NITROFURANES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

2014-2015



Composés organiques artificiels



Dérivés du 5-nitrofurane



Doués d’une activité antibactérienne

Bactéricide

LES NITROFURANES

 Constituaient l’un des groupes d’antibactériens parmi les plus importants

 Furazolidone : a été très employée en élevage industriel de veau et de volaille

 Spectre très large, Résistances bactériennes , prix 

LES NITROFURANES

 Toxicité aiguë non négligeable

 Accidents fréquents et graves en élevage  Mais surtout

 Potentialité mutagène et cancérogène

LES NITROFURANES

 1930 : GILMAN et WRIGHT synthétisent le premier 5-nitrofurane (5-nitro-2-furaldéhyde)

 1944 : DODD et STILLMAN ont découvert les propriétés anti-bactériennes du nitrofurazone

 Très vite : développement d'autres nitrofuranes comme médicaments, additifs pour aliments pour animaux,

agents de conservation des denrées alimentaires

 1960 : études sur mutagénicité et carcinogénicité des nitrofuranes

LES NITROFURANES

Définition – Importance - Historique I- PHARMACIE CHIMIQUE

1. Structure générale 2. Classification

3. Préparation

4. Propriétés physiques et chimiques II- PROPRIETES BIOLOGIQUES

1. Pharmacocinétique

 Nitrofuranes = dérivés de substitution du noyau furane

Possèdent en commun un groupement nitré : -NO2

Diffèrent par la nature de la chaîne latérale

R

1. Structure et classification

LES NITROFURANES

 Nombreux dérivés ont été utilisés

 2 groupes selon la nature de la chaîne latérale R

La série du furfurylidène La série vinylique

1. Structure et classification

 Série du furfurylidène  Nitrofurazone (nitrofural)  Furazolidone  Furaltadone  Nitrofurantoïne  Nifursol  Série vinylique  Nifurprinol

Aujourd’hui, seule la nitrofurantoïne est utilisée chez le CN Le nifursol est autorisé en Tunisie comme additif alimentaire pour la prévention de l’histomonose de la dinde.

1. Structure et classification

2 Nitrofurantoïne

1. Structure et classification

LES NITROFURANES

 Substances artificielles préparées à partir de son de céréales : furfur en latin

Nom de l’hétérocycle Furfural O O

2. Origine et préparation

LES NITROFURANES

Poudres cristallines, jaunes  Solubilité

 Nitrofurantoïne : hydrosoluble

 Autres nitrofuranes : très peu solubles dans l’eau

3. Propriétés physiques et chimiques

 Présence de doubles liaisons conjuguées

 Absorption dans l’UV : maximum aux alentours de 250 nm

 Dosage dans les préparations pharmaceutiques et liquides biologiques O N+ O -O N N O O Furazolidone 2

3. Propriétés physiques et chimiques

 Malgré une structure chimique commune

 Propriétés chimiques assez différentes selon les composés

3. Propriétés physiques et chimiques

 La nitrifurantoïne = caractère acide

Présence d’un hydrogène mobile sur la chaîne latérale

 Préparation d’un sel de sodium hydrosoluble

3. Propriétés physiques et chimiques

LES NITROFURANES

 Autres nitrofuranes = caractère neutre ou basique

 La fonction -NO2 peut être réduite en fonction

hydroxylamine, puis en amine primaire aromatique

 Conséquences



3. Propriétés physiques et chimiques

LES NITROFURANES

Définition - Importance - Historique I- PHARMACIE CHIMIQUE

1. Structure générale

2. Classification 3. Préparation

4. Propriétés physiques et chimiques

II- PROPRIETES BIOLOGIQUES

1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usage thérapeutiques 4. Toxicité Conclusion

LES NITROFURANES

1. Pharmacocinétique



Conditionnée par :

 Propriétés acido-basiques

 Les nitrofuranes sont en général réservés à la voie orale

Per os

 Globalement résorption médiocre

 Utilisation pour infections locales du TD

 Furaltadone et nitrofurantoïne

 Résorption digestive satisfaisante

 Absence de présentations injectables

1.1. Résorption

 Faible solubilité

 La nitrofurantoïne en raison de son caractère acide possède un faible volume de distribution < 1 l.kg-1

 Diffuse principalement dans les tissus et organes

1.2. Diffusion

 Peu de biotransformations dans l’organisme

 Réductions du groupement nitré en

hydroxylamine et amine primaire aromatique

Ce dernier dérivé est instable et entraîne l’ouverture du noyau furane

1.3. Bio-transformations

 La nitrofurantoïne, du fait de son caractère acide, est principalement éliminée par voie rénale par sécrétion tubulaire active

 Atteint dans les urines des concentrations +++

1.4. Elimination

 Antibiotiques bactéricides

Cassures chromosomiques

 Cette action résulte de la formation de métabolites oxydants toxiques

 Radicaux libres (R-NO2-•, RNO•, R-NHOH•, R-NH2+•) issus de la réduction initiale des nitrofuranes par des nitro-réductases

Mécanisme d’action

 Large : Bactéries Gram positif et Gram négatif

 Propriétés antiprotozoaires

 Trichomonas (trichomonose digestive de la volaille)

 Histomonas (histomonose du foie du dindon)

Spectre d’activité

 Résistances naturelles

 Chromosomiques

 Pseudomonas aeruginosa et Proteus mirabilis

 Résistance acquises

 Très peu nombreuses , se développent lentement

 Ceci a contribué à leur succès

Résistances bactériennes

 Les nitrofuranes sont toutes interdites

chez les animaux de rente

 Dans certains pays :

 La nitrofurantoïne est utilisée chez les carnivores per os (comprimés) dans le traitement des

infections urinaires

Indications

 Le nifurprinol était très utilisé dans le traitement des maladies infectieuses des poissons

 La furazolidone était uniquement indiquée dans le traitement local des infections digestives

 Le nifursol est autorisé en antibio-supplémentation

en prévention de l’histomonose du dindon !!!

Indications

 Avant leur interdiction chez les animaux de rente, les nitrofuranes étaient contre-indiqués de manière absolue chez les palmipèdes en raison de leur sensibilité particulière

 Leur association au chloramphénicol est

Contre-indications

 Toxicité aiguë assez élevée

 Parmi les antibiomimétiques à l’origine des accidents les plus graves

 Les 2 principales manifestations

 Troubles nerveux

 Troubles sanguins

 Potentialités mutagènes et cancérogène

 Comme beaucoup de composés nitro-aromatiques



Furazolidone +++

 A la suite de surdosages massifs

Troubles nerveux d’excitation avec des convulsions et mortalité élevée

4. Effets indésirables ou toxiques

 Administration prolongée >5 jours (10 mg/kg)

 Aplasie médullaire irréversible avec anémie aplasique, agranulocytose et thrombocytopénie

 Accidents hémorragiques observés surtout en élevage industriel de veau !!!

 A l’autopsie : pseudo-ictère en raison de leur couleur jaune des nitrofuranes

4. Effets indésirables ou toxiques

 Indiscutable (Comme de nombreux composés nitro-aromatiques)

 Parfaitement établies pour le nitrofural ou la nitrofurazone, mais à des concentrations élevées (300 et 1000 ppm)

 Pouvoir mutagène en relation avec la formation

d’hydroxylamines aromatiques qui sont susceptibles de

4. Effets indésirables ou toxiques

En raison de leur parenté structurale et de leur nature nitro-aromatique, une suspicion pèse sur tous les

nitrofuranes

L’évaluation expérimentale du pouvoir cancérogène n’a pu être faite pour tous les composés

En application du principe en précaution, plus que sur des bases scientifiques réelles, les nitrofuranes sont interdits dans les espèces de rente.

4. Effets indésirables ou toxiques



Les nitrofuranes sont tous interdits en production

animale en raison de leur potentialité mutagène qui

interdit de fixer des LMRs

 Ils sont inscrits au tableau 2 (réglementation de l’UE)  Interdits par la loi en Tunisie en production animale

4. Effets indésirables ou toxiques