Le projet «SYNAPSY» : un point de rencontre entre clinique et neurosciences

P. Conus M. Preisig J.-M. Aubry P. Marquet A. Malafosse A. Dayer P. Baumann

introduction

La psychiatrie vit une ère dans laquelle la dichotomie entre réductionnisme biologique et chapelle psychothérapique est dépassée. Bon nombre de maladies psychiatriques se compren­

nent maintenant comme étant le fruit d’une vulnérabilité consti­

tutive (héréditaire ou liée aux effets de l’environnement) sur laquelle agissent des facteurs de stress (de nature psychologi­

que ou biologique). Ce modèle «vulnérabilité – stress» consti­

tue un point de rencontre où cliniciens et neuroscientifiques peuvent faire converger des approches qui sont complémen­

taires pour faire émerger de nouvelles façons de comprendre et de traiter ces maladies. Le projet «SYNAPSY – Mécanismes synaptiques de maladies mentales», qui fédère plusieurs projets basés sur : 1) quatre cohortes cliniques ; 2) trois plateformes techniques et 3) six workpackages (axes de recher­

ches en neurosciences) (figure 1) en est une illustration.

Financé dans le cadre du programme Pôles de recherche nationaux (PRN ou NCCR en anglais) du Fonds national suisse (FNS), cet ensemble de projets vise à identifier certains mécanismes neurobiologiques des troubles psychiques et co­

gnitifs, afin d’améliorer la compréhension et la genèse de ces pathologies et de favoriser le développement de meilleurs outils diagnostiques, voire de nouvelles approches thérapeutiques. Dans un tel contexte les psychiatres cliniciens ont un rôle important à jouer, en faisant émerger de la clinique des domaines de ques­

tionnement dans lesquels une collaboration avec les neurosciences fondamen­

tales permettrait des avancées dont les retombées cliniques pourraient être considérables. Dans cet article seront évoqués trois domaines de recherche qui vont dans ce sens.

endophénotypesdestroubles del

’

Le concept des endophénotypes a été initialement introduit par Gottesman et Gould¹ dans le but de dépasser les difficultés essentiellement liées à la recher­

che en génétique psychiatrique. En effet, malgré de très nombreuses études sur des gènes candidats et, plus récemment, de la possibilité de réaliser des Genome The «SYNAPSY» project : where psychia-

trists and neuroscientists meet

The National Center of Competence in Re­

search project «SYNAPSY» aims at identifying certain mechanisms of psychiatric and cogni­

tive disorders, in order to improve the un­

derstanding and the genesis of such patholo­

gies, and to promote the development of better diagnostic tools and of new therapeutic approaches. It provides an excellent oppor­

tunity for clinical psychiatrists and neuro­

scientists to develop a synergic mode of col­

laboration. On the basis of questions stem­

ming from clinical practice and in the frame of patients cohorts, various research projects in neuroscience should lead to progresses that may have a considerable impact on clinical practice.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 1818-23

Le Pôle de recherche national «SYNAPSY» vise à identifier certains mécanismes neurobiologiques des troubles psychiques et cognitifs, afin d’améliorer la compréhension et la genèse de ces pathologies et de favoriser le développement de meilleurs outils diagnostiques, voire de nouvelles approches thérapeu- tiques. Il constitue une excellente occasion pour psychiatres cliniciens et neuroscientifiques de développer un mode de collaboration synergique. Sur la base de questions émanant de la pratique clinique et dans le cadre de diverses cohortes de patients, plusieurs projets de recherche en neurosciences de- vraient permettre des avancées dont les retombées clini ques pourraient être considérables.

Le projet «SYNAPSY» :

un point de rencontre entre clinique et neurosciences

perspective

Revue Médicale Suisse

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1819

wide association studies (GWAS), il n’y a par exemple pas de gènes qui ont pu être associés sans controverse et de ma­

nière reproductible à la dépression majeure.

