Infections urinaires à entérobactéries BLSE en pédiatrie : épidémiologie, facteurs de risque et options thérapeutiques

(1)

234 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXI - n° 6 - novembre-décembre 2016

DOSSIER

Maladies infectieuses en pédiatrie

Fouad Madhi

Infections urinaires

à entérobactéries BLSE

en pédiatrie : épidémiologie, facteurs de risque et options thérapeutiques

Urinary tract infection due to extended-spectrum beta- lactamase-producing Enterobacteriaceae in children:

epidemiology, risk factors and treatment options

F. Madhi^1,2, R. Cohen^2,3

1 Service de pédiatrie générale, centre hospitalier intercommunal de Créteil.

2 Groupe de pathologie infectieuse pédiatrique (GPIP) de la Société fran- çaise de pédiatrie (SFP).

3 Service de court séjour nourrisson, centre hospitalier intercommunal de Créteil.

En 20 ans, l’épidémiologie des infections urinaires (IU) s’est modifiée de façon inquié- tante du fait de l’émergence d’un mécanisme de résistance fréquent parmi les entérobactéries : les “entérobactéries productrices de bêtalactamases à spectre étendu” (E-BLSE) [1]. Les E-BLSE sont défi- nies par leur capacité à hydrolyser l’ensemble des pénicillines et des céphalosporines, à l’exception des céphamycines (céfoxitine, céfotétan), du lata- moxef et des carbapénèmes. Ces bêtalactamases sont inhibées par les inhibiteurs de bêtalactamases (acide clavulanique, sulbactam, tazobactam) qui restaurent en grande partie l’activité des pénicil- lines auxquelles ils sont associés (2). Les souches d’E-BLSE sont fréquemment résistantes aux autres antibiotiques (notamment les fluoroquinolones, les aminosides, le triméthoprime-sulfaméthoxazole), car les gènes de résistance correspondant sont portés par les mêmes éléments génétiques mobiles.

Certains clones d’Escherichia coli, notamment le clone ST-131 (3), plus récemment ST-410, ont émergé ces dernières années de façon pandé- mique (4). Les E-BLSE sont surtout responsables d’IU chez l’enfant, mais peuvent aussi causer des infections intra-abdominales, des septicémies et des infections maternofœtales (y compris les méningites du nouveau-né).

La prévalence croissante des E-BLSE rend probléma- tique la prise en charge des IU chez l’enfant, avec un risque élevé d’échec thérapeutique.

Épidémiologie des infections urinaires à E-BLSE

Longtemps cantonnée au niveau hospitalier, l’épi- démiologie des BLSE au sein des entérobactéries a été considérablement modifiée, avec la dissémi- nation majeure des enzymes de type céfotaximase M (CTX-M) [2]. Ces nouvelles BLSE sont très différentes des BLSE classiques de type Temoniera (TEM) et Sulfhydryl Variable (SHV), qui diffusaient majori- tairement au sein de clones hospitaliers (surtout Klebsiella pneumoniae). Depuis 2000, les E. coli productrices de CTX-M sont devenues les principales E-BLSE rencontrées en pathologie humaine, notamment dans les IU, y compris en milieu communautaire, chez l’adulte et chez l’enfant. Ce phénomène s’est accéléré ces dernières années, et les CTX-M constituent désormais la majorité des BLSE quelle que soit la région du monde, aussi bien en milieu hospitalier qu’en milieu communautaire, à tel point qu’on qualifie leur diffusion de pandémique (5).

CTX-M-14 et CTX-M-15 représentent les phéno- types les plus fréquemment décrits récemment. La diffusion mondiale du variant CTX-M-15 semble être due à la dissémination d’un clone d’E. coli uro- pathogène virulent et multirésistant aux antibiotiques, nommé ST-131, aussi bien en communauté qu’en milieu hospitalier (5).

