 mars 2011)...322 x Audition de M. Louis-Charles VIOSSAT, inspecteur général des affaires sociales,
ancien directeur du cabinet du ministre de la santé, de la famille et des personnes
handicapées (2002-2004) (jeudi 31 mars 2011)...332 x Audition de MM. Daniel VITTECOQ, président, et Jean-François BERGMANN,
vice-président, de la commission d’autorisation de mise sur le marché de l’agence
française de sécurité sanitaire des produits de santé(jeudi 31 mars 2011)...336 x Audition de Mme Virginie BAGOUET, journaliste scientifique
(mardi 5 avril 2011)...348 x Audition de MM. Daniel BIDEAU, administrateur, et Grégory CARET, directeur
des études, de l’UFC-Que Choisir(mardi 5 avril 2011)...356 x Audition de M. Etienne CANIARD, président de la Fédération nationale de la
mutualité française, président de la Fondation de l’avenir pour la recherche médicale
appliquée(mardi 5 avril 2011)...366 x Audition de M. Philippe DUNETON, ancien directeur général de l’Agence
française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) (1999-2004)
(mardi 5 avril 2011)...378 x Table ronde avec des représentants d’associations de patients :
M. Dominique-Michel COURTOIS, président de l’Association des victimes de l’Isoméride et du Mediator (Avim), M. Karim FELISSI, conseiller national et Mme Marie RUELLEUX, de la Fnath, association des accidentés de la vie,
Mme Sophie Le PALLEC, présidente de l’Association des malades des syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson (Amalyste), M. Gérard RAYMOND, président de
l’Association française des diabétiques (AFD)(mercredi 6 avril 2011)...388 x Audition de M. Jean MARIMBERT, ancien directeur général de l’Agence
française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) (2004-2011)
(mercredi 6 avril 2011)...400 x Audition de Mme Carmen KREFT-JAÏS, ancien chef du département
pharmacovigilance de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
(2008-2011)(mardi 12 avril 2011)...415 x Audition de M. Louis MERLE, professeur de pharmacologie, ancien président de
la commission de pharmacovigilance de l’Agence française de sécurité sanitaire des
produits de santé (Afssaps) (2007- 2010) (mardi 12 avril 2011)...424 x Audition de M. Antoine VIAL, spécialiste de l’information médicale et grand
public, membre de la commission « Qualité et diffusion de l’information médicale » de la Haute Autorité de santé, membre du conseil d’administration de la revue
Prescrire, coordinateur du Collectif Europe et Médicament(mardi 12 avril 2011)...432 x Audition de Mme Anne LAUDE, professeur de droit à l’université Paris
Descartes, codirecteur de l’Institut Droit et Santé (jeudi 14 avril 2011)...444 x Audition de M. Denys SCHUTZ, directeur général de Servier-Biopharma
(jeudi 14 avril 2011)...450 x Audition de M. Bernard BÉGAUD, professeur de pharmacologie à l’université
de Bordeaux, directeur de l’unité de recherche « Pharmaco-épidémiologie et évaluation de l’impact des produits de santé sur les populations »
(jeudi 14 avril 2011)...454
x Audition de Mme Catherine REY-QUINIO, responsable de l’unité pharmaco- toxico-clinique 2 du département de l’évaluation thérapeutique des demandes d’autorisation de mise sur le marché à l’Agence française de sécurité sanitaire des
produits de santé (Afssaps)(mardi 26 avril 2011)...463 x Audition de M. Jean-Michel ALEXANDRE, professeur de pharmacologie, ancien
président de la commission d’autorisation de mise sur le marché (1985-1993), ancien directeur de l’évaluation des médicaments à l’Agence du médicament et à l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (1993-2000), ancien président du comité des médicaments à usage humain au sein de l’Agence européenne du
médicament (1995-2000)(mardi 26 avril 2011)...472 x Audition de M. Jean WEBER, ancien conseiller technique au cabinet du ministre
de la santé et de la sécurité sociale (1975-1978), ancien directeur de la pharmacie et du médicament au ministère de la santé et de la sécurité sociale (1978-1982),
secrétaire général de la commission nationale de la pharmacopée (1979-1982), chargé par le Premier ministre d’une mission sur la politique et le prix du médicament
(1991)(mardi 26 avril 2011)...493 x Audition de MM. Christian LAJOUX, président, Philippe LAMOUREUX,
directeur général et Mme Catherine LASSALE, directeur des affaires scientifiques
des entreprises du médicament (Leem)(jeudi 28 avril 2011)...501 x Audition d’Irène FRACHON, praticien hospitalier au département
de pneumologie du Centre hospitalier universitaire de Brest(jeudi 28 avril 2011)...513 x Audition de M. Christian RICHÉ, professeur de pharmacologie, responsable du
centre régional de pharmacovigilance de Brest, ancien président de la commission
nationale de pharmacovigilance (1998-2001)(mardi 3 mai 2011)...521 x Audition de M. Eric GIACOMETTI, journaliste, chef de service au quotidien Le
Parisien(mardi 3 mai 2011)...530 x Audition de M. Pierre CHIRAC, membre du collectif Europe et Médicament,
vice-président de l’association Mieux Prescrire, membre de la rédaction de la revue
Prescrire(mardi 3 mai 2011)...537 x Audition de M. Bernard KOUCHNER, ancien ministre de la santé et de l’action
humanitaire (1992-1993), ancien secrétaire d’Etat auprès du ministre de l’emploi et de la solidarité, chargé de la santé (1997-1999), ancien ministre délégué à la santé
auprès du ministre de l’emploi et de la solidarité (2001-2002)(mardi 3 mai 2011)...544 x Audition de Mme Corinne LEPAGE, députée européenne, ancien ministre de
l’environnement (1995-1997)(jeudi 5 mai 2011)...552 x Audition de M. Philippe EVEN, professeur émérite à l’Université Paris-
Descartes, président de l’Institut Necker, auteur d’un rapport avec M. Bernard Debré sur la refonte du système français de contrôle de l’efficacité et de la sécurité
des médicaments (jeudi 5 mai 2011)...559 x Audition de Mme Catherine HILL épidémiologiste à l’Institut de cancérologie
Gustave Roussy, MM. Philippe RICORDEAU et Alain WEILL du département des études sur les pathologies et les patients à la direction de la stratégie, des études et des statistiques de la Caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés
(Cnamts)(jeudi 5 mai 2011)...566 x Audition de M. Dominique DUPAGNE, médecin généraliste(mardi 17 mai 2011)...573 x Audition de M. Lionel BENAÏCHE, secrétaire général du service central de
prévention de la corruption (SCPC) (mardi 17 mai 2011)...585 x Audition de M. Jean ACAR, cardiologue, ancien chef de service de cardiologie à