L’intérêt de la recherche d’endophénotypes est basé sur le postulat que le nombre de gènes impliqués dans la va­

riation des endophénotypes est plus faible que celui impli­

qué dans la manifestation très complexe d’un syndrome dans son ensemble. Les endophénotypes, qui peuvent être biologiques ou psychologiques, représentent des étapes intermédiaires entre gènes et états pathologiques.

Selon la définition de Tsuang et coll.,² qui ont adapté le concept des endophénotypes à la psychiatrie, un endophé­

notpye doit remplir les conditions suivantes : 1) spécificité (par rapport à un trouble) ; 2) stabilité dans le temps ; 3) héritabilité (évidence d’une transmission au sein d’une fa­

mille) ; 4) agrégation familiale (endophénotype plus préva­

lent parmi les membres de la famille d’un sujet affecté que parmi les membres de la famille d’un témoin) ; 5) coségré­

gation (parmi les membres de la famille d’un sujet affecté, l’endophénotype est plus prévalent parmi ceux qui sont af­

fectés eux­mêmes que parmi ceux qui ne sont pas affectés) et 6) plausibilité biologique et clinique.

Bien que l’étude des endophénotypes, plutôt que l’en­

semble d’un trouble, représente une approche prometteuse pour la recherche en psychiatrie, les revues de la littérature par Hasler et coll.^3,4 ont montré que le concept des endo­

phénotypes n’a été que très partiellement évalué par rap­

port aux troubles de l’humeur.

Buts du projet

Le but principal de ce projet est d’identifier des endo­

phénotpyes neuropsychologiques et neuroanatomiques (altérations cérébrales structurelles) du trouble dépressif majeur et du trouble bipolaire. L’évaluation des endophé­

notypes inclura leur spécificité, leur stabilité dans le temps, leur agrégation et coségration familiales.

Méthodes

L’échantillon comportera la cohorte de patients et les membres de leur famille du premier degré (parents, fratrie, enfants adultes) qui ont participé à une étude des troubles de l’humeur selon le DSM­IV (troubles bipolaires, trouble dépressif majeur). Cette cohorte a été recrutée entre 1996 et 2004 à partir de patients suivis aux Départements de psychiatrie de Lausanne et de Genève, avec un groupe de témoins recrutés dans les Services d’orthopédie également à Lausanne et à Genève. Une partie de la cohorte a déjà été recontactée quatre fois pour des bilans de suivi en fonction de leur année de recrutement.

Outre l’investigation psychiatrique de l’évolution du trou­

ble depuis la dernière évaluation et un bref examen soma­

tique, l’évaluation de la cohorte comportera une batterie de tests neuropsychologiques ainsi qu’une investigation de neuroimagerie cérébrale par résonance magnétique (IRM).

L’investigation neuropsychologique permettra de tester une série d’endophénotypes postulés pour les troubles de l’humeur au niveau de la mémoire, des fonctions exécuti­

ves, de la vitesse du traitement et de l’attention. De plus, une prise de sang sera effectuée pour des tests génétiques.

Perspectives

L’identification des endophénotpyes des troubles de l’humeur permettra d’obtenir une meilleure compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans la pathoge­

nèse de ces troubles et facilitera la future recherche. Ces connaissances devraient aider à développer ultérieurement des meilleures stratégies préventives et thérapeutiques.

importanceduneurodéveloppement dans lavulnérabilité auxtroubles psychiatriquesadultes

A. Dayer

Malgré d’importants efforts de la communauté scientifi­

que, aucun test biologique n’est disponible pour établir un diagnostic psychiatrique, prédire l’évolution clinique et la réponse thérapeutique. L’une des grandes difficultés réside dans le fait que chaque trajectoire clinique est unique et que les patients présentent souvent de multiples comor­

bidités psychiatriques. Il n’est donc pas surprenant que le risque familial de développer un trouble psychiatrique, dé­

fini selon les critères de la CIM­10 ou du DSM­IV, ne reste pas confiné à ce trouble mais s’étend à d’autres troubles psychia­

triques. Comme l’a révélé récemment une étude portant sur plus de 35 000 individus, le risque familial de développer une schizophrénie ou un trouble bipolaire est partagé.⁵ Au vu de cette réalité clinique complexe, la notion de trajec­

toire de vie individuelle et propre à la personne paraît in­

téressante pour appréhender les troubles psychiatriques dans une perspective neurodéveloppementale. Selon cette vision, une vulnérabilité individuelle à souffrir de symp­

Figure 1. Organisation du projet SYNAPSY

tômes psychiatriques est acquise en fonction d’interactions entre des facteurs génétiques et environnementaux surve­

nant lors de périodes critiques du neurodéveloppement.

Facteurs génétiques impliqués dans le neuro- développement

Grâce aux outils récents de la génétique humaine, des altérations génomiques ont commencé à être mises en évi­

dence dans plusieurs types de troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, le trouble bipolaire, les troubles au­

tistiques et les déficits de l’attention/hyperactivité chez l’enfant.^6­9 De façon intéressante, ces altérations génomi­

ques toucheraient préférentiellement des gènes impliqués dans le neurodéveloppement.¹⁰ De plus, un même gène pourrait être impliqué dans des troubles psychiatriques à expression clinique très différente.¹¹

Un exemple paradigmatique de gène de vulnérabilité est DISC-1, un gène dont l’altération a été initialement dé­

tectée dans une grande famille écossaise et qui a été asso­

cié à des diagnostics de schizophrénie, de troubles schizo­

affectifs, de trouble bipolaire, de troubles dépressifs récur­

rents et de trouble anxieux généralisé.¹² Grâce aux modèles animaux, la fonction biologique du gène codant pour la protéine DISC-1 a fait l’objet d’intenses investigations. Il s’agit d’une protéine intracellulaire qui régule de nombreux processus cellulaires impliqués dans l’assemblage des cir­

cuits cérébraux pendant le développement, tels que la pro­

lifération, la migration et la différenciation des neurones corticaux.¹³ De façon intéressante, il a pu être démontré qu’une altération transitoire de l’expression de DISC-1, sur­

venant uniquement pendant le développement et spécifi­

quement dans des neurones du cortex préfrontal, induit des conséquences comportementales en lien avec la schi­

zophrénie qui ne sont détectables qu’à l’âge adulte.¹⁴ Ces travaux soutiennent l’hypothèse plus générale que des alté­

rations précoces dans l’assemblage des circuits cérébraux peuvent générer une vulnérabilité dont la manifesta tion à l’âge adulte dépendrait de la trajectoire de vie postnatale.

Facteurs environnementaux précoces

Outre les gènes de vulnérabilité impliqués dans le neuro­

développement, des facteurs environnementaux précoces jouent probablement un rôle­clé dans l’assemblage des circuits cérébraux. Dans le domaine de la schizophrénie, des infections prénatales,¹⁵ des carences alimentaires sévères pendant la grossesse¹⁶ ou encore un stress psychologique sévère au premier trimestre de gestation augmentent le risque de schizophrénie.¹⁷ Dans le domaine des troubles affectifs, des interactions entre l’adversité précoce (abus dans l’enfance par exemple) et un variant du gène codant pour le transporteur à la sérotonine (allèle s) augmentent le risque de développer ultérieurement une dépression.¹⁸ Très récemment, il a pu être démontré que l’anxiété mater­

nelle pendant la grossesse peut interagir avec l’allèle s pour modifier l’émotionalité des nourrissons,¹⁹ suggérant que des variations dans les niveaux de sérotonine pendant la mise en place des circuits cérébraux in utero pourraient jouer un rôle important dans la vulnérabilité aux troubles affectifs.

En lien avec ces travaux cliniques, de nombreuses études chez l’animal indiquent que la sérotonine d’origine placen­

taire et cérébrale joue un important rôle dans le neurodé­

veloppement,²⁰ et qu’une dysrégulation développemen­

tale des niveaux de sérotonine peut conduire à l’apparition d’une vulnérabilité ultérieure au stress.²¹

L’hypothèse d’une origine développementale aux trou­

bles psychiatriques adultes sera investiguée par le National Centers of Competence in Research (NCCR) Synapsy au ni­

veau clinique et préclinique. Une telle approche centrée sur le neurodéveloppement devrait permettre de développer de nouveaux outils pour mieux détecter des patients à haut risque psychiatrique et améliorer leur prise en charge afin de prévenir une évolution vers des troubles psychiatriques sévères et chroniques.

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L’intérêt considérable porté à l’intervention précoce dans les troubles psychotiques a conduit, au cours des 25 der­

nières années, au développement de nouvelles approches cliniques et à l’ouverture d’un vaste champ de recherche.

C’est probablement l’intégration du concept de «staging clinique»^22,23 qui a donné à ce mouvement une cohérence qui avait manqué jusqu’alors aux initiatives plus anciennes de diagnostic précoce. L’idée que les patients puissent avoir des manifestations cliniques et des besoins thérapeu­

tiques différents selon qu’ils se trouvent dans une phase initiale ou plus tardive d’un trouble psychotique, a conduit à la mise en place de programmes cliniques spécialisés dans l’intervention précoce. Ceux­ci visent deux buts principaux : 1) l’identification précoce des patients et 2) le développe­

ment de traitements psychologiques et biologiques spéci­

fiquement adaptés à cette phase de la maladie.

Bien que l’efficacité et l’économicité de ces programmes soient clairement établies,²⁴ l’ampleur de leurs bénéfices est encore limitée, entre autres par la faible spécificité des outils cliniques utilisés pour le diagnostic précoce et par l’absence de traitements biologiques spécifiquement adap­

tés. Dans un tel contexte, la mise en synergie de compé­

tences cliniques et neuroscientifiques semble très promet­

teuse : en effet, une meilleure connaissance des mécanis­

mes neurobiologiques impliqués dans le processus patho­

logique ouvrirait la porte à l’identification de biomarqueurs de la psychose (ou de ses diverses formes), voire à l’iden­

tification de cibles nouvelles et plus spécifiques pour le traitement médicamenteux. L’un des projets SYNAPSY, ar­

ticulé autour d’une cohorte de patients traités dans un pro­

gramme spécialisé dans la psychose émergente (program­

me Traitement et intervention précoce dans les troubles psychotiques – TIPP, Lausanne), vise précisément ces ob­

jectifs.

Contexte

Des recherches menées dans le Laboratoire de neuro­

sciences psychiatriques de Lausanne par l’équipe du Pr Kim Do ²⁵ ont conduit à l’hypothèse qu’une dysrégulation (à base génétique) du système redox/glutathion constitue un facteur de vulnérabilité pour la schizophrénie. Cepen­

dant, la plus grande partie de ces recherches ont été con­

duites dans des échantillons de patients présentant une forme chronique de la maladie, et souffrent donc poten­

tiellement de nombreux biais (influence du traitement, du nombre de rechutes, de la durée de la maladie et sélection de patients dont l’évolution est la moins bonne).

Objectifs

Ce projet vise à explorer si les anomalies du système re­

dox/glutathion observées dans la phase chronique de la schizophrénie sont déjà présentes dans une phase plus précoce de la maladie et si d’autres anomalies de ce sys­

tème sont présentes au début de la maladie, voire dans d’autres formes de psychose émergente. Le but est ainsi de développer un profil de biomarqueurs dans la psychose émergente et d’étudier son éventuelle spécificité dans cer­

tains sous­groupes de psychose. En complément, un sous­

groupe de patients présentant un premier épisode de psy­

chose participera à un essai randomisé d’augmentation du traitement médicamenteux standard avec un précurseur du glutathion (n­acétylcystéine), de manière à évaluer si l’effet de cette approche est plus marqué dans la phase pré­