Une étude épidémiologique de surveillance nationale des bactéries multirésistantes en milieu hospitalier,

0234_LIF 234 29/11/2016 10:51:21

(2)

La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXI - n° 6 - novembre-décembre 2016 | 235

Résumé

conduite en France de 2009 à 2013, montre que l’incidence des infections à E-BLSE a augmenté de 73 % (de 0,35 à 0,60 cas pour 1 000 jours d’hospitalisation) [1]. Le site infectieux le plus fréquent était urinaire, et E. coli était l’espèce bactérienne la plus souvent retrouvée (59 % des cas). La prévalence en milieu hospitalier en France était inférieure à 5 %, selon une enquête nationale sur l’antibiothérapie des IU à E-BLSE (non encore publiée), réalisée par le Groupe de pathologie infectieuse pédiatrique (GPIP). Une étude rétrospective menée de 2007 à 2012 à l’hôpital Necker montre un doublement de la prévalence des infections communautaires à E-BLSE chez l’enfant de moins de 16 ans (6). La prévalence du portage intestinal a augmenté en France de la même manière. En effet, elle a été estimée dans une étude pédiatrique à 4,6 % au sein d’un échantillon d’enfants âgés de 6 à 24 mois entre 2010 et 2011 (7), puis à 10,2 % de 2011 à 2015 (8). Une autre enquête rapporte une prévalence des E-BLSE de 3,3 % à partir de prélèvements d’urine réalisés par les laboratoires de microbiologie en ville (contre 2 % en 2010) [9].

Cette prévalence est probablement sous-estimée, puisque nous assistons dans la plupart des hôpitaux à une augmentation notable et inquiétante des colo- nisations et des infections par E-BLSE.

Les taux de prévalence des BLSE sont très variables selon la région géographique, l’espèce bactérienne en question et l’origine des isolats. Les prévalences les moins élevées ont été rapportées en Europe du Nord, au Canada, aux États-Unis, au Japon, en Australie et en Nouvelle-Zélande. Les prévalences les plus élevées ont été rapportées en Asie, en Amérique du Sud, en Europe du Sud et de l’Est ainsi qu’en Afrique, particulièrement en Afrique du Nord. En effet, l’étude SMART, qui collige les données relatives à la surveillance de la résistance bactérienne dans les infections intra-abdominales depuis 2004, montre une incidence de 8,3 % d’E-BLSE en Amérique du Nord de 2010 à 2011 (10). En Inde, 42 % des souches d’entérobactéries provenant des isolats urinaires en communautaire étaient des E-BLSE, de 2004 à 2005 (11), en Bulgarie, ce chiffre est de 29 % ; en Turquie, de 42 %. La prévalence des IU à E-BLSE chez l’enfant et l’adulte ne cesse d’aug- menter aux niveaux national, européen et mondial.

L’émergence des E-BLSE est désormais une réalité

indiscutable. Il est difficile d’estimer à quelle vitesse ce phénomène évoluera dans les années à venir.

L’enjeu majeur actuel est de limiter et de ralentir autant que possible la progression de cette résis- tance au sein des entérobactéries, en agissant sur un des principaux leviers : la pression de sélection des antibiotiques (bêtalactamines au sens large et, plus particulièrement, céphalosporines de troisième génération).

Les carbapénèmes sont considérés comme le traitement le plus souvent actif sur les E-BLSE, ce qui en fait la référence en cas d’infection grave mettant en jeu le pronostic vital. L’augmentation de leur utilisation expose malheureusement au risque d’émergence de bactéries encore plus résistantes, notamment par la production de carbapénémases, pour lesquelles les solutions thérapeutiques deviennent de plus en plus difficiles à trouver, ce qui conduit à des impasses thérapeutiques. L’épargne de ces molécules au profit d’autres molécules potentiellement efficaces est donc un enjeu majeur en pratique clinique et en santé publique. La dissémination des souches d’E-BLSE s’observe dans les milieux hospitaliers, notamment dans les services de réanimation ou de soins intensifs. La transmission d’un patient à l’autre peut se faire via les mains du personnel soignant, et le tube digestif des patients est un réservoir important. Le respect des règles d’asepsie (notamment l’hygiène des mains) est crucial pour lutter contre la transmission et la diffusion de ces souches.

Facteurs de risque

La littérature sur le sujet est très dense, elle mérite un certain nombre de commentaires. Le premier est qu’elle se fonde surtout sur des populations d’adultes. Peu d’études se sont intéressées exclusi- vement à la pédiatrie. Par ailleurs, cette littérature distingue rarement les infections communautaires et celles liées aux soins. Elle est également hétérogène en termes de méthodologie, comptant un nombre important d’études rétrospectives, observation- nelles, cas-témoins et très peu d’études prospectives.

