Introduction
Les cellules souches, leurs possibilités et limi- tes, leurs dangers et leur énorme potentiel remplissent les colonnes des journaux et émeu- vent non seulement le président Bush et le pape, mais aussi tous les laïcs intéressés et proches des patients concernés. Les cellules souches embryonnaires sont au centre de l’in- térêt, faisant souvent ignorer le fait que pour une forme particulière de cellules souches, à savoir les cellules souches hématopoïétiques, la transplantation est depuis longtemps réalité.
La transplantation de cellules souches héma- topoïétiques (TCSH) fait aujourd’hui partie du paysage médical quotidien. Les cellules souches autologues ou allogéniques provenant de la moelle osseuse, du sang périphérique ou du sang du cordon ombilical sont utilisées pour de nombreuses maladies. La TCSH est souvent intégrée dès le début dans un plan thérapeu- tique. On choisit le procédé approprié en fonc- tion de la disponibilité des dons, du degré d’ur- gence de la maladie et des dangers liés à la transplantation. Les possibilités et les limites sont aujourd’hui bien connues et les facteurs de risque définis. L’information est aujourd’hui directement accessible aux patients concernés à travers divers médias. En raison de son éten- due même donnant lieu à interprétation, cette information peut être un fardeau autant qu’une aide pour les patients et leur entourage. Il est d’autant plus important que le médecin de fa- mille soit lui-même bien informé. L’information de base sur l’état actuel de cette technologie que
nous nous proposons de donner dans cet article a pour but principal de préciser le rôle du médecin de famille. A dessein, nous mettons entre parenthèses certains aspects tels que la physiopathologie, les questions éthiques et de portée politique.
Concepts et techniques
La TCSH en tant que concept a aujourd’hui remplacé l’ancienne transplantation de moelle osseuse. Jusqu’au début des années 90, on uti- lisait uniquement la moelle osseuse comme produit de cellules souches pour la TCSH. Chez l’adulte, la moelle osseuse est riche en cellules souches. L’aspiration au niveau de la crête iliaque permet de récolter 500 à 1500 mL de sang de moelle osseuse. Le but est d’obtenir un nombre >2108cellules nucléées, respective- ment >2106cellules CD34+par kg de poids corporel du receveur. L’intervention est lourde pour le donneur, car liée à une hospitalisation et à une anesthésie locale, voire une narcose.
Une anémie passagère, de la fatigue, des dou- leurs au lieu d’intervention et une incapacité de travail de 3 jours en moyenne sont la règle, mais les complications sévères sont exception- nelles. Le sang périphérique a aujourd’hui remplacé la moelle osseuse comme source de cellules souches pour la TCSH autologue. On utilise de plus en plus les cellules souches péri- phériques pour la TCSH allogénique également.
Elles peuvent être obtenues en grand nombre avec de faibles contraintes aussi bien pour le
Transplantation de cellules souches hématopoïétiques
A. Gratwohl, J. Passweg, T. Kühne, A. Tyndall, W. Holzgreve, R. Skoda, G. Marbet, A. Tichelli
La transplantation de cellules souches hématopoïétiques est aujourd’hui un traitement reconnu pour les patients atteints de maladie sévère, héréditaire ou acquise, du système hématopoïétique. De nouveaux procédés permettent également le traitement de patients âgés et de patients atteints de maladies d’accompagnement. En dépit de grands progrès, la trans- plantation de cellules souches est toujours liée à de lourdes contraintes pour le patient et son entourage. Une prise en charge en réseau est nécessaire. Le médecin de premier recours est un important élément de liaison entre le patient, le centre de soins ayant adressé le patient et le team de transplantation. Dans ce sens, il devrait connaître les principaux éléments de la transplantation de cellules souches et être informé sur les indications, complications et possibilités de traiter ces dernières.
TCSH = transplantation de cellules souches hématopoïétiques
Zentrum für Stammzelltransplan- tation und Stammzelltechnologie, Universitätskliniken Basel (Therapeutische Hämatologie, Departement Innere Medizin;
Diagnostische Hämatologie, Departement Zentrallaboratorium;
Experimentelle Hämatologie, Departement Forschung;
Hämato-Onkologische Abteilung der Universitäts-Kinderklinik Beider Basel; Departement Rheumatologie, Felix Platter-Spital;
Universitäts-Frauenklinik) Korrespondenz:
Prof. Dr. med. Alois Gratwohl Abteilung für Hämatologie Departement Innere Medizin Kantonsspital Basel CH-4031 Basel hematology@uhbs.ch
donneur que pour l’équipe de transplantation et permettent une prise plus rapide du trans- plant. Au besoin, une répétition du prélèvement est facilement réalisable. Les facteurs de crois- sance hématopoïétique, le facteur de stimula- tion des colonies granulocytaires (G-CSF; Neu- pogen®, Granocyte®) mobilisent les cellules souches de la moelle osseuse, qui peuvent après 4–5 jours être récoltées à partir du sang périphérique au moyen de séparateurs de cel- lules. On peut traiter 15 à 30 L de sang (chez l’adulte; chez l’enfant proportionnellement moins) par séance, avec pour but l’obtention de
>2106 cellules CD34+. Les symptômes grip- paux et les douleurs osseuses sont les symp- tômes les plus fréquents au cours du don G-CSF et les risques du prélèvement sont ceux liés à
la circulation extracorporelle. Contrairement au prélèvement de moelle osseuse, une hospi- talisation n’est ici pas nécessaire et la durée de l’incapacité de travail est courte. Les complica- tions sévères telles que rupture de rate (stimu- lation de l’hématopoïèse), précipitation d’une maladie auto-immune ou complications car- diovasculaires (infarctus du myocarde, acci- dent vasculaire cérébral) sont rares mais pos- sibles. Reste ouverte la question si l’effet des facteurs de croissance augmente le risque d’une dégénérescence maligne tardive des cel- lules hématopoïétiques. La TCSH périphérique se prête également à la TCSH allogénique. Les avantages pour le donneur prédominent. C’est vraisemblablement aussi le cas pour le rece- veur. Le plus grand nombre de cellules souches permet une prise plus rapide du transplant, diminue les risques précoces et réduit vrai- semblablement le taux de récidives chez le receveur. Le plus grand nombre de cellules souches permet aussi une manipulation du pro- duit de cellules souches, par exemple une dé- plétion en cellules T. A ces avantages s’oppose le risque de maladie graft-versus-host (GvHD) aiguë ou chronique plus sévère en cas de ma- nipulation du transplant. En cas de maladie avancée avec risque lié à la transplantation élevé, les avantages pour le receveur prédomi- nent; en cas de leucémie à risque faible, une ap- préciation définitive ne pourra se faire qu’après une période d’observation prolongée.