coce des psychoses qu’il ne l’est dans la phase chronique de la schizophrénie.²⁶

Méthode

Soixante patients présentant un premier épisode de psy­

chose et 60 contrôles seront recrutés afin d’étudier la pré­

sence de dysrégulations dans le système redox/glutathion sur la base d’une biopsie de peau et de tests sanguins. Les patients seront également investigués par le biais de tech­

ni ques d’imagerie cérébrale (IRM, spectroscopie par réson­

ance magnétique, EEG) ainsi qu’à laide de tests cognitifs, et seront suivis cliniquement pendant trois ans. Les don­

nées ainsi récoltées seront également comparées à celles obtenues dans un projet précédent auprès de patients pré­

sentant une forme chronique de schizophrénie.

Bénéfices escomptés

L’identification d’un profil de marqueurs biologiques des troubles psychotiques ou d’un sous­groupe d’entre eux constituerait un outil de grande valeur pour améliorer les stratégies d’intervention précoce et pourrait permettre le développement de nouveaux traitements biologiques ci­

blant des mécanismes pathologiques, cette fois clairement identifiés.

conclusion

Comme on le voit dans les projets décrits ci­dessus, le PRN SYNAPSY crée un contexte dans lequel psychiatres cliniciens et chercheurs en neurosciences peuvent se rap­

procher pour travailler à des hypothèses en lien direct avec les difficultés rencontrées dans la psychiatrie contempo­

raine. Le succès de cette démarche, actuellement pilotée par les chercheurs confirmés qui en sont les initiateurs, va éga­

lement dépendre de sa réussite à atteindre l’autre but que ces derniers se sont fixé : l’émergence d’une nouvelle gé­

nération de psychiatres bénéficiant de solides compéten­

ces cliniques alliées à une connaissance approfondie des

bases neurobiologiques des fonctions et dysfonctions men­

tales. Un tel bagage leur permettrait non seulement de faire progresser notre connaissance des maladies psychiatriques ; il serait également la garantie que la dichotomie entre ré­

ductionnisme biologique et chapelle psychothérapique ap­

partienne définitivement au passé.

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Implications pratiques

Les psychiatres cliniciens ont un rôle important à jouer en recherche vu qu’ils sont en position idéale pour organiser des cohortes cliniques et identifier des questions cruciales pour l’amélioration des traitements

Une étroite collaboration avec les chercheurs en neuroscien- ces permet d’aborder ces questions sous un angle complé- mentaire à celui de la clinique, et cette synergie pourrait conduire à l’émergence de solutions nouvelles pour ces pro- blèmes

L’identification d’endophénotypes, l’exploration de l’hypothè- se neurodéveloppementale et la mise en évidence de mar- queurs biologiques sont trois approches qui pourraient con- duire à une meilleure connaissance des mécanismes impliqués dans les troubles psychiatriques

La connaissance de ces mécanismes devrait permettre le dé- veloppement de nouvelles stratégies à visée non seulement thérapeutique, mais également préventive

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Prs Philippe Conus et Martin Preisig Service de psychiatrie générale Département de psychiatrie CHUV, Site de Cery 1008 Prilly

[email protected] [email protected] Dr Jean-Michel Aubry Service de psychiatrie adulte Programme bipolaire

Département de santé mentale et de psychiatrie HUG, 1211 Genève 14

[email protected]

Drs Pierre Marquet et Philipp Baumann Service de psychiatrie générale Département de psychiatrie CHUV, 1011 Lausanne [email protected] [email protected] Pr. Alain Malafosse

Service de génétique médicale

Département de génétique et de laboratoire HUG, 1211 Genève 14

[email protected] Pr Alexandre Dayer

Département de santé mentale et de psychiatrie et Département des neurosciences fondamentales CMU, HUG, 1211 Genève 14

[email protected]

Adresses

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Bibliographie