Malgré tout, plusieurs facteurs de risque paraissent pertinents et sont souvent associés aux IU à E-BLSE :

➤ une antibiothérapie antérieure, curative ou Les infections urinaires à entérobactéries productrices de bêtalactamases à spectre étendu (BLSE) sont de plus en plus fréquentes en pédiatrie, en milieu hospitalier comme en milieu communautaire. Escherichia coli est l’espèce bactérienne la plus représentée actuellement dans ces infections. Les BLSE sont essentiel- lement de type céfotaximases M (CTX-M), et leur mode de diffusion est pandémique. Un des facteurs de risque majeurs de colonisation ou d’infection par ces souches est l’antibiothérapie curative ou préventive, qui induit une pression de sélection sur le microbiote intestinal (notamment les céphalosporines de troi- sième génération et les quinolones). L’antibiothérapie de choix est l’amikacine en première intention en cas d’infection urinaire fébrile, puisque la majorité de ces souches reste sensible à cette molécule et que la monothérapie par aminoside a fait la preuve de son efficacité dans les pyélonéphrites. Les alternatives aux carbapénèmes sont à privilégier en première intention, sauf en cas de sepsis sévère.

Mots-clés

Infection urinaire Escherichia coli Bêtalactamase à spectre élargi Pression de sélection Épargne

des carbapénèmes

Summary

Urinary tract infections due to extended-spectrum betalactamase (ESBL)-producing Entero- bacteriaceae are increasingly reported in pediatric hospi- tals and community settings.

Among them, Escherichia coli has become the most common, and ESBL are essen- tially derived from CTX-M, that disseminated worldwide.

One of the major risk factors for carriage or infection with these strains is prior curative or preventive antibiotics inducing selective pressure on digestive microbiota (especially third-ge- neration cephalosporins, and quinolones). The antibiotic therapy of choice is amikacin as the first line for febrile urinary tract infections, since the majority of these strains remain susceptible to this mole- cule and aminoglycosides have proven their efficacy in acute pyelonephritis. Alternatives to carbapenems should be priori- tized in every situation, except in severe sepsis or septic shock.

Keywords

Urinary tract infection E. Coli

Extended-spectrum betalactamase-producing Selection pressure Carbapenem alternatives

0235_LIF 235 29/11/2016 10:51:22

(3)

236 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXI - n° 6 - novembre-décembre 2016

DOSSIER

Maladies infectieuses

en pédiatrie Infections urinaires à entérobactéries BLSE en pédiatrie : épidémiologie, facteurs de risque et options thérapeutiques

préventive (3 mois, 6 mois, voire 1 an auparavant), surtout par céphalosporines de troisième génération, quinolones et pénicillines ;

➤ une hospitalisation récente, notamment en unité de soins intensifs ou de réanimation (3 mois, 6 mois, voire 1 an auparavant) ;

➤ des antécédents d’IU ou des IU récurrentes ;

➤ des malformations urinaires connues (notamment le reflux vésico-urétéral) ;

➤ une infection à K. pneumoniae ;

➤ une maladie chronique sous-jacente connue (pathologie neurologique ou rénale, greffe rénale, sonde urinaire à demeure) ;

➤ une chirurgie récente (3 mois, 6 mois, voire 1 an auparavant) ;

➤ un voyage à l’étranger (Asie, Moyen-Orient, Maghreb).

Par ailleurs, les IU à E-BLSE, chez l’enfant comme chez l’adulte, sont associées à des durées de séjour prolongées.

Ces facteurs potentiels sont authentifiés de façon variable en fonction du schéma des études, de la localisation géographique et du taux de portage de base de ces bactéries dans la population considérée ; l’antibiothérapie préalable joue presque toujours un rôle. En effet, R. Colodner et al. ont montré, dans une étude cas-témoins, que l’utilisation préalable des céphalosporines augmentait le risque d’IU à E-BLSE de façon significative (OR = 15,1) [12]. R. Siedelman et al. ont observé que chaque jour d’antibiothérapie augmente le risque d’infection à E-BLSE de 1 % (13).

Une étude cas- témoins israélienne récente, malgré un faible effectif, a montré que l’antibioprophylaxie, une hospitalisation récente et une infection urinaire à K. pneumoniae étaient des facteurs de risque indépen- dants d’IU à E-BLSE chez l’enfant (14). Enfin, A. Birgy et al. ont montré que la garde à domicile des enfants, l’antibio thérapie préalable et un voyage à l’étranger étaient des facteurs de risque de colonisation par une E. coli productrice de BLSE. Dans ce travail, l’hospitali- sation récente était un facteur de risque d’acquisition d’un clone virulent d’E. coli, ST-131 (8).

Options thérapeutiques ^(tableau)

En cas d’IU fébrile (considérée a priori comme une pyélonéphrite) à E-BLSE chez l’enfant (notamment le nourrisson), traitée préalablement par une céphalo sporine de troisième génération par voie intraveineuse (i.v.) ou orale, il convient d’adapter le traitement, après réception de l’antibiogramme de la souche, par un traitement i.v. par amikacine (le seul aminoside dont la sensibilité, estimée à 87 à 90 %, est encore préservée) [6]. La gentamicine peut être utilisée si la souche y est sensible (ce qui est le cas de 2/3 des souches selon l’observatoire national des IU à E-BLSE). Dans le faible pourcentage de souches résistantes à l’amikacine et à la gentamicine, lorsqu’un traitement i.v. est nécessaire et en dehors de l’urosepsis sévère, il faut considérer d’autres possibilités thérapeutiques, comme l’association pipéracilline + tazobactam si la concentration minimale inhibitrice (CMI) est inférieure à 4 mg/l, le ceftazidime si elle est inférieure à 1 mg/l, ou encore la céfoxitine, la témocilline ou l’ertapénem (avec la possibilité d’une seule injection par jour chez l’enfant de plus de 12 ans pour ce dernier). En cas d’infection sévère, un traitement par méropénem est préférable, car c’est le carbapénème le mieux étudié, le mieux toléré et le plus facile à utiliser en pédiatrie.

À la suite d’un traitement i.v. de 2 à 4 jours, un traitement antibiotique oral de relais est possible.

Tableau. Posologie et voies d’administration des principaux antibiotiques.

Antibiotique Posologie Voie

Amikacine 25-30 mg/kg/j i.v. 30 mn

Gentamicine 8 mg/kg/j i.v. 30 mn

Pipéracilline-tazobactam 100 mg/kg/6 h max. 4 g/dose i.v. 30 mn Ceftazidime 50 à 100 mg/kg/j en 4 doses Injection i.v. lente 1 h Ertapénem 3 mois-12 ans : 15 mg/kg/12 h

(max. 500 mg/dose)

> 12 ans : 1 g/j

i.v. 30 mn

Témocilline 25-50 mg/kg/j en 2 injections

(max. 4 g/j) i.v. 30 mn

Céfoxitine 15 à 40 mg/kg/6 h Injection i.v. lente (3 à 5 mn) ou perfusion i.v. lente (20 à 30 mn)

Méropénem 20 mg/kg/8 h

(hors méningite) Injection i.v. lente 15 à 30 mn Sulfaméthoxazole-

triméthoprime 6 mg/kg/dose de triméthoprime ou 30 mg/kg/j de sulfaméthoxazole en 2 doses

Orale

Ciprofloxacine 20 mg/kg/12 h

max. 750 mg/dose Orale

Amoxicilline-acide

clavulanique 80 mg/kg/j Orale

Céfixime 8 mg/kg/j Orale

Fosfomycine 20 mg/kg/dose per os /12 h ; max. 750 mg par dose Hors AMM (1 sachet à 3 g)

Orale

Nitrofurantoïne 3 à 5 mg/kg/j en 3 doses Orale

0236_LIF 236 28/11/2016 16:11:01

(4)

La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXI - n° 6 - novembre-décembre 2016 | 237

DOSSIER

Les différentes molécules, par ordre de préférence décroissant, sont les suivantes :

➤ le triméthoprime-sulfaméthoxazole ;

➤ la ciprofloxacine si la souche est résistante au cotrimoxazole et sensible à l’acide nalidixique ;

➤ l’association amoxicilline + acide clavulanique + céfixime si la CMI de l’association est inférieure à 1 mg/l par E-Test® (15-16).

S’il s’agit d’une IU basse (cystite), le traitement de choix dépend de l’antibiogramme de la souche. Le triméthoprime-sulfaméthoxazole est la molécule de choix, si la souche y est sensible, suivie par les quinolones (en premier lieu la ciprofloxacine), si la souche est sensible à l’acide nalidixique. