Article pp.143-150 du Vol.29 n°3-4 (2010)

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FOCUS : Nutrition et santé cardiovasculaire

Quel rôle pour les polyphénols dans la protection cardiovasculaire

C. Morand

Nos aliments contiennent une très grande variété de micronutriments, qui influencent différentes fonctions physiologiques de l’organisme, avec de possibles conséquences pour la santé. Les polyphénols, qui comptent parmi ces micronutriments, sont aussi les antioxydants les plus abondants dans nos aliments. De nombreux travaux ont souligné leur capacité à protéger divers constituants cellulaires contre l’oxydation ou à modifier positivement chez l’homme les marqueurs du stress oxydant. Toutefois, l’évaluation de leurs effets sur la santé est rendue difficile par (i) leur grande diversité structurale et leur large distribution dans les aliments, (ii) les limites des études expérimentales, le plus souvent réalisées à des doses très supé- rieures aux doses nutritionnelles et (iii) l’absence de marqueurs validés pour mesurer leurs effets sur la santé, en particulier l’absence de liens suffisamment validés entre les marqueurs du stress oxydant et l’état de santé.

1 – POLYPHÉNOLS ALIMENTAIRES : QUELS SONT-ILS ET OÙ LES TROUVE-T-ON ?

En fonction de la nature de leur squelette carboné, les polyphénols sont classés en différents groupes. On distingue ainsi les acides phénoliques, les flavonoïdes, les lignanes et les stilbènes. Dans notre alimentation, les polyphénols les plus abondants appartiennent à la classe des acides phénoliques (café, céréales) et à celle des flavonoïdes, ces derniers étant ceux pour lesquels les « effets santé » ont été le plus explorés. Les flavonoïdes sont répartis en six sous-classes, en fonction du degré d’oxydation de l’hétérocycle à oxygène : flavanols (fruits, cacao, thé, vin), fla- vonols (oignon, brocolis, tomate, thé), flavones, isoflavones (soja), flavanones (agru- mes) et anthocyanes (baies, vin). Certaines classes sont spécifiquement présentes dans certaines catégories d’aliments, alors que d’autres sont beaucoup plus ubiqui- taires. À cette diversité s’ajoute le fait que dans les aliments les polyphénols peuvent être liés à divers glucides et acides organiques, ainsi qu’à d’autres polyphénols.

Finalement dans l’ensemble des produits végétaux de consommation courante on compte plus de 500 molécules phénoliques différentes, et ce sont les boissons et

UMR 1019 – Unité de Nutrition Humaine – INRA – 63122 Saint-Genès-Champanelle – France.

Correspondance : christine.morand@clermont.inra.fr

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les fruits qui constituent les sources les plus riches. Les teneurs en polyphénols dans les aliments sont affectées par les opérations de fractionnement, raffinage, broyage, fermentation, cuisson, conservation ou maturation qui se traduisent souvent par des réactions d’hydrolyse et d’oxydation des polyphenols.

Compte tenu de la grande diversité de structures et du fait que jusqu’à très récemment, les tables de composition pour les polyphénols étaient très incomplè- tes, la quantité de polyphénols ou de chaque classe de polyphénols ingérée par jour est difficile à déterminer. À l’heure actuelle, pour un régime classique riche en divers fruits, légumes et boissons on estime l’apport global autour de 1 g/j, avec de fortes variations suivant que les sujets consomment peu ou beaucoup de boissons riches en polyphénols (thé, vin, cacao, café) (Ovaskainen et al., 2008). Cependant, le déve- loppement et la récente mise à disposition d’une table de composition très précise et complète des aliments (fruits, légumes, boissons, céréales, épices) en polyphé- nols (Phenol-Explorer), devraient rapidement permettre des avancées substantielles dans l’estimation des apports journaliers (Perez-Jimenez et al., 2010).

2 – QUELS ARGUMENTS EN FAVEUR D’UN EFFET BÉNÉFIQUE SUR LA SANTÉ CARDIOVASCULAIRE CHEZ L’HOMME ?

Plusieurs études épidémiologiques qui ont examiné la relation entre le niveau de consommation d’aliments riches en polyphénols (fruits et jus de fruits, thé, vin, cacao) et maladies chroniques sont en faveur d’un effet protecteur vis-à-vis des pathologies cardiovasculaires (Kuriyama et al., 2006 ; Ghosh & Scheepens, 2009 ; Mink et al., 2007 ; Szmitko & Verma, 2005). D’autre part, quelques études d’obser- vation ont montré une association inverse entre la consommation de certains poly- phénols et la mortalité générale ou le risque de maladies cardiovasculaires (Arts et al., 2005 ; Mink et al., 2007). Une récente méta analyse, portant sur plus d’une cen- taine d’essais cliniques, révèle une amélioration de certains facteurs de risque cardiovasculaire après consommation d’aliments ou boissons riches en polyphénols, tels que le cacao, les protéines de soja, le vin rouge ou le thé (Hooper et al., 2008).

Cependant, une hétérogénéité des effets entre les différentes classes de flavonoïdes et d’aliments a été observée. De cette méta analyse, il ressort qu’après une exposition en aigu ou en chronique, la consommation de chocolat s’accompagne d’une augmentation de la réactivité vasculaire (FMD ; Flow Mediated Dilatation) et d’une réduction des pressions sanguines systoliques et diastoliques. L’extrait de protéines de soja (riche en isoflavones) réduit la pression sanguine diastolique et le taux circulant de LDL-cholestérol. La consommation de thé vert réduit les niveaux de LDL- Cholestérol. Des effets bénéfiques sur la fonction plaquettaire ont aussi été montrés dans d’autres études d’intervention avec des aliments ou boissons riches en flavanols (cacao, chocolat, jus de raisin, thé) ou en anthocyanes (jus de baies) (Nardini et al., 2007 ; Erlund et al., 2008). Pour les nombreux autres flavonoïdes, les données disponibles à ce jour sont encore insuffisantes pour tirer des conclusions sur leur efficacité.

L’interprétation des données issues de ces essais cliniques est rendue difficile par le fait que ces études mettent en jeu des sources alimentaires riches en poly- phénols et non des molécules purifiées. À ce jour, seuls quelques essais cliniques ont montré que des molécules isolées (hespéridine, épicatéchine, quercétine, epi- gallocatéchine gallate) administrées par voie orale et à dose nutritionnelle, amélio-

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raient la fonction vasculaire (Morand et al., 2010, Schroeter et al., 2006 ; Widlansky et al., 2007 ; Loke et al., 2008). Les résultats obtenus sont intéressants et promet- teurs puisqu’ils mettent en évidence une amélioration de la fonction endothéliale chez les sujets et donc témoignent d’un rôle propre des polyphénols dans la protection cardiovasculaire. Cependant, pour établir de façon définitive les effets protecteurs des polyphénols contre les maladies cardiovasculaires, il reste à étudier dans de prochains essais d’intervention de long terme, les effets de polyphénols isolés sur la morbidité et mortalité cardiovasculaires, et non plus seulement en recherchant des marqueurs de substitution.

3 – COMMENT LES POLYPHÉNOLS ALIMENTAIRES

PEUVENT-ILS AMÉLIORER LA FONCTION VASCULAIRE ?

3.1 Les polyphénols sont-ils des antioxydants

in vivo

?

Dans la mesure où le stress oxydant est largement impliqué dans l’athérosclé- rose et les maladies cardiovasculaires, pendant longtemps on a pensé que les effets des polyphénols s’exerçaient par leur activité antioxydante (Kris-Etherton & Keen, 2002). Cette théorie s’appuyait en particulier sur les nombreuses études conduites in vitro et sur modèles animaux décrivant la forte capacité de certains polyphénols à piéger les radicaux libres et à améliorer le statut de biomarqueurs du stress oxydant.

Toutefois, aujourd’hui de sérieux doutes planent sur cette théorie, en raison des résultats contradictoires obtenus dans des études d’intervention (Manach et al., 2005a) et des études sur modèles animaux. Ces dernières ont clairement établi qu’à doses nutritionnelles les flavonoïdes pouvaient empêcher le développement de l’athérosclérose indépendamment des effets sur la peroxydation des lipides (Wad- dington et al., 2004 ; Auclair et al., 2009).

D’autre part, pour appréhender les effets antioxydants des polyphénols et les modes d’action possibles, il faut prendre en considération des éléments essentiels de leur biodisponibilité qui vont conditionner et limiter leur efficacité dans l’organisme. D’abord, seule une faible proportion des polyphénols ingérés est absorbée et l’efficacité et la cinétique d’absorption varient beaucoup en fonction de la structure de la molécule. Les concentrations maximales de flavonoïdes dans le plasma sont habituellement atteintes 1 et 6 heures après leur consommation. Au pic d’absorption, les concentrations circulantes sont comprises entre 0,1 et 7 µM pour les flavo- nols, flavanols et flavanones, et n’excèdent pas 0,15 µM pour les anthocyanes (Manach et al., 2005b). En outre, les demi-vies des flavonoïdes dans le plasma humain varient selon les molécules, mais n’excèdent généralement pas plus de quelques heures (Manach et al., 2005b). Cette élimination rapide implique que le maintien des taux circulants nécessite une consommation régulière et répétée de produits végétaux. En tout état de cause, compte tenu de la faiblesse des taux circulants de polyphénols par rapport à ceux des autres antioxydants d’origine endo- gène (GSH, acide urique) ou exogène (Vitamine E, C), une action antioxydante directe des polyphénols (par piégeage des radicaux libres) dans l’organisme est très peu probable. C’est pourquoi aujourd’hui les polyphénols sont plutôt perçus comme des agents qui pourraient stimuler les défenses antioxydantes de l’individu, en exer- çant une action inhibitrice sur les enzymes pro-oxydantes (NADPH oxydases, lipoxygénases) (Sies et al., 2005 ; Schewe et al., 2008), et comme des modulateurs de voies de signalisation intracellulaires telle que Nrf2, impliquée dans le contrôle de

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la transcription des enzymes antioxydantes (NADPH quinone oxyréductase-1, hème oxygénase-1) dans les cellules vasculaires (Mann et al., 2009).

Au niveau intestinal, dans le foie et dans les tissus cibles, les polyphénols sont aussi intensivement métabolisés, en dérivés méthylés, glucuronidés et sulfatés.

Jusqu’à très récemment, cette forte métabolisation des polyphénols in vivo, n’était pas prise en compte dans les études in vitro, qui mettaient en jeu des formes nati- ves de polyphénols non retrouvées dans l’organisme et à des concentrations supra physiologiques (50 µM à 1 mM). Ceci a conduit à rapporter des effets biologiques pour les polyphénols sans aucun lien avec la réalité physiologique (Kroon et al., 2004). Réciproquement, l’absence d’études sur les activités biologiques des méta- bolites des polyphénols (non disponibles commercialement) a aussi pu empêcher la mise en évidence de certaines potentialités biologiques associées aux formes conju- guées de polyphénols.

3.2 Action sur le métabolisme de l’oxyde nitrique (NO)

Le NO joue un rôle clé dans la protection cardiovasculaire puisqu’il contrôle la vasodilatation dépendante de l’endothélium, inhibe l’agrégation plaquettaire, module les interactions entre les leucocytes et l’endothélium et inhibe la prolifération des cellules musculaires lisses. Les études d’intervention réalisées en aigu avec des sources de cacao riches en polyphénols, ont montré que l’amélioration de la fonction endothéliale coïncidait avec la cinétique d’absorption des polyphénols et qu’elle était parallèle à une augmentation du pool circulant de NO, suggérant une augmentation de la biodisponibilité du NO (Heiss et al., 2003). L’importance de la modula- tion du métabolisme du NO dans l’amélioration de la vasodilatation dépendante de l’endothélium induite par les flavanols du cacao a été prouvée en utilisant in vivo des agents inhibiteurs de la synthèse du NO (Fisher et al., 2003).

Des études mécanistiques in vitro ont montré que l’action positive des flavanols du cacao sur le métabolisme du NO au niveau endothélial résultait à la fois d’une stimulation de la production de NO et d’une réduction de son élimination dans les cellules endothéliales. En présence de concentrations physiologiques de métaboli- tes circulants des flavanols du cacao (dérivés méthylés et glucuronidés), l’activité et le niveau d’expression de l’arginase (enzyme qui entre en compétition avec la NO synthase pour l’utilisation de l’arginine) dans les cellules endothéliales sont for- tement diminués, ce qui se traduit par une augmentation de la production du NO (Schnorr et al., 2008). L’existence d’un tel processus in vivo a été corroborée par une étude d’intervention rapportant une réduction de l’activité arginase érythrocy- taire, chez des individus sains après consommation d’une boisson chocolatée riche en polyphénols (Schnorr et al., 2008). D’autre part, les cellules endothéliales, sont capables d’accumuler et de métaboliser les flavanols en produisant des métabolites actifs (dérivés méthylés) qui agissent comme des inhibiteurs de la NADPH oxydase, l’une des principales sources d’espèces oxygénées réactives au niveau des cellules vasculaires (Schewe et al., 2008). Cet effet permet de maintenir l’activité de la NADPH oxydase à un niveau qui ne présente pas de danger pour l’endothélium vasculaire. D’après l’ensemble des données disponibles sur le rôle des flavanols dans la protection vasculaire, il semble que les mécanismes mis en jeu dans les effets à court terme et à long terme soient sensiblement différents. Dans un premier temps les flavanols agiraient en tant qu’inhibiteurs d’enzymes (NADPH oxydase, arginase), tandis qu’en cas d’exposition prolongée ils induiraient des changements dans l’expression de gènes et la synthèse ou la dégradation de protéines, se traduisant notamment par une augmentation de l’activité NOS endothéliale (Schewe et al., 2008).

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3.3 Identification de cibles tissulaires et cellulaires en lien avec la protection cardiovasculaire

In vivo, chez des lapins hypercholestérolémiques recevant un régime enrichi en quercétine, la réduction des dépôts lipidiques observée au niveau de l’aorte a été associée à la présence localement des métabolites de quercétine (Kamada et al., 2005). Très récemment, des anticorps monoclonaux spécifiques de la quercétine 3-O glucuronide et de l’épicatéchine 3-O gallate, qui sont respectivement les méta- bolites circulants majoritaires de la quercétine et des catéchines du thé, ont été produits (Kawaï et al., 2008a, 2008b). L’utilisation de ces anticorps monoclonaux a permis de rechercher, par des essais d’immunolocalisation, la présence de métabo- lites de flavonoïdes au niveau d’aortes humaines. Ces métabolites n’étaient pas pré- sents au niveau des parties saines, mais par contre ils ont été détectés au niveau des lésions d’athérosclérose, où ils semblent particulièrement s’accumuler dans les macrophages spumeux. In vitro, sur des lignées macrophagiques (RAW 264), ces métabolites glucuronidés subissent une déconjugaison suivie d’une métabolisation par les macrophages avec production de dérivés méthylés qui inhibent de façon dose dépendante l’expression des « scavengers » récepteurs (SR-A et CD 36), qui sont des acteurs importants dans la formation des cellules spumeuses (Kawaï et al., 2008a). Tous ces travaux suggèrent que les artères endommagées et les sites d’inflammation constituent des cibles potentielles pour les métabolites de polyphé- nols, où ils pourraient exercer une action antiathérogène, notamment en limitant la formation des cellules spumeuses.

3.4 Nouvelles perspectives dans l’identification des mécanismes d’action au niveau moléculaire

De nombreuses études in vitro ont démontré la capacité des polyphénols à moduler l’expression de gènes en relation avec les maladies cardiovasculaires (Stangl et al., 2007 ; Rimbach et al., 2008). Toutefois l’impact de ses travaux est limité par le fait que seuls quelques gènes cibles ont été étudiés, mais aussi parce qu’ils ne prennent pas en compte les données sur la biodisponibilité et le métabo- lisme des polyphénols (doses, formes circulantes) (Kroon et al., 2004).

Depuis peu, dans notre laboratoire, l’utilisation de l’outil transcriptomique (analyse de l’expression de plusieurs milliers de gènes simultanément au niveau de tissus ou cellules cibles) a permis d’ouvrir de nouvelles pistes quant aux mécanismes par lesquels les polyphénols pourraient intervenir dans la protection vasculaire.

Chez la souris déficiente en apolipoprotéine E (apoE-/-), modèle animal d’athéros- clérose, la supplémentation du régime avec des doses nutritionnelles de divers fla- vonoïdes (catéchine, anthocyanes, curcumin), structurellement très différents, conduit au niveau de l’aorte à une réduction du développement de la lésion (25 à 30 %) associée à d’importantes modifications du profil d’expression des gènes. Ce qui est particulièrement intéressant, c’est que dans tous les cas, une forte proportion des gènes identifiés sont impliqués dans les processus qui contrôlent l’adhé- sion des monocytes aux cellules endothéliales et la migration transendothéliale (jonctions intercellulaires, intégrité du cytosquelette, voies de signalisation de l’adhé- sion focale) (Auclair et al. 2008 ; autres données en cours de publication). Chez l’homme, l’analyse des changements du profil d’expression génique au niveau des cellules sanguines (globules blancs) peut témoigner de l’impact de facteurs nutritionnels sur l’expression de gènes, y compris ceux impliqués dans le développe- ment des pathologies cardiovasculaires (Van Erk et al., 2006 ; Bouwens et al., 2007 ; Ardigo et al., 2007). Par cette approche, dans une étude d’intervention chez

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l’homme réalisée sur une période de 4 semaines, nous avons montré que la consommation d’hespéridine purifiée, polyphénol majoritaire de l’orange, induit d’importantes modifications du profil du transcriptome, dont un grand nombre concerne aussi des gènes impliqués dans les interactions avec les cellules endothéliales (adhésion et migration) (Milenkovic et al., publication en cours).

L’ensemble de ces études a permis de dégager au niveau moléculaire une piste d’action qui semble commune à tous les polyphénols étudiés, et qui concerne les processus impliqués dans l’adhésion et la migration transendothéliale. Pour valider et approfondir ces mécanismes d’action et les voies de signalisation impliquées, des approches plus ciblées sur des modèles cellulaires avec des métabolites circulants (molécules purifiées) de polyphénols sont en cours.

4 – COMMENT CONSOMMER LES POLYPHÉNOLS : PRÉCAUTIONS/ RECOMMANDATIONS

Les industriels de l’agro-alimentaire n’ont pas attendu l’obtention des preuves des effets protecteurs pour commercialiser des aliments enrichis en polyphénols ou des suppléments nutritionnels. Pourtant un apport excessif de ces composés, rendu possible par ces nouveaux aliments et suppléments, pourrait aboutir à des effets contraires de ceux escomptés. Des études sur l’animal et in vitro ont montré que selon la dose un même polyphénol pouvait exercer des effets protecteurs ou délétè- res vis-à-vis d’une pathologie donnée, ou bien induire des effets biologiques totale- ment différents. Or, ce que le consommateur attend d’un aliment, c’est au minimum son innocuité, au mieux un bénéfice santé. Les nutritionnistes et toxicologues devront veiller à ce que l’innocuité des nouveaux aliments proposés soit garantie et à ce qu’ils apportent un réel bénéfice en terme de santé.

5 – CONCLUSION

À l’heure actuelle, c’est pour les flavanols du cacao et du thé ainsi que pour les isoflavones du soja que l’on dispose des données cliniques les plus pertinentes et pour lesquelles les avancées dans la compréhension des mécanismes d’action sont les plus importantes. Pour autant, cela ne signifie pas que parmi les nombreux autres polyphénols alimentaires certains ne soient pas aussi efficaces, mais cet état des recherches reflète en partie les moyens importants investis par certaines filières de l’agro-alimentaire. Les efforts engagés sur les polyphénols du cacao et du thé ont généré des travaux et des résultats de grande qualité en ouvrant des pistes inté- ressantes sur les modes d’action qui pourront servir de base de réflexion pour les futures recherches sur d’autres molécules qui sont moins « sponsorisées ». Malgré les données cliniques et expérimentales dont on dispose, et qui globalement vont dans le sens d’un effet bénéfique des polyphénols sur la santé cardiovasculaire, il reste à déterminer dans quelle mesure sur le long terme il peut exister un lien causal entre un polyphénol isolé et un moindre risque de maladies cardiovasculaires. Pour répondre à cette question essentielle, on ne pourra pas s’affranchir d’études

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d’intervention contrôlées mettant en jeu la consommation de molécules purifiées sur le long terme, et ayant pour objectif principal le suivi des taux de morbidité/morta- lité.

Il est probable que dans les prochaines années, la progression des connaissan- ces sur la relation polyphénols-protection cardiovasculaire devra beaucoup au déve- loppement de la nutrigénomique. En particulier, on attend beaucoup de la nutrigénomique pour déboucher sur l’identification de biomarqueurs d’exposition, qui pourront être utilisés dans les études épidémiologiques, mais aussi de nouveaux marqueurs d’effet plus pertinents, qui permettront de mieux caractériser leurs profils d’activité dans l’organisme.

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