En l’absence d’un donneur adéquat dans la famille, il est possible de confier au centre de transplantation une recherche par l’inter- médiaire du Registre suisse des donneurs de moelle osseuse à Berne, qui est en liaison avec plus de 100 registres répartis dans le monde entier, représentant l’enregistrement de plus Tableau 1. Terminologie.
Origine des cellules souches
Moelle osseuse transplantation de moelle osseuse Sang périphérique transplantation de cellules souches
périphériques
Sang de cordon ombilical transplantation de sang de cordon ombilical
Type de donneur
Patient lui-même autologue
Donneur sain
Jumeau univitellin syngénique
Frère ou sœur HLA-identique allogénique Autre membre de la famille
Père ou mère, enfant Donneur étranger sain
Figure 1.
Les cellules souches telles que nous nous les représentons aujourd’hui.
de 7 millions de donneurs typisés, ainsi qu’avec les banques de sang de cordon ombilical asso- ciées, possédant plus de 200 000 préparations typisées. Les techniques de TCSH sont les mêmes pour les transplantations parentes que pour les non-parentes. En règle générale, les cellules souches sont prélevées fraîchement au lieu où se trouve le donneur, transportées par courrier au lieu où se trouve le receveur et où elles seront directement transplantées.
L’organisation complexe est coordonnée par le registre et les procédures sont réglées par la World Marrow Donor Association (WMDA), l’organisation faîtière des registres de don- neurs. Si on ne parvient pas à trouver un don- neur identique dans la famille ou en-dehors, il existe aujourd’hui, surtout pour les enfants, la possibilité d’une TCSH haplo-identique du père ou de la mère. Grâce à une dose très élevée de cellules souches (cellules souches périphé- riques), le risque de rejet peut être diminué, et grâce à une déplétion intensive de cellules T, la GvHD peut être souvent évitée.
Le sang de cordon ombilical peut faire office de source de cellules souches dans trois situations différentes. Le procédé d’obtention des cellules souches est identique dans ces trois situations.
Avec l’accord des parents, une équipe bien for- mée procède après la naissance à la ponction de la veine du cordon ombilical; le sang pla- centaire disponible est récolté et anticoagulé stérilement, examiné selon des critères stan- dardisés, traité, cryogénisé et mis en conserve.
Le prélèvement dans une famille avec un enfant déjà malade est désigné comme «prélèvement ciblé» (targeted banking). Si le sang de cordon ombilical nouvellement prélevé est HLA-iden- tique à celui de l’enfant malade, la transplan- tation de sang de cordon ombilical représente le procédé de choix. De nos jours, on organise des banques de sang de cordon ombilical comme don anonyme pour un receveur poten- tiel compatible. En Suisse, ce «public banking»
se fait auprès de la banque de sang de cordon ombilical publique Swisscord. La Swisscord est un groupe de travail de la STABMT qui règle le public banking (jusqu’à maintenant à Bâle et Genève) en collaboration avec le Registre des donneurs de moelle osseuse. On examine en détail si un prélèvement en vue d’un éventuel besoin personnel ultérieur est pertinent et éco- nomique. Des entrepreneurs commerciaux of- frent cette possibilité (private banking). Les questions éthiques, juridiques et médicales qui se posent en relation avec le private banking font l’objet d’un projet de recherche dans le cadre du projet NFP 46 du Fonds national. La problématique de la transplantation de sang de cordon ombilical illustre l’interdisciplinarité avec laquelle un centre de transplantation de cellules souches doit travailler.
Les cellules souches pour la transplantation
sont perfusées au receveur par voie intravei- neuse. Chez le receveur, elles trouvent leur chemin vers la moelle osseuse grâce à des
«homing receptors». Une fois ce site atteint, elles commencent à se répartir et se diviser. La reconstitution numérique du sang périphérique requiert environ 2 à 4 semaines pour les éry- throcytes, les thrombocytes et les granulocytes.
Le délai de restauration fonctionnelle des éry- throcytes est le même que celui de la reconsti- tution numérique. Mais la reconstitution im- munitaire demande du temps. Une maladie graft-versus-host peut retarder la récupération immunitaire pendant des années. L’adminis- tration traditionnelle intraveineuse pourrait être complétée dans un proche avenir par d’autres techniques. Grâce à une administra- tion intra-utérine aux stades précoces de la grossesse et sous conditions appropriées, l’hé- matopoïèse peut déjà être normalisée avant la naissance dans certains cas de maladies congé- nitales sévères (p.ex. déficits immunitaires combinés sévères, maladies métaboliques sé- vères). On espère induire la tolérance et réduire les taux de rejet et le risque de maladie graft- versus-host par l’administration intraporte.
Indications
Le but de la TCSH est le remplacement transi- toire ou permanent, partiel ou complet, d’un système hématopoïétique primairement ou se- condairement sévèrement malade. Le trouble peut être héréditaire ou acquis et il peut s’agir d’une maladie maligne ou non. Le nouveau sys- tème hématopoïétique peut exercer la fonction manquante jusqu’ici, mettre à disposition un produit du métabolisme manquant (maladies du métabolisme) ou amener sous contrôle une maladie maligne grâce à sa nouvelle compé- tence immunitaire. Les schémas modernes de conditionnement de basse intensité («mini- transplants») comportent de grands espoirs quant à cet effet immunologique anti-tumeur, l’effet graft-versus-tumor/graft-versus-leucé- mie. Le rôle principal de la TCSH autologue est le remplacement transitoire après chimiothé- rapie ou radiothérapie intensives; tandis que l’intérêt principal de la TCSH allogénique est l’effet immunologique des nouvelles cellules souches saines. Mais les différences ne sont ici pas absolues.
La TCSH représente le traitement approprié pour de nombreuses maladies. Les principales indications sont les maladies congénitales, l’anémie aplastique, les leucémies, les maladies lympho-prolifératives, les tumeurs solides et les maladies auto-immunes sévères réfrac- taires au traitement. Aucune de ces indications n’est absolue. La décision doit satisfaire plu- sieurs critères et le processus décisionnel tient
compte des risques du point de vue de la mala- die, des risques liés à la transplantation, de la disponibilité de cellules souches et des alterna- tives thérapeutiques à disposition. Les critères sont différents d’une maladie à l’autre et peu- vent d’ailleurs changer au cours du temps et en fonction de l’évolution de la maladie. Ainsi, en cas de leucémie répondant mal à une chi- miothérapie conventionnelle (p.ex. leucémie comportant des aberrations chromosomiques complexes), on planifiera une TCSH le plus tôt possible dans l’évolution, alors que pour les leucémies avec des chances de réponse plutôt bonnes (p.ex. leucémie lymphatique aiguë chez l’enfant), on prévoira une chimiothérapie pri- maire seule, gardant la TCSH en réserve en cas de récidive. De plus, le procédé est aussi influencé par la qualité des cellules souches à
disposition. Les lignes directrices du Groupe européen pour la transplantation de cellules souches (EBMT) distinguent entre a) indication établie, b) indication sur protocole d’étude, c) indication expérimentale, d) indication non recommandée. Par exemple, chez un patient atteint de leucémie myéloïde aiguë avec risque élevé, dans la première rémission, une TCSH provenant d’un frère HLA-identique peut ap- partenir à la catégorie a); une TCSH provenant d’un donneur non apparenté, à la catégorie b);
en cas de récidive massive pour un frère HLA- identique à la catégorie c) et pour une TCSH au- tologue à la catégorie d). Fondamentalement, pour les maladies indiquées au tableau 2, il fau- drait aujourd’hui, dès que le diagnostic est posé, inclure dans le plan de traitement la recherche d’un donneur disponible et la possi- Tableau 2. Indications reconnues selon le catalogue de prestations
de l’Office fédéral des Assurances sociales sans restrictions.
Leucémies
Leucémie myéloïde aiguë autologue/allogénique Leucémie lymphatique aiguë autologue/allogénique Leucémie myéloïde chronique autologue*/allogénique Leucémie lymphatique chronique autologue*/allogénique*
Syndrome myélodysplasique autologue*/allogénique Maladies lymphoprolifératives
Lymphome autologue/allogénique*
Myélome multiple autologue/allogénique*
Tumeurs solides
Carcinome mammaire autologue*
Carcinome bronchique à petites cellules autologue*
Neuroblastome autologue*
Sarcome d’Ewing autologue*
Tumeurs à cellules germinales autologue*
«rare tumours of childhood» autologue*
Néphrocarcinome allogénique*
Mélanome malin allogénique*
Anémie aplastique allogénique
Maladies congénitales
Maladies immunitaires combinées sévères allogénique
Thésaurismoses allogénique
Hémoglobinopathies sévères allogénique
Maladies auto-immunes
Sclérose systémique autologue**
Sclérose en plaques autologue**
Arthrite rhumatoïde autologue**
Arthrite idiopathique juvénile autologue**
Lupus érythémateux systémique autologue**
Cytopénies auto-immunes sévères autologue**
Restrictions:
* indication en cours d’évaluation. La prestation est prise en charge
** indication en cours d’évaluation. La prestation n’est pas prise en charge.
bilité d’une TCSH. Ceci est en principe le cas dans la majorité des concepts modernes d’étude. Grâce à la coopération nationale/in- ternationale, les concepts sont expertisés, documentés, surveillés, adaptés et optimisés.
Autant que possible, les patients devraient aujourd’hui être traités dans le cadre de tels protocoles d’études coopératives.
Contre-indications
Fondamentalement, une TCSH est refusée lorsque l’accord du patient ou du donneur n’a pas été donné, lorsque de sévères maladies d’accompagnement du patient ou du donneur rendent impossibles les chances de succès, lorsqu’on dispose de meilleures alternatives de
traitement, lorsqu’il y a des signes de manque de compliance ou lorsque le financement n’est pas assuré. Une TCSH ne peut pas être entre- prise au cours d’une grossesse. Aujourd’hui, on a abandonné une limite d’âge supérieur comme critère d’exclusion. Les facteurs de risque tels que l’âge, le sexe, l’histo-compatibilité, le stade de la maladie, les maladies d’accompagnement ou atteinte(s) pré-existante(s) d’organe(s) sont certes considérés, mais ne sont pas décisifs pris isolément. La somme des facteurs de risque est plus importante qu’un critère isolé en lui-même.
Critères de pronostic
Les principaux critères pronostiques de succès d’une TCSH sont bien connus. On distingue entre facteurs de risque pré-transplantation, qui sont donnés au moment de la transplanta- tion et ne peuvent pas être modifiés, et les fac- teurs de risque péri-, respectivement post- transplantation. Il faut considérer que deux points différents déterminent finalement le succès de la transplantation, à savoir les com- plications liées à la transplantation et la réci- dive de la maladie. Certains facteurs de risque ont une influence concordante sur les deux points et sont dans chaque cas défavorables, par exemple le stade de la maladie: une mala- die avancée comporte un risque majoré de mourir de complications liées à la TCSH mais aussi un risque majoré de récidive. D’autres facteurs de risque n’ont d’influence que sur un point, par exemple l’âge: indépendamment de la maladie et du type de TCSH, les personnes âgées courent un risque plus élevé de mourir des complications du traitement. D’autres facteurs de risque encore ont une influence discordante: l’histocompatibilité est liée à un risque majoré de GvHD et de complications en relation avec la transplantation; en échange, le risque de récidive est plus petit en raison de Tableau 3.
Contre-indications à la TCSH.
Contre-indications absolues Manque d’accord
Seconde maladie prohibitive
Positivité HIV (donneur ou receveur) Seconde tumeur maligne réfractaire au traitement
Maladie irréversible d’un second organe Manque de compliance
Manque de financement Grossesse
En présence d’une meilleure alternative de traitement
Contre-indications relatives
Somme des facteurs de risque trop grande Etat général trop déficient
Manque de réseau psycho-social adéquat Possibilité d’alternative thérapeutique aussi bonne mais plus aisée
Figure 2.
Maladie cutanée graft-versus-host aiguë.
l’effet graft-versus-leucémie. C’est pourquoi selon les circonstances on pourrait, en pré- sence d’une leucémie avec un pronostic défa- vorable, préférer un donneur étranger à un frère HLA-identique. Les facteurs péri-trans- plantation se comportent de manière sembla- blement discordante. Plus le conditionnement est intensif, moindre est le risque de récidive mais plus élevé est le risque de complications liées à la transplantation, et vice versa. Plus in- tense sont la prophylaxie et le traitement d’une maladie graft-versus-host, plus faible est le taux de complications, mais plus élevé le risque de récidive et inversement. Eu égard à ces con- naissances, ce sont de nos jours les facteurs de risque pré-transplantation qui décident du pro- cédé et du moment de la transplantation, de la manière de conditionner et de l’intensité de la prévention de la GvHD. La procédure est dif- férenciée selon les groupes d’âge. Les patients avec un risque élevé quant à la maladie et un risque faible du point de vue de la transplanta- tion sont préparés différemment et proposés à la transplantation à un autre moment que les patients avec un risque faible quant à la mala- die et un risque élevé du point de vue de la transplantation.
Traitement avant la transplantation
On souhaiterait que pour chaque patient, la TCSH puisse se faire au moment le plus favo- rable, lorsque l’activité de la maladie est la plus faible, avec le produit de cellules souches opti- mal et le conditionnement le plus restreint possible. Le patient et sa famille sont informés, le financement est assuré et la prise en charge ultérieure par les proches, le médecin de famille et le team de transplantation est préparée. Les examens préalables établissent avec sûreté qu’il n’y a pas de contre-indication prohibant ou rendant impossible la transplantation. Ils établissent aussi avec certitude que les éventuels dommages organiques existants ou circons- tances psychosociales sont bien antérieurs et n’ont pas été nouvellement acquis. Une coordi- nation sans faille est nécessaire à une prépara- tion différenciée et conforme aux objectifs. Il est fréquent que la maladie évolue autrement que prévu. Dans cette phase, l’implication du médecin de famille est importante et précieuse.
Il connaît au mieux l’histoire et l’environne- ment du patient. Il peut formuler les besoins du patient et rendre attentif à des déficits. Il est le mieux placé pour soutenir les proches dans les moments difficiles. Il peut maintenir et promouvoir les contacts utiles avec l’école (pour les enfants) ou le lieu de travail (pour les adultes).
Déroulement de la transplantation
La transplantation se déroule en plusieurs phases. La première commence avec ce qu’on appelle le conditionnement. Elle sert à la pré- paration à la transplantation et poursuit trois objectifs: réduction ou élimination de la mala- die de base, ménagement de l’espace néces- saire au nouveau transplant et immunosup- pression pour permettre la prise du transplant.
L’intensité du conditionnement est réglée selon la nature et le stade de la maladie, les facteurs de risque et le degré d’histocompatibilité. Un conditionnement n’est pas nécessaire en cas de déficit immunitaire sévère combiné ou de transplant identique, tandis qu’un conditionne- ment hautement intensif est nécessaire en cas de leucémie avancée ou de transplant histo- incompatible.
On a adopté un choix limité de schémas de con- ditionnement. Pour les leucémies, ils consistent en cyclophosphamide et irradiation de tout le corps (12 Gy) ou en cyclophosphamide et busulfan; pour les lymphomes et les tumeurs solides, ils consistent en chimiothérapies com- binées (p.ex. BEAM); pour les myélomes, en melphalan; pour les anémies aplastiques et les maladies auto-immunes, en cyclophosphamide et globuline anti-thymocytes (ATG). Un condi- tionnement de basse intensité est le plus sou- vent basé sur une combinaison de fludarabine avec ou sans ATG et irradiation de basse inten- sité de tout le corps (2 Gy) ou chimiothérapie faiblement dosée.
Au «jour 0» après le conditionnement, les cel- lules souches sont administrées par voie intra- veineuse. Il est rare qu’une surcharge volumé- trique, des réactions transfusionnelles fébriles, des complications sur différence de groupe sanguin ou des réactions sur le diméthylsul- foxyde cryoprotecteur occasionnent de véri- tables problèmes.
La phase suivante dure jusqu’à la prise du trans- plant. Son déroulement est déterminé au jour le jour selon la maladie de base, le conditionne- ment et l’aplasie, l’anémie, la diathèse hémor- ragique, la susceptibilité aux infections et les atteintes d’organe dans le cadre du condition- nement (mucosite!). La phase successive est celle du rétablissement de l’hématopoïèse. Elle peut tourner à une convalescence sans pro- blème, mais elle peut aussi marquer le début d’une longue et difficile phase post-transplanta- tion avec GvHD et complications d’organes et in- fectieuses multiples. Elle débouche toujours sur une prise en charge ultérieure qui va durer toute la vie. Les contrôles annuels servent à la recon- naissance précoce des complications tardives.
Ils font aussi partie d’une assurance de qualité en cas de forme de traitement à coûts élevés.
La phase centrale de la TCSH, couplée à la pré- paration et à la prise en charge ultérieure, se déroule dans un centre de transplantation de cellules souches. Ceci constitue aussi un chan- gement et l’époque des «unités stériles» est ré- volue. L’accent est désormais placé sur la com- pétence d’un centre spécialisé, capable à toute heure de pressentir, détecter et traiter efficace- ment et à temps tous les problèmes qui surgis- sent. Ce centre est le répondant pour le patient, la famille, le centre qui a adressé le patient et le médecin de famille. Pourtant, la prévention et le traitement des infections restent impor- tantes. En effet, l’accès contrôlé au centre limite les possibilités de contamination. L’air filtré et surveillé empêche les infections «airborne», surtout les infections à aspergillus. L’eau contrôlée et filtrée protège contre les germes spécifiques au milieu aqueux tels que pseudo- monas ou légionelles. Un système compétent de surveillance de l’hygiène a pour objectif de réduire les infections nosocomiales et les contaminations de patient à patient, de per- sonnel à patient et de patient à personnel, ou en tous cas de les identifier à temps. Les phases ambulatoires et stationnaires peuvent s’inter- changer sans rupture de continuité.
Complications précoces de la transplantation
Les complications de la TCSH sont fréquentes et souvent sévères. Elles peuvent être groupées de diverses manières. Nous distinguons les complications précoces (dans les 100 premiers jours) et les complication tardives (des mois à des années après la TCSH). On peut les diviser en complications de la maladie de base, de l’aplasie, du conditionnement et en problèmes immunologiques tels que rejet, maladie graft- versus-host et défaut ou retard de la reconsti- tution immunitaire.
Les problèmes de la maladie de basepeuvent concerner tous les organes et sont spécifiques de l’indication respective. Dans la phase pré- coce, ils sont en relation avant tout avec la toxi- cité du traitement pour les organes et, dans les suites tardives, avec la récidive. La plupart des récidives se manifestent dans les deux pre- mières années suivant la transplantation, mais il n’existe aucune limite de temps certaine. Les récidives sont en effet possibles des années après la TCSH. La mise en évidence précoce des récidives grâce aux technologies modernes a de nos jours une grande importance. En effet, une retransplantation ou l’administration de lym- phocytes de donneurs pour renforcer l’effet graft-versus-leucémie peuvent rendre possible une deuxième rémission de longue durée.
Les problèmes d’aplasiepeuvent être abordés de diverses manières. La production déficiente
d’érythrocytes est compensée par transfusions.
Une récupération retardée peut souvent être corrigée par l’érythropoïétine. Une production de thrombocytes déficitaire est surmontée par des transfusions de thrombocytes. La palliation de la «host defence» durant l’aplasie est tou- jours encore complexe. Les mesures préven- tives architecturales et organisationnelles pro- tègent contre les infections nosocomiales et exogènes durant l’hospitalisation. Une antibio- thérapie précoce ciblée en cas de fièvre en pé- riode d’aplasie est la base d’un «supportive care» optimal. Le choix des antibiotiques est guidé par la situation des résistances dans l’hôpital considéré. Les bactéries Gram-posi- tives (streptococcus viridans, staphylocoques coagulase-négatifs, entérocoques) sont aujour- d’hui presque plus fréquentes que les Gram- négatives (E. Coli, pseudomonas). Parmi les mycoses, Candida species et Aspergillus sont au premier plan; les Herpes-virus (H. simplex, H. genitalis et cytomégalovirus) sont les plus fréquemment responsables d’infection virale.
Les complications du conditionnement sont l’aplasie, la mucosite, la stérilité et les dégâts aux organes. L’intensité de la toxicité est paral- lèle à l’intensité du conditionnement, avec de grandes variations individuelles. Les critères d’adaptation individuelle des doses sont encore insuffisants. La mucosite est souvent sévère, requérant des opiacés, et rend l’alimentation per os passagèrement impossible. Elle est ren- forcée par les nausées et vomissements d’ac- compagnement. Les dégâts organiques les plus fréquents sont co-conditionnés par d’éventuel- les atteintes endothéliales supplémentaires:
maladie veineuse occlusive du foie, une occlu- sion des veinules hépatiques intra-hépatiques, hémorragie alvéolaire diffuse des poumons, cystite hémorragique, pneumonie interstitielle idiopathique et purpura thrombotique-throm- bocytopénique avec ses lésions vasculaires micro-angiopathiques. La fréquence et la sévé- rité des symptômes sont plus grandes après TCSH allogénique qu’après TCSH autologue et sont renforcées par la maladie graft-versus- host ou les infections virales, bactériennes ou fongiques concomitantes. Les médicaments immunosuppresseurs, anti-infectieux et de support renforcent les (et peut-être souvent concourent aux) lésions d’organes (surtout in- suffisance rénale, toxicité hépatique). La gra- vité des symptômes n’affecte pas seulement le patient, mais son entourage souffre aussi du fait de la thérapie, en particulier de ses impli- cations pour la personnalité.
Parmi les réactions immunologiques, le rejet est un relativement petit problème. Il est plus fréquent après un conditionnement de basse intensité et en cas de transplantation non iden- tique. Dans le premier cas, le rejet est peu pro- blématique: on retourne simplement au status
quo ante. Mais le rejet après un conditionne- ment standard peut avoir des conséquences sé- vères: sans retransplantation, on court le risque d’aplasie médullaire irréversible. La réaction aiguë graft-versus-host après TCSH est beau- coup plus fréquente. Elle se manifeste par un état fébrile, une éruption cutanée (localisée à généralisée et prédominant aux mains, aux plantes des pieds, au visage), des symptômes gastro-intestinaux (diarrhée aqueuse à san- glante, nausées, vomissements, douleurs ab- dominales et éventuellement iléus) et un ictère (élévation de la bilirubinémie, γ -GT). Pour la prévention de la GvHD, on utilise des médica- ments: inhibiteurs de la calcineurine (cyclospo- rine, tacrolimus), méthotrexate, globuline anti- thymocytes, anticorps anti-CD-52; ou la déplé- tion en cellules T. Le traitement de la GvHD consiste en stéroïdes, renforcement de la sup- pression immunitaire et mesures de support.
Complications tardives et prise en charge ultérieure
Une transplantation réussie ne vient pas à bout des complications. Celles-ci peuvent survenir et déployer des effets la vie durant, indépendam- ment de la situation de départ et de l’évolution.
Le but de la prise en charge au long cours est d’empêcher si possible les complications tar- dives, de les réduire, de les détecter et les traiter précocement. Ici, la mise en réseau du centre de transplantation, des spécialistes ayant adressé le patient et du médecin de famille est essentielle, même s’il existe au début un certain risque de redondance ou d’équivoques.
Pour la TCSH allogénique, les complications immunologiques tardives sont au premier plan, avant tout la GvHD chronique. Ses mani- festations peuvent varier d’une forme très dis-
crète à une extension extrêmement massive et sévère. Elles se concentrent sur la peau et les muqueuses mais peuvent concerner tous les organes. Les symptômes et signes cliniques rappellent les maladies auto-immunes telles que le syndrome de Sjögren avec symptomato- logie de sécheresse, sclérodermie, lupus et lichen plan ou lichen ruber. A cela peuvent s’ajouter des symptômes non spécifiques telles que fatigue, douleurs articulaires, douleurs musculaires. Le foie est souvent concerné avec toutes sortes d’atteintes possibles allant de simples altérations de valeurs de laboratoire jusqu’au «vanishing bile duct syndrom». La bronchiolite oblitérante est la complication la plus grave, avec une issue mortelle qui n’est malheureusement pas rare.
La GvHD chronique est liée à un retard de la reconstitution de l’immunité. Toutes deux se renforcent mutuellement et l’immunosuppres- sion supplémentaire effectuée en cas de GvHD chronique retarde encore plus la récupération d’une réponse immunitaire normale. Les com- plications infectieuses spécifiques sont con- nues; elles doivent être identifiées et traitées à temps. La septicémie foudroyante à pneumo- coques est la complication la plus redoutée dans la GvHD chronique. Bien que l’administration d’un vaccin polyvalent ne puisse l’empêcher que partiellement, un plan de vaccination est une condition à toute transplantation. La réac- tivation des Herpes-virus constitue une autre source typique d’infections tardives: herpes simplex, cytomégalovirus, virus Epstein-Barr (surtout en cas de déplétion en cellules T in- tensive ou immunosuppression très sévère), virus herpes zoster. La GvHD chronique pré- dispose également aux infections tardives à as- pergillus.
Les atteintes d’organestardives consécutives au conditionnement sont la stérilité, la cata- Figure 3.
Aspergillose pulmonaire.
Aspects de réglementation
En Suisse, les patients sont dans la situation confortable de conditions organisationnelles et légales favorables pour une bonne prise en charge dans le domaine de la transplantation de cellules souches. La fréquence des trans- plantations en Suisse est comparable avec la situation prévalant dans les pays européens voisins. La transplantation de cellules souches est reconnue par l’Office fédéral des assurances sociales comme une prestation à charge obli- gatoire des caisses maladie. Les conditions d’acceptation sont la présence d’une indication reconnue (cf. tableau 2) et le préavis d’admis- sion par un centre reconnu par le groupe de travail Swisstransplant «Blood and Marrow Transplantation» (STABMT). Les centres sont soumis à un management de la qualité selon des règles internationales et liées à un registre d’évaluation comportant un relevé des presta- tions et des coûts. Les caisses maladie répon- dent avec un forfait et par le biais de la ré-as- surance des caisses maladie (Fédération suisse pour tâches communes des assurances-mala- die). Pour le patient comme pour son médecin traitant, il est important de savoir que, à l’ins- tar de toutes les transplantations, les pres- tations ne sont remboursées qu’en division commune, indépendamment de la situation assécurologique actuelle du patient. La trans- plantation de cellules souches sera ancrée dans la future loi sur les transplantations et il est prévu d’instituer un registre des donneurs de cellules souches dont la responsabilité sera dé- volue à la Confédération. Cependant, la situa- tion du suivi à long terme et de la réhabilitation reste insatisfaisante. En effet, ces dernières ne font pas partie des tâches des caisses maladie;
elles ne sont pas institutionnalisées ni coor- données et un soutien aux patients et à leurs proches est souvent nécessaire.
Perspective
Les efforts de la recherche dans le cadre de la TCSH se dirigent aujourd’hui dans plusieurs di- rections. On cherche de nouvelles sources de cellules souches, y compris les cellules souches embryonnaires. On évalue de nouveaux lieux d’application, intra-utérin ou intra-porte. On essaie de séparer l’effet graft-versus-host de l’effet graft-versus-tumor par isolation de clones lymphocytaires T ou par des vaccina- tions. Les modifications géniques thérapeu- tiques des cellules souches doivent remplacer le produit génétique manquant dans le domaine autologue ou déclencher l’effet graft-versus- tumor manquant. Tous ces efforts sont finale- ment axés sur le but d’une nouvelle diminution Tableau 4. Facteurs de risque.
Facteurs Influence des facteurs sur récidive
le taux de complications Facteurs pré-transplantation
Age élevé
Maladie
Stade de la maladie
Intervalle de temps depuis () ()
le diagnostic
Sexe
Histocompatibilité
Facteurs péri-transplantation
Intensité de conditionnement
Prévention GvHD
Facteurs post-transplantation
GvHD
Reconstitution de l’immunité
Tableau 5. Plan de vaccination.
Répétition de la revaccination (6 mois à 2 ans après la TCSH)
diphtérie, tétanos, polio: 3 fois rougeole (oreillons): 1 fois Rappel/nouvelle vaccination
Pneumocoques, hémophilus: dépend de la reconstitution de l’immunité, GvHD Annuellement
Vaccination contre la grippe
racte, l’ostéoporose. Chez les enfants, il faut surtout compter avec un retard de croissance, l’absence de développement pubertaire et d’autres troubles endocriniens. Certaines com- plications tardives telles que la stérilité ne peu- vent souvent pas être évitées. L’important est alors une bonne information et prise en charge du patient, lui permettant de pouvoir vivre avec ces handicaps. La substitution hormonale peut aider à poursuivre une vie quasi normale. La cataracte peut être opérée, l’ostéoporose re- connue en temps utile peut être combattue, les caries peuvent être évitées par une prévention adéquate permanente.
Le but de la prise en charge à long terme est aussi de promouvoir et soutenir le patient dans son intégration psycho-sociale profession- nelle/scolaire et familiale. Des dispositions dif- férenciées doivent être prises pour les enfants, les adolescents et les adultes. Mais pour tous, il faut du temps jusqu’au recouvrement de la force vitale et de la joie de vivre.
de la morbidité et mortalité actuelles. Ils ten- dent donc à ce que, à l’avenir, la TCSH soit éga- lement accessible aux patients avec un état de santé encore plus compromis, c’est-à-dire aux patients âgés ou aux patients atteints de mala- dies a priori non mortelles mais à évolution in- validante. La TCSH représente un grand espoir pour le grand groupe des maladies auto-im- munes par exemple. Mais elle doit bénéficier d’une sécurité encore plus grande en tant que plan thérapeutique, ce qui devrait être atteint dans un avenir relativement proche.
Références
– Forman SJ, Blume KG, Thomas ED (Eds). Hematopoietic cell transplan- tation, Second edition. London, New York; Blackwell Scientific Publishers Inc.: 1998.
– Lennard AL, Jackson GH. Stem Cell Transplantation. BMJ 2000;321:
433–7.
– Goldman JM, Schmitz N, Nietham- mer D, Gratwohl A for the Accredita- tion Subcommittee of the EBMT. Spe- cial Report. Allogeneic and autolo- gous transplantation for hematologi- cal diseases, solid tumors and im- mune disorders: current practice in Europe in 1998. Bone Marrow Transplant 1998;21:1–7.
– Gluckman E, Rocha V, Boyer-Cham- mard A, Locatelli F et al. Outcome of cord-blood transplantation from related and unrelated donors. NEJM 1997;337:373–81.
– Bensinger WI, Martin PJ, Storer B, Clift R, Forman SJ, Negrin R, et al.
Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers.
NEJM 2001;344:175–81.
– Confer DL. Unrelated marrow donor registries. Curr Opin Hematol 1997;
4:408–12.
– Jacobs P, Hailey D, Turner R, McLean N. Allogeneic stem cell transplanta- tion. An economic comparison of bone marrow, peripheral blood and
cord blood transplants. Int J Technol- ogy Assessment in Health Care 2000;
16:874–84.
– Gratwohl A, Passweg J, Baldomero H, Urbano-Ispizua A. Bone marrow transplantation activity in Europe 1999. Report from the European Group for Bone Marrow Transplan- tation (EBMT). Bone Marrow Trans- plant 2001;27:899–916.
– Averso F, Tabilio A, Velardi A, Cun- ningham I, Terenzi A, Falzetti F, et al.
Treatment of high-risk acute leuke- mia with T-cell-depleted stem cells from related donors with one fully mismatched HLA haplotype. NEJM 1998;339:1186–93.
– Barrett J, Childs R. Non-myeloabla- tive stem cell transplants. Br J Hae- matol 2000;111:6–17.
– McSweeney PA, Niederwieser D, Shizuru JA, Sandmaier BM, Molina AJ, Maloney DG, et al. Hematopoie- tic cell transplantation in older pa- tients with hematologic malignan- cies: replacing high-dose cytotoxic therapy with graft-versus-tumor ef- fects. Blood 2001;97:3390–400.
– Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, Somers R, Van der Lelie H, Bron D, et al. Autologous bone marrow trans- plantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of che- motherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. NEJM 1995;333:1540–5.
– Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM,
Sotto JJ, Fuzibet JG, Rossi JF, et al.
A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplan- tation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Français du Myelome. NEJM 1996;335:91–7.
– Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, Stram DO, Harris RE, Ramsay NK, et al. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive che- motherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children’s Can- cer Group. NEJM 1999;341:1165–
73.
– Zittoun RA, Mandelli F, Willemze R, de Witte T, Labar B, Resegotti L, et al.
Autologous or allogeneic bone mar- row transplantation compared with intensive chemotherapy in acute my- elogenous leukemia. European Orga- nization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) and the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Mali- gne dell’ Adulto (GIMEMA) Leukemia Cooperative Groups. NEJM 1995;
332:217–23.
– A Gratwohl, Hermans J, Goldman JM, Arcese W, Carreras E, Devergie A, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia be- fore allogeneic blood or marrow transplantation. Lancet 1998;352:
1087–92.
Quintessence
La TCSH est un traitement aujourd’hui bien établi. On utilise des cellules souches allogéniques et autologues tirées de la moelle osseuse, du sang périphérique et du sang de cordon ombilical.
Les principales indications à la TCSH sont les leucémies, les maladies lympho-prolifératives, l’anémie aplastique, certaines tumeurs solides, les déficits immunitaires congénitaux sévères et les maladies congénitales sévères du métabolisme, les hémoglobinopathies congénitales graves, certaines maladies auto-immunes graves.
La TCSH doit être dès le début intégrée au concept de traitement.
Les facteurs de risque sont connus. Les facteurs de risque influençant la transplantation etdépendants de la maladie sont décisifs pour la marche à suivre. L’âge seul n’est pas décisif.
La prise en charge post TCSH du patient dure toute la vie. Elle doit être coordonnée avec le médecin de famille et le centre. Elle a pour tâches le traitement précoces des infections (pneumocoques, varicelles),
la prévention des infections (vaccinations), le traitement des complications tardives (stérilité, cataracte, ostéoporose, complications endocriniennes), la réhabilitation, la réintégration dans les milieux scolaire, professionnel et familial, ainsi que la reconnaissance précoce d’une éventuelle récidive.
Les centres de transplantation de cellules souches sont en premier des centres de compétence et non pas des centres d’isolement.