l’hôpital Tenon, fondateur du groupe valvulaire de la Société française de cardiologie, M. Mahmoud ZUREIK, directeur de recherche et Mme Agnès FOURNIER, épidémiologiste, à l’Institut national de la santé et de la recherche
médicale (Inserm) (mardi 17 mai 2011)...596
x Audition de M. Edouard COUTY, président du conseil d’administration de l’Office national d’indemnisation des accidents médicaux (Oniam), rapporteur des
Assises du médicament(mardi 17 mai 2011)...612 x Audition de M. Philippe FOUCRAS, médecin généraliste, président, et
Mme Anne Chailleu, membre, du Formindep (Pour une formation et une
information médicales indépendantes)(jeudi 19 mai 2011)...621 x Audition de M. Pierre BORDRY, président, et Mme Axelle HOVINE, secrétaire
générale, de la Commission paritaire des publications et agences de presse (CPPAP)
(jeudi 19 mai 2011)...636 x Audition de M. Paul BENKIMOUN, journaliste en charge des questions de santé
et de médecine au quotidien Le Monde(jeudi 19 mai 2011)...640 x Table ronde sur la pharmacovigilance en France : M. Jacques CARON,
responsable du centre de pharmacovigilance de Lille, Mme Françoise
HARAMBURU, responsable du centre de pharmacovigilance de Bordeaux, M. Jean- Pierre KANTELIP, responsable du centre de pharmacovigilance de Besançon, Mme Marie-Christine PÉRAULT, responsable du centre de pharmacovigilance de Poitiers, présidente de l’Association française des centres de pharmacovigilance
(mardi 24 mai 2011)...647 x Audition de M. André CICOLELLA, président du Réseau Environnement Santé
(mardi 24 mai 2011)...666 x Audition de Mme Patricia BRUNKO, chef d’unité, et Mme Irène
SACRISTAN-SANCHEZ, chef d’unité adjoint « produits pharmaceutiques », au sein de la direction générale de la santé et des consommateurs de la Commission
européenne(mardi 24 mai 2011)...673 x Audition de MM. Pierre AUCOUTURIER, Alain TRAUTMANN et
Mme Angélica KELLER, membres de l’Association Sauvons la recherche
(mardi 24 mai 2011)...683 x Audition de MM. Pierre JOLY, président, et Patrice QUENEAU, membre, de
l’Académie de médecine(jeudi 26 mai 2011)...689 x Audition de MM. Gérald SIMONNEAU, professeur des universités, chef de
service de pneumologie et réanimation respiratoire, coordinateur du Centre de référence national pour l’hypertension artérielle pulmonaire sévère et Marc HUMBERT, professeur des universités, praticien hospitalier dans le service de pneumologie et réanimation respiratoire, à l’hôpital Antoine Béclère
(jeudi 26 mai 2011)...696 x Audition de M. Michel POT, ancien secrétaire général de l’Agence française de
sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) (2004-2011)(jeudi 26 mai 2011)...702 x Audition de Mme Anne PRIGENT, directeur des rédactions d’Impact Médecine et
dePrescriptions Santé(jeudi 26 mai 2011)...705 x Audition de M. Jean-Hugues TROUVIN, conseiller scientifique auprès du
directeur général pour les produits biologiques, ancien directeur de l’évaluation (2001-2007), à l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)
(mercredi 1er juin 2011)...709 x Audition de M. Alain-Michel CERETTI, conseiller santé auprès du Médiateur de
la République, auteur d’un rapport sur le bilan et les propositions de réforme de la loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé
(mercredi 1er juin 2011)...720 x Audition de MM. Didier DELMOTTE et Jérémie SÉCHER, membres titulaire et
suppléant de la commission de déontologie (formation spécialisée compétente pour la
fonction publique hospitalière)(mercredi 1erjuin 2011)...729 x Audition de M. Jacques POIRIER, lanceur d’alerte, ancien responsable de
Sanofi-Aventis chargé des approvisionnements biologiques du Lovenox
(mercredi 1er juin 2011)...734
x Audition de M. Pierre BOISSIER, chef de l’Inspection générale des affaires sociales, Mme Anne-Carole BENSADON, MM. Etienne MARIE et Aquilino MORELLE, membres de l’Inspection générale des affaires sociales (Igas)
(lundi 6 juin 2011)...739 x Audition de M. André SYROTA, président-directeur général de l’Institut
national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), Mme Cécile THARAUD, présidente du directoire de l’Inserm, M. Victor DEMARIA-PESCE, chargé des relations avec les Parlements français et européen, et M. Arnaud BENEDETTI, directeur du département de l’information scientifique et de la communication
(mardi 7 juin 2011)...748 x Audition de M. Georges CHICHE, cardiologue à Marseille(mardi 7 juin 2011)...758 x Audition de M. Xavier BERTRAND, ministre du travail, de l’emploi et de la
santé(mardi 7 juin 2011)...765
PROCÈS-VERBAUX DES AUDITIONS
DE LA MISSION COMMUNE D’INFORMATION
Audition de Mme Anne CASTOT,
chef du service de la surveillance du risque, du bon usage et de l’information sur les médicaments à l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
(mardi 1er février 2011)
M. François Autain, président. - Alors qu’elle est due à une initiative qui remonte au 21 novembre, notre mission commune d’information n’organise qu’aujourd’hui ses premières auditions, en commençant par celle de Mme Anne Castot, chef de service de la surveillance du risque, du bon usage et de la formation sur les médicaments à l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).
Nous voulons comprendre ce qui s’est passé avec le Mediator et éviter que de tels événements ne surviennent à nouveau.
Madame, je vous demanderai de commencer par décrire les étapes de votre carrière, les conditions de votre recrutement à l’Agence du médicament et les fonctions successives que vous avez exercées.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - J’ajoute que nos travaux sont ouverts à la presse.
M. François Autain, président. - En effet. Vous pouvez d’ailleurs demander le huis clos.
Mme Anne Castot, chef du service de la surveillance du risque, du bon usage et de l’information sur les médicaments à l’Afssaps. - Soyons transparents.
J’ai effectué toute ma carrière dans le service public, à l’hôpital Fernand Widal de Paris, où j’ai été médecin attaché, puis chef de clinique-assistant avant de devenir, en 1986, praticien hospitalier en pharmacologie clinique. J’ai exercé au centre antipoison dans le service du professeur Fournier, avant de faire partie des pionniers de la pharmacovigilance dans les années 1974-1975, au sein d’une structure créée à la demande des chefs de service de l’époque, car il nous fallut attendre 1984 pour qu’un décret reconnaisse cette nouvelle discipline.
Jusqu’en 1993, je me suis consacrée à la toxicologie clinique, à la pharmacologie et à la pharmacovigilance dans le centre de l’hôpital Fernand Widal, où j’ai poursuivi mon activité en consultation.
Lorsque l’Agence du médicament fut créée en 1993, j’ai été contactée par le professeur Jean-Michel Alexandre, futur directeur de l’évaluation du médicament. Après un temps de réflexion, j’ai accepté d’y travailler à titre temporaire, si bien que j’ai cumulé pendant quelques mois ce nouveau poste avec mon travail de pharmacovigilance à Fernand Widal. Ce choix s’explique à la fois par les échanges que j’ai eus avec le professeur Alexandre et par la volonté d’infléchir ma carrière en quittant l’hôpital. Au demeurant, l’évolution n’a pas été sans difficultés, car je ne connaissais pas l’administration. Je suis restée à l’agence à temps plein à partir de 1994. Souhaitant garder néanmoins un contact avec la clinique, j’ai conservé une activité de consultation hebdomadaire, puis bihebdomaire, avant d’y renoncer il y a deux ans à la suite d’un accident. Au demeurant, mes responsabilités au niveau européen étaient devenues prenantes.
M. François Autain, président. - Quelles étaient vos fonctions à l’Agence du médicament, à partir de 1994 ?
Mme Anne Castot. - Je fus tout d’abord nommée chef de l’unité de pharmacovigilance. Ma mission consistait à créer cette activité ab initio, et à l’organiser, sachant qu’elle allait devoir intégrer un an plus tard l’Europe du médicament, puisque l’Agence européenne du médicament date du 1er janvier 1995. Dès lors, j’ai représenté la France au groupe européen de pharmacovigilance.
M. François Autain, président. - Je vous remercie de ces précisions.
Avez-vous eu à un moment de votre carrière un lien d’intérêts avec un laboratoire pharmaceutique ?
Mme Anne Castot. - Jamais.
M. François Autain, président.- Nous commencerons par évoquer l’affaire du Mediator, avant d’aborder, si nous en avons le temps, l’évaluation et le contrôle du médicament.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quand et comment avez-vous été informée pour la première fois des effets nocifs du Mediator, qui a reçu son autorisation de mise sur le marché (AMM) en 1974 ? En Belgique, son enregistrement a été refusé dès 1977. Quelles mesures avez-vous alors prises ?
Connaissez-vous les suites données aux premières analyses portant sur le danger des fenfluramines, notamment après l’International Primary Pulmonary Hypertension Study, dite « enquête IPPHS », réalisée en 1995 ? Comment furent traitées les informations transmises à l’agence dès 1998 par ses unités de pharmacovigilance ?
M. François Autain, président. - Quand avez-vous appris que le Mediator s’appelait benfluorex ?
Quand avez-vous fait le lien avec la dénomination commune internationale (DCI) élaborée par l’OMS ? Dans ce cadre, chaque famille thérapeutique est identifiée par un segment-clé. Ainsi, les dénominations ayant une terminaison en « orex » désignent des anorexigènes. Il est vrai qu’au cours d’une interview donnée au Figaro, le professeur Lucien Abenhaïm a dit n’avoir découvert qu’en 1999 l’existence du benfluorex !
Mme Anne Castot. - Ces trois questions sont distinctes mais liées. Pour plus de clarté, je commencerai par la deuxième.
Quand j’ai rejoint l’Agence du médicament, l’évaluation des risques liés aux anorexigènes avait déjà commencé, qu’il s’agisse des amphétaminiques ou des fenfluraminiques. La Direction de la pharmacie et du médicament (DPHM) s’intéressait aussi au sujet. Pour nous, l’année 1994 a joué un rôle charnière, puisque nous attendions les résultats préliminaires intermédiaires de l’étude IPPHS, conduite par le professeur Abenhaïm à la demande des laboratoires Servier mais dont nous avions validé le principe et que nous avions largement prise en charge. La France a, en effet, été rapporteur de ce dossier sur le plan européen. J’ai donc participé à l’expertise européenne des anorexigènes, mais ma première rencontre avec le Mediator date du milieu 1995.
Au vu de l’étude IPPHS, nous avons saisi l’Agence européenne du médicament, à qui l’Allemagne avait demandé un arbitrage. La réévaluation a commencé en Europe par un tour de table sur les effets indésirables des anorexigènes dans les pays membres. Je souligne que cette démarche concernait les seuls produits dont l’AMM mentionnait une indication anorexigène. Or, le benfluorex était classé hypolipidémiant, c’est-à-dire dans une autre catégorie ; l’occasion de l’étudier a donc été manquée.
M. François Autain, président. - L’OMS le classe comme anorexigène.
Mme Anne Castot. - Je n’ai découvert cela que bien plus tard.
M. François Autain, président. - En quelle année ?
Mme Anne Castot. - En 1996, lorsque j’ai constaté sa présence sur la liste 3 du décret Talon.
M. François Autain, président. - Si tard ? Vous avez pourtant été sollicités plus tôt à son sujet, en 1995.
Mme Anne Castot. - Oui... Cela doit remonter à 1995.
M. François Autain, président. - En effet, je dispose d’une lettre que vous avez signée cette année-là. Il faut être précis.
Mme Anne Castot. - Il s’agissait alors d’interdire l’utilisation de ce produit dans certaines préparations magistrales. Nous avons procédé en deux temps.
M. François Autain, président. - Pourquoi ?
Mme Anne Castot. - Mus par une volonté de précaution, nous n’avons pas attendu les résultats des études européennes pour interdire l’utilisation dans les préparations magistrales des produits dont l’AMM établie en France mentionnait une finalité anorexigène. Ensuite, au début de l’été 1995, nous avons ajouté les anorexigènes autorisés seulement sur les autres marchés européens, ainsi que les produits figurant sur la liste 3 du décret Talon, dont le benfluorex. C’est alors que j’ai découvert l’existence de ce produit. Je me suis interrogée sur les raisons ayant motivé son inscription du fait de sa parenté structurale, sans pousser ma réflexion jusqu’à son terme...
M. François Autain, président. - Avez-vous envisagé une erreur ?
Mme Anne Castot. - Non. En effet, ce produit devait raisonnablement faire perdre du poids, ne serait-ce que par les effets périphériques sur le métabolisme.
Nous avons interdit le benfluorex par précaution dans les préparations magistrales, car il est extrêmement difficile de les surveiller, contrairement aux spécialités mises sur le marché, mais nous n’avions pas pris cette décision sur des arguments pharmacologiques rapprochant le benfluorex des anorexigènes.
M. François Autain, président. - Ce distinguo est curieux, puisque l’interdiction du benfluorex en préparation magistrale était motivée par la crainte d’un déplacement de prescription, qui pouvait tout aussi bien se produire avec la spécialité pharmaceutique.
Il est vrai que ne pas utiliser la DCI est source de difficultés. Vous n’avez peut être pas établi de lien entre le Mediator et le benfluorex.
Pourquoi ne pas avoir évoqué le sujet avec votre directeur ? Songez à ce que vous auriez évité si vous n’aviez pas gardé tout cela pour vous !
Mme Anne Castot. - Je ne me souviens pas de l’avoir fait, mais il n’est guère envisageable que le chef de la pharmacovigilance que j’étais n’ait pas évoqué ce sujet avec son directeur.
Il faut savoir qu’à cette époque, nous pratiquions une pharmacovigilance a posteriori : toute décision devait être fondée sur des certitudes. Depuis, les choses ont évolué.
J’ajoute que je n’avais jamais prescrit de Mediator et qu’il ne figurait à l’ordre du jour d’aucune réunion consacrée aux anorexigènes, ni en France ni en Europe.
D’ailleurs, aucun autre Etat membre ne s’était posé la question.
L’interdiction d’utiliser le benfluorex dans les préparations magistrales nous semblait être une précaution car il est difficile, toujours aujourd’hui, de les maîtriser. En revanche, s’agissant d’un médicament surveillé par le système de pharmacovigilance, s’il y a des notifications - et il n’y en avait pas à l’époque -, nous aurons les signaux d’alerte permettant de mieux appréhender le profil de risque.
M. François Autain, président. - Pourquoi ne pas avoir carrément retiré le benfluorex du marché, puisque vous avez interdit son utilisation dans les préparations magistrales ? C’est incohérent !
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous eu connaissance de l’étude IPPHS, demandée en 1992 par l’Agence du médicament ? Pourquoi n’avez-vous pas établi de lien avec le retrait de l’Isoméride, décidé en 1997 ?
Mme Anne Castot. - L’Isoméride et le Ponderal ont été retirés de tous les marchés en septembre 1997, à la demande des laboratoires Servier. Nous connaissions alors des cas de valvulopathies, observés uniquement aux Etats-Unis et très mal expliqués.
M. François Autain, président. - Avez-vous effectué des recherches en France ?
Mme Anne Castot. - Oui.
M. François Autain, président. - Et vous n’avez rien trouvé ?
Mme Anne Castot. - Non. Les conditions d’utilisation aux Etats-Unis étaient différentes. Ces produits y étaient prescrits à de vrais obèses - car l’obésité y est un authentique sujet de santé publique - en association avec d’autres anorexigènes amphétaminiques. J’observe que l’AMM a été délivrée aux Etats-Unis en 1996, alors que le processus de retrait était engagé sur le Vieux Continent. En France et en Europe, les prescriptions concernaient des patients au surpoids modeste ou nul, avec des durées de traitement beaucoup plus courtes.
En septembre 1997, nous avons tenté de savoir si le problème existait en France et en Europe. La Commission européenne a demandé une réévaluation du bénéfice thérapeutique et du risque inhérent aux amphétaminiques et aux fenfluraminiques. J’en fus le rapporteur. Il est apparu qu’il n’y avait pas en Europe de valvulopathies reliées à ces spécialités - sauf en Belgique où elles étaient prescrites simultanément à d’autres anorexigènes, comme l’Amphepramone.
M. François Autain, président. - En France aussi il y a eu des co-prescriptions ! Le Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Besançon a signalé onze cas d’hypertension artérielle pulmonaire due à l’absorption en association d’Isoméride et de benfluorex.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quand avez-vous été pour la première fois informée des effets nocifs du Mediator ? Comment ces informations ont- elles été traitées au sein de l’agence ?
Mme Anne Castot. - Entre 1995 et 1997, ce produit a été mis sous surveillance par le CRPV de Besançon. Fin 1997-début 1998, suite à l’affaire des anorexigènes, il a été décidé de faire le point sur les données de notifications spontanées.
Le profil pharmacocinétique de ce produit a été examiné au vu des connaissances
acquises au sujet des fenfluramines et des autres spécialités dont l’AMM mentionnait un effet anorexigène.
M. François Autain, président. - Tout le problème est là !
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Comment les informations étaient-elles traitées au sein de l’unité de pharmacovigilance ?
Mme Anne Castot. - Courant 1998, un comité technique a examiné les données présentées par le CRPV de Besançon.
M. François Autain, président. - Ne disposiez-vous pas de résultats officieux depuis 1995 ?
Mme Anne Castot. - Non ! Nous craignions seulement une déviation de la prescription en raison de la parenté chimique. D’où l’enquête confiée au CRPV de Besançon, qui a été renforcée en 1998.
M. François Autain, président. - Pourtant, les premiers éléments étaient disponibles dès 1995.
Mme Anne Castot. - Il n’était alors question que de parenté chimique et de risques de déviation dans la prescription. C’était extrêmement ténu.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pourquoi avoir maintenu l’indication de diabète avec surcharge pondérale lorsqu’en juillet 2007, la commission d’AMM a supprimé l’indication de troubles du métabolisme des lipides ?
Quels liens aviez-vous établis avec les autres agences de sécurité sanitaire ? Mme Anne Castot. - En juillet 1999, j’ai quitté la pharmacovigilance pour prendre en charge la coordination des vigilances.
Pendant une partie de mon exercice professionnel à l’agence, je suis passée en deuxième position.
Fin 1998, deux démarches parallèles se déroulaient. L’une, conduite en France, concernait spécifiquement le produit ; l’autre, qui avait démarré en septembre 1998, était consécutive à la lettre envoyée par le professeur Garattini, suggérant d’inclure ce produit dans l’évaluation conduite à l’initiative de la Commission européenne sur les liens entre anorexigènes et valvulopathies.
M. François Autain, président. - Le professeur Garattini présentait-il le Mediator comme un anorexigène ?
Mme Anne Castot. - Oui.
M. François Autain, président. - Qu’en pensiez-vous ?
Mme Anne Castot. - Je ne pouvais qu’admettre cette idée, puisque le métabolisme de ce produit libère des norfenfluramines, dont les propriétés sont les mêmes que celles des fenfluraminiques.
M. François Autain, président. - Les « mêmes propriétés » ? Dites plutôt la même nocivité !
Mme Anne Castot. - Je me posais des questions. Certains parlaient d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) liée à la norflenfluramine, mais certains travaux suggéraient que cet effet n’était pas dû à la consommation d’un produit isolé.
Nous nous interrogions sur son rôle dans les valvulopathies, confirmé en 2000. Un cortège d’arguments suggérait que le Mediator pouvait se comporter comme les fenfluraminiques, mais sans preuve catégorique, ni compréhension du mécanisme.
Fin 1998, l’enquête française de pharmacovigilance continue. Saisie par le professeur Garattini, l’Agence européenne du médicament n’estime pas nécessaire de modifier la réévaluation en cours. Elle a donc saisi de ce dossier le groupe de pharmacovigilance dont j’étais vice-présidente. Nous avons alors lancé une évaluation sur deux pays : l’Italie et la France.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Quand avez-vous su que l’Espagne et l’Italie avaient retiré le Mediator ? Quelles conséquences ces décisions ont- elles eues pour l’agence ?
Mme Anne Castot. - Pour l’Espagne, je l’ai su dès 2003. En revanche, je n’ai aucun souvenir s’agissant de l’Italie, car j’étais chargée de coordonner les diverses actions de vigilance entre l’hémovigilance des produits sanguins labiles, la biovigilance portant sur le triptyque organe-tissu-cellule et la cosmétovigilance, outre les domaines alimentaire et environnemental. Il fallait que toutes les structures concernées travaillent ensemble. Pendant l’été 2005, le directeur général de l’Afssaps m’a demandé de revenir pour y développer le système de gestion des risques et mettre en place l’activité de plans de gestion du risque, ainsi que les études pharmaco-épidémiologiques.
Au demeurant, je n’ai jamais totalement cessé de suivre ce dossier, étant présidente du groupe européen de pharmacovigilance, où j’étais tenue à une certaine réserve puisque je ne représentais pas la France.
M. François Autain, président. - Vous vous êtes contentée de le suivre...
Avez-vous utilisé les moyens tirés de l’article 12 pour imposer à vos partenaires une vision plus rigoureuse du benfluorex ? Vous disposiez des éléments permettant de faire retirer le benfluorex du marché, mais je n’ai pas l’impression que la France ait fait entendre sa voix...
Mme Anne Castot. - Alors que la règle « un pour tous, tous pour un » s’applique en cas de procédure communautaire, il est en revanche extrêmement difficile de se faire entendre dans le cadre européen lorsqu’on est en minorité sur un produit. Le benfluorex n’était commercialisé que dans certains pays. Les autres n’étaient pas intéressés.
J’espère que la révision communautaire va changer les choses.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Puisqu’il ne s’agissait pas d’une autorisation européenne, pourquoi la France n’a-t-elle pas retiré ce produit, comme l’Espagne l’a fait dès 2003 ?
M. François Autain, président. - Excellente décision !
Mme Anne Castot. - L’Espagne n’a pas retiré le produit du marché.
M. François Autain, président. - Vous faites du formalisme !
Mme Anne Castot. - En 2003, nous connaissions un cas de valvulopathie en Espagne. La commercialisation y a été immédiatement arrêtée par le laboratoire, mais les autorités de ce pays nous ont simplement informés que le benfluorex n’y était plus en vente.
M. François Autain, président. - Sans mentionner de liens avec la valvulopathie ?
Mme Anne Castot. - Mais c’est aujourd’hui que l’on se pose cette question ! M. François Autain, président. - Aurait-il fallu que Servier retire le benfluorex du marché français pour que nous en soyons débarrassés ?
Mme Anne Castot. - La pharmacovigilance repose sur des données provenant des professionnels de la santé, mais aussi sur celles transmises par les laboratoires. En 2003, Servier ne nous avait pas informés de ce qui avait motivé son retrait des marchés espagnol et italien.
Mme Nathalie Goulet. - Je ne suis ni médecin, ni pharmacien, mais je consomme des coupe-faim. Lorsque vous avez reçu la lettre des laboratoires Servier au sujet du Ponderal et de l’Isoméride, quel a été le circuit d’examen de ce courrier ? Quelle publicité les risques éventuels ont-ils reçue ?
Comment expliquez-vous le maintien du Mediator malgré le retrait de deux spécialités chimiquement semblables ? Le Dinintel était analogue au Mediator.
M. Jean Desessard. - Je suis perplexe. Quand on vous interroge, vous évoquez l’Europe ou l’avis de votre directeur, vous répondez que vous attendiez de savoir si le laboratoire prendrait une initiative. Est-ce à dire qu’à votre sens, l’Agence du médicament doive se contenter d’une activité journalistique faisant le point sur l’information et la diffusant, ou estimez-vous qu’elle doive anticiper les dangers pour protéger la santé des gens ? Ce que j’ai entendu jusqu’à présent évoque plutôt un service administratif empilant des dossiers avec inertie.
M. François Autain, président. - La comparaison avec les journalistes ne doit pas sembler critique, car ils ont effectué un travail remarquable.
M. Jean Desessard. - En effet.
M. François Autain, président. - On ne peut pas en dire autant de l’Afssaps.
M. Bernard Cazeau. - Le 1er février 2001, Servier vous a donc envoyé un courrier décrivant le protocole d’une étude à conduire normalement en douze mois, mais celle-ci n’a été réalisée qu’en 2006 et transmise à l’Afssaps qu’en 2009 ! Pourquoi ces délais ? Pourquoi n’avez-vous pas insisté auprès du laboratoire pour que les résultats vous soient communiqués dans les délais habituels d’un an au lieu de trois ?
Mme Anne Castot. - Servier nous a envoyé non un courrier, mais la nouvelle qu’il allait retirer l’Isoméride et le Ponderal. Disposant d’un peu d’avance sur l’annonce officielle, nous avons immédiatement mis fin à toute commercialisation de ces deux spécialités.
M. François Autain, président. - Il me semble que le laboratoire a pris sa décision en France trois jours après la fin de la commercialisation aux Etats-Unis. Cela montre une nouvelle fois sa grande compassion...
Mme Anne Castot. - A cette époque, j’étais chef d’unité. Servier a pris une décision extrêmement brutale.
M. François Autain, président. - Par précaution.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Le laboratoire, pas l’agence chargée de la pharmacovigilance.
Mme Anne Castot. - Les conditions de prescription des anorexigènes étaient extrêmement restreintes depuis plusieurs années.
M. François Autain, président. - C’est exact.
Mme Anne Castot. - Nous arrivions au bout de l’évaluation européenne. Un arbitrage contraignant avait alors laissé le produit sur le marché, mais seulement sur une niche divisant par plus de cent la consommation, qui atteignait auparavant quelques centaines de milliers de boîtes par mois.
Nous connaissions alors les premiers cas de valvulopathies constatés à la Mayo Clinic. D’où la réunion organisée au plan européen.
M. François Autain, président. - Pour les réunions, vous êtes imbattables : il y en a eu dix-sept sur le benfluorex ! Votre problème, c’est l’action.
Mme Anne Castot. - Nous avons élargi l’évaluation à tous les anorexigènes, donc aussi au Dinintel.
M. François Autain, président. - Et au benfluorex ?
Mme Anne Castot. - Non ! L’AMM du Mediator ne mentionnait aucune
« aide à perdre du poids ».
M. François Autain, président. - Saviez-vous qu’il s’agissait d’un anorexigène au sens de l’OMS ?
Mme Anne Castot. - Pas encore.
M. François Autain, président. - Quand en avez-vous pris conscience ? Mme Anne Castot. - Bien plus tard.
M. François Autain, président. - N’aviez-vous pas de contact avec l’OMS ? Mme Anne Castot. - Si.
M. François Autain, président. - La terminaison en « orex » ne vous avait rien suggéré ?
Mme Anne Castot. - Ni à moi ni aux autres pharmacologues.
M. François Autain, président. - Si ! Dès 1976, le n° 4 de la revue
« Pratiques » a publié un article où était indiqué ce que nous avons découvert vingt ans plus tard.
Mme Anne Castot. - Je ne le conteste pas.
M. François Autain, président. - C’est heureux !
Mme Anne Castot. - Je suis humble, sans aucune prétention à être un grand pharmacologue.
M. François Autain, président. - Il y en avait à vos côtés.
Mme Anne Castot. - Parmi les experts consultés, aucun ne nous a alertés.
M. Jean Desessard. - Comment concevez-vous le rôle d’anticipation de l’agence ?
Mme Anne Castot. - Je suis arrivée dans le domaine de la pharmacovigilance au début des années soixante-dix ; le système a beaucoup changé en trente-cinq ans pour éliminer ses insuffisances et ses dysfonctionnements. Depuis 2005, il anticipe bien mieux.
M. François Autain, président. - Vous me rassurez.
Mme Anne Castot. - Je vous rappelle que la définition initiale de la pharmacovigilance au plan européen concernait l’ensemble des risques liés à l’usage des médicaments dans les conditions de l’AMM.
Selon M. Desessard, nous n’avons pas pris les décisions qui s’imposaient, mais les directeurs des centres de pharmacovigilance se réunissent tous les mois.
M. Jean Desessard. - Ce n’est pas une raison pour ne rien décider.
Mme Anne Castot. - Jusqu’à la mi-1998, le comité technique estimait que les arguments manquaient pour suspendre la vente d’un produit sur la seule base d’une parenté chimique et parce que l’OMS reconnaissait un effet anorexigène. Jusqu’à présent, la pharmacovigilance repose largement sur les notifications spontanées transmises par des professionnels de santé - qui sont tenus de signaler tout lien possible entre un événement indésirable et la prise d’un médicament. Bientôt, les patients et leurs associations pourront participer au dispositif.
Toute cette affaire se caractérise par une grande sous-notification d’événements indésirables. En 2009, la décision de retrait a été prise alors que moins de quarante cas d’hypertension artérielle pulmonaire avaient été rapportés.
M. François Autain, président. - N’est-ce pas assez ? Combien vous en faut-il ? En Italie et en Espagne, un seul a suffi.
Mme Anne Castot. - La décision italienne était fondée sur d’autres considérations.
M. François Autain, président. - C’est vrai, mais les cas répertoriés en France suffisaient à suspendre le Mediator après le cas de Marseille. Vous ne l’avez pas fait.
M. Bernard Cazeau. - Je répète ma question : pourquoi Servier a-t-il pu attendre trois ans pour vous remettre son étude, elle-même tardive ?
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous eu connaissance de conflits d’intérêts ? Comment ceux-ci étaient-ils gérés ?
Mme Anne Castot. - En 2001, nous souhaitions une étude comparant l’efficacité du Mediator et celle d’autres antidiabétiques, en ajoutant une surveillance écho-cardiographique des patients avant et après traitement.
Le premier protocole européen de 2001 a été regardé de près par les Français et les Italiens, qui ont d’ailleurs réagi plus vite que nous. Portant sur l’efficacité, les résultats de l’étude Moulin étaient disponibles en 2005. L’étude Regulate sur la tolérance a été conduite entre 2005 et 2007. Nous avons réussi à en obtenir les résultats après septembre 2009.
M. Bernard Cazeau. - Comment expliquer ce délai inhabituel ?
Mme Anne Castot. - La rédaction d’un protocole est rapide, mais il faut ensuite choisir les centres, inclure les patients et obtenir l’autorisation de la Cnil. Tout cela prend plus d’un an. Reste à faire l’étude et à en analyser les résultats. Que l’ensemble du processus prenne trois ans n’est pas pour surprendre.
M. Jacky Le Menn. - La pharmacovigilance fonctionne-t-elle encore sur la base des transmissions spontanées ? Comment les décisions sont-elles prises, dès lors qu’une nocivité est perçue ?
Par ailleurs, vous avez dit qu’il était compliqué de se faire entendre au niveau européen lorsqu’on est minoritaire. Il s’agit pourtant d’une question scientifique. Les notions de minorité et de majorité n’ont rien à voir avec la vérité scientifique !
M. Jean-Jacques Mirassou. - Tout ce que vous avez dit est remarquable au sens péjoratif du terme. Certains produits disponibles sur le marché sont soumis au principe de précaution. Avant le Mediator, il y avait eu l’Isoméride, quasiment identique.
La pharmacovigilance a été doublement coupable, puisque le cas de ce médicament n’a pas été considéré comme un signalement très fort pour au moins revoir l’AMM du Mediator.
M. François Autain, président. - Le benfluorex n’était pas considéré comme un anorexigène.
Mme Anne Castot. - Pas jusqu’en 1995, quand les premiers doutes sont apparus quant à l’usage des préparations magistrales. Pour la préparation pharmaceutique, cette propriété n’a été claire qu’en 1998.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Etait-ce avant ou après le courrier envoyé le 21 septembre 1998 par les médecins conseil des trois principales caisses nationales d’assurance maladie ?
Mme Anne Castot. - La décision date du mois d’avril.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Avez-vous eu connaissance du courrier envoyé en septembre ?
Mme Anne Castot. - Oui. Nous avons répondu qu’une enquête était en cours.
M. François Autain, président. - Vous avez répondu ! C’est beaucoup, mais vous n’avez pris aucune décision.
Mme Anne Castot. - Je m’exprimais comme chef d’unité de pharmacovigilance.
M. François Autain, président. - Rassurez-vous : nous interrogerons votre supérieur hiérarchique.
Mme Anne Castot. - Le premier cas index d’insuffisance aortique a été signalé en 1999, suivi d’un cas d’hypertension artérielle pulmonaire.
M. François Autain, président. - Cela ne suffît toujours pas : en France, nous sommes exigeants.
Mme Anne Castot. - Fin juin 1998, j’ai écrit une lettre pour dire que ces deux cas et les données pharmacologiques devaient conduire à accélérer la réévaluation.
Monsieur Le Menn, la pharmacovigilance est restée une responsabilité nationale jusqu’en 1995, qu’il s’agisse de surveiller les risques ou de prendre des décisions. A cet égard, je tiens à souligner que, dès que l’Isoméride a reçu l’AMM, nous avons organisé une surveillance, par crainte de voir réapparaître les inconvénients du Ponderal. Dans les deux cas, l’AMM comportait une indication anorexigène.
A partir de 1995, nous arrivons dans l’Europe du médicament. L’Agence européenne du médicament s’intéresse d’abord aux procédures centralisées. Prises dans ce cadre à la majorité des vingt-sept membres, ses décisions sont contraignantes. Peu après 1995, la France a pris ses responsabilités et saisi l’Agence européenne de certains produits, qui n’étaient pas tous anorexigènes.
En cas de procédure d’« arbitrage », un ou plusieurs Etats membres soumettent des questions. Les recommandations du comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) sont transmises à la Commission de Bruxelles, qui les avalise ou s’abstient de le faire.
Les difficultés apparaissent lorsque la procédure n’est pas contraignante, quand le produit n’est pas sur tous les marchés, comme l’a montré l’exemple du Ketum.
M. François Autain, président. - Ce qui n’est pas le cas du Mediator qui pouvait être retiré sans passer par les instances européennes !
Mme Anne Castot. - Je vous parle de la période allant de 1994 à 1998.
Ensuite, ce médicament a été considéré comme anorexigène. Suite à la suspension de l’Isoméride en 1998, nous avons considéré qu’il fallait mener une enquête de pharmacovigilance afin de mettre en évidence le plus rapidement possible le profil du
risque potentiellement similaire à l’Isoméride et au Pondéral. Quand on surveille un médicament, il faut mettre en regard risques et efficacité.
M. François Autain, président. - Cela ne plaide pas en faveur du Mediator puisqu’il était prouvé que le Mediator ne servait à rien !
Mme Anne Castot. - Il y a eu un problème de process à un moment donné : on voyait l’efficacité sans prendre suffisamment en compte les risques. Ce n’est qu’à partir de 2004, avec les textes européens, que la notion de bénéfices-risques est devenue primordiale. En outre, il a été décidé, avec la révision communautaire, que l’évaluation du risque devait prendre en compte l’usage thérapeutique.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Nous avons rencontré les mêmes problèmes au moment du Vioxx. A l’époque, Mme Payet et moi-même étions rapporteurs et nous avions proposé un certain nombre de solutions dont on peut s’étonner qu’elles n’aient pas été suivies d’effet.
Vous avez dit que le Mediator avait fait l’objet de quarante notifications. De plus, vous avez dit que les médicaments étaient mis sur le marché selon un modèle pasteurien. Or, la plupart des médicaments sont aujourd’hui délivrés pour des pathologies à long terme. Le modèle pasteurien risque de dysfonctionner d’autant plus.
Le modèle de mise sur le marché avec une évaluation de bénéfices-risques reposant sur un modèle pasteurien ne semble-t-il pas inadapté à la réalité actuelle ?
Mme Anne Castot. - Suite à l’évolution de la législation, notamment en décembre 2005, les mises sur le marché des médicaments ont beaucoup évolué. Depuis lors, quand on met un médicament sur le marché, on part du principe que rien n’est figé et que tout reste à faire. Dans la mesure où les essais thérapeutiques sont réalisés de façon « aseptisée », on ne peut savoir exactement comment les médicaments vont se comporter une fois sur le marché. C’est pourquoi les Etats-Unis, l’Europe, dont la France, ont mis en place des plans de gestion des risques. Ces études portent sur la production, l’utilisation et la prescription des médicaments mis sur le marché.
M. François Autain, président. - C’est la théorie. Dans la pratique, nous savons bien que les choses se passent différemment.
Nous allons être obligés d’interrompre cette audition, mais elle pourra reprendre ultérieurement si nous avons d’autres questions à vous poser.
Mme Nathalie Goulet. - Un problème de méthode, monsieur le président.
Comme nous ne sommes pas tous des spécialistes, serait-il possible de disposer d’organigrammes précis pour savoir exactement qui sont nos interlocuteurs et de schémas sur le système du médicament ?
M. François Autain, président. - Je vous invite à consulter le remarquable rapport qui a été rédigé par Mme Hermange en 2006 et qui décrit le très complexe circuit du médicament.
Mme Nathalie Goulet. - Rien n’a changé depuis 2006 ?
M. François Autain, président. - J’en ai bien peur ! Je vous remercie.
Audition de M. Jean-François GIRARD, conseiller d’Etat, président du Pôle de recherche et d’enseignement supérieur (PRES) « Sorbonne Paris Cité », ancien
directeur de la Santé (1986-1997) (mardi 1er février 2011)
M. François Autain, président. - Nous avons l’honneur et le plaisir de recevoir M. le professeur Jean-François Girard, président de « Sorbonne Paris Cité » et ancien directeur général de la santé de 1986 à 1997. Au cours de cette période, un certain nombre de décisions ont été prises en ce qui concerne le Mediator. Je ne pense pas avoir à vous demander si vous avez des liens d’intérêts avec l’industrie pharmaceutique.
M. Jean-François Girard, président de « Sorbonne Paris Cité », ancien directeur de la Santé (1986-1997). - Ni à cette époque, ni depuis !
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Pouvez-vous nous dire quand et comment vous avez été informé pour la première fois des effets nocifs du Mediator et quelles mesures vous avez prises, alors que vous étiez directeur général de la santé de 1986 à 1997 ?
Comment expliquez-vous que le Mediator ait fait l’objet d’une validation restrictive le 22 avril 1987 restée lettre morte pendant dix ans, comme le fait remarquer le rapport de l’Inspection générale des affaires sociales (Igas) ? Lorsque, enfin, la modification de l’AMM intervient le 16 avril 1997, elle sera de façon incompréhensible annulée le 5 juin de la même année. Comment expliquez-vous une telle décision ? Le rapport de l’Igas évoque la possibilité d’une « instruction d’un des responsables de la direction de l’évaluation ».
M. Jean-François Girard. - Tout d’abord, je veux vous dire quelque chose qui va vous paraître sans doute stupéfiant : je n’ai aucun souvenir de ces événements. Ce n’est que récemment, exerçant d’autres métiers, que j’ai pris connaissance des actes que j’avais signés. Comme vous pouvez l’imaginer, cette situation m’a interpellé : s’agissait- il d’un affaiblissement de la mémoire ? Cela arrive à tout le monde… Cela fait effectivement une quinzaine d’années. Deuxièmement, et c’est une hypothèse que formule un médecin qui s’est intéressé un peu à la physiologie, peut-être que mes molécules d’ARN, largement sollicitées depuis par des métiers tout aussi épuisants que celui de directeur général de la santé, ont dû faire place à autre chose - puisque j’ai exercé la présidence de l’Institut de recherche pour le développement pendant huit ans, puis mon actuel métier de président d’un pôle de recherche d’enseignement supérieur à Paris. La troisième remarque que je ferai sur la faillite de la mémoire éclaire sans doute le mieux le fonctionnement de l’administration en général, et en tout cas celui de la Direction générale de la santé : je n’ai pas de souvenir de ce dossier. Par contre, j’ai des souvenirs très précis en ce qui concerne les dossiers du pilotage de la lutte contre le Sida dont j’ai été un temps le délégué interministériel, de l’amiante et de la crise de la vache folle. Lorsqu’on est directeur général de la santé, on ne voit pas tout : on s’investit beaucoup dans des dossiers lourds à vos yeux, pour les ministres que vous servez et pour la société, mais d’autres dossiers ont pu apparaître, du moins à cette époque, ne pas nécessiter le même type d’investissement du directeur général de la santé. Ceci étant, cela veut dire que je faisais confiance à mes collaborateurs et si j’ai signé un arrêté publié au Journal officiel, c’est qu’il était accompagné d’un fond de dossier qui m’a convaincu. Vous devez bien comprendre que ces dossiers lourds mobilisaient toute mon
attention et d’autres, qui pouvaient apparaître à l’époque plus « secondaires », même si le terme peut aujourd’hui choquer, étaient traités par les trois cents fonctionnaires de mon administration. Enfin, il faut garder à l’esprit qu’à l’époque, coexistaient la Direction générale de la santé et la Direction de la pharmacie et des médicaments puis, depuis la loi du 4 janvier 1993, a été créée l’Agence du médicament, aujourd’hui l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Grâce au Sénat !
M. François Autain, président. - Et grâce au gouvernement de Lionel Jospin ! Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Que de bonnes fées !
M. Jean-François Girard. - L’expérience que j’en retire, notamment lorsque j’ai réalisé en 2006 un rapport au Gouvernement sur la veille sanitaire, est que la compétence de la Direction générale de la santé ne concerne pas le médicament, sauf pour les préparations magistrales, ce que je ne m’explique pas.
M. François Autain, président. - On se prend à regretter qu’elle n’ait pas été aussi responsable pour tous les médicaments !
M. Jean-François Girard. - C’est un autre débat, sur la taille et le périmètre des administrations.
J’ai eu à gérer diverses crises sanitaires - crise de la vache folle, sang contaminé, hépatites, clinique du sport et amiante -, et loin de moi l’idée de vouloir me défausser. A l’époque, nous voulions à la fois analyser les crises que nous subissions et dire la vérité à nos concitoyens. De plus, la coexistence de diverses administrations me rendait attentif au respect des frontières entre les unes et les autres. C’est sans doute aussi pourquoi ce dossier a été considéré à l’époque comme « secondaire » - et je ne voudrais pas que cette expression soit considérée comme quantitative - par rapport à celui de la vache folle ou celui du Sida. En outre, il a relevé de la Direction de la pharmacie et du médicament puis de l’Agence du médicament.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - En octobre 1995, vous avez signé un arrêté interdisant le benfluorex dans les préparations magistrales. Pourquoi cette interdiction n’a-t-elle pas été étendue aux préparations pharmaceutiques ? Vous venez implicitement de nous répondre : ce n’était pas de votre responsabilité. Pourquoi aucun lien n’a-t-il été établi avec le retrait de l’Isoméride en 1997 ? Comment expliquez-vous que, selon le rapport de l’Igas, de 1987 à 2001, les responsables de l’évaluation du médicament de l’agence « ont fait passer la promesse de nouvelles études de la firme, études dont ils connaissaient pourtant les faiblesses, avant l’application de leurs propres décisions constatant la très faible efficacité thérapeutique du Mediator » ?
M. Jean-François Girard. - Concernant l’Isoméride, j’ai certes signé un arrêté qui relevait des attributions de la Direction générale de la santé, mais je n’ai pas eu la curiosité, ni le temps, de me mêler des attributions d’une autre direction ou d’une agence. Il y a un débat sur une meilleure réponse du dispositif sanitaire à ce genre de situation. De nombreux acteurs interviennent dans la politique de la santé et il serait légitime de s’interroger sur la création d’une autorité de tutelle.
M. François Autain, président. - Nous reviendrons sur ces questions en abordant votre rapport de 2006. Vous avez signé deux arrêtés mais, si j’en juge par une lettre signée d’une chargée de mission à l’Agence du médicament, Mme Hélène Sainte Marie, vous ne suiviez pas personnellement ce dossier. D’ailleurs, à l’époque, elle se demandait pour quelle raison l’Afssaps vous demandait de signer un deuxième arrêté en octobre, après celui de mai. On aurait peut-être pu faire signer un seul arrêté. Les deux arrêtés dénotent que, dans ce domaine, l’Afssaps a beaucoup hésité.
M. Jean-François Girard. - Je n’ai pas de souvenir sur ce point. Je me dois de vous préciser que lorsque j’ai quitté mon poste, je n’ai pris aucun document avec moi : tout à été versé aux Archives nationales. Je ne peux donc pas répondre.
Sinon, selon son intitulé, la sous-direction était compétente pour la pharmacie et pas pour le médicament. La direction générale de la santé était chargée des services professionnels de santé, y compris les professions pharmaceutiques. Mme Sainte Marie était chargée de mission auprès du sous-directeur de la pharmacie, à qui elle a succédé.
Son sérieux, son sens de l’intérêt général et sa connaissance des dossiers ne sont pas discutables.
M. François Autain, président. - Est-elle toujours en activité ? M. Jean-François Girard. - Je ne sais pas.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Estimez-vous que l’influence des laboratoires est forte auprès des administrations publiques ? Explique-t-elle
« l’incompréhensible tolérance de l’Afssaps à l’égard du Mediator » que l’Igas a soulignée ?
M. Jean-François Girard. - Dans une vie antérieure, quand j’exerçais une activité hospitalière, je ne recevais déjà pas les visiteurs médicaux. Je n’ai jamais eu de contact avec les laboratoires, à deux exceptions près : pour les vaccins, parce que l’Etat est pour ainsi dire prescripteur, puisqu’il s’agit d’une véritable politique publique comportant un calendrier et l’engagement de sa responsabilité par l’Etat. Il était donc normal que le directeur général de la santé reçoive les laboratoires producteurs de vaccins. En outre, j’ai également eu des contacts avec les laboratoires en 1996 à l’occasion de l’apparition sur le marché des trithérapies contre le Sida. Avec le ministre de la santé de l’époque, M. Gaymard, nous avons décidé de généraliser très vite l’accès du plus grand nombre aux trithérapies. En quatre mois, ce fut chose faite et j’estime qu’il s’agissait à l’époque d’une politique de santé publique : rendre les trithérapies accessibles à tous.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur. - Nous en arrivons à l’évaluation et au contrôle du médicament. A la suite de l’affaire du Vioxx, le Sénat a publié en 2006 un rapport dont celui de l’Igas reprend un certain nombre des préconisations. En tant qu’ancien directeur général de la santé, avez-vous des propositions pour améliorer l’organisation institutionnelle de la sécurité sanitaire, notamment sa simplification ?
Dans un article d’un quotidien du soir daté du 15 janvier 2011, reprenant un rapport que vous aviez remis en 2006, vous estimez qu’il serait souhaitable de rapprocher les agences pour éviter la balkanisation, pour réduire les coûts et pour développer une culture commune. Ce rôle n’incombe-t-il pas au Comité d’animation du système d’agences (Casa) créé en 2008 et regroupant, autour du directeur général de la santé, les dix opérateurs sanitaires et l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) ?
M. Jean-François Girard. - C’est toute l’histoire de l’administration de la santé et de son renforcement depuis deux décennies que vous évoquez là ! J’ai créé le premier embryon d’agence en 1992 avec le réseau national de santé publique. J’ai joué un rôle dans sa création, non pas du fait des crises sanitaires antérieures, mais parce que j’avais en effet été très impressionné, lors d’un voyage aux Etats-Unis effectué en 1987, par le CDC (Center for Disease Control and Prevention), et je m’étais juré que nous aurions un CDC en France. Il m’a fallu cinq ans pour obtenir la création du réseau national de santé publique. Globalement, la création des diverses agences françaises a été positive, mais des questions demeurent. Le ministère de la santé dispose désormais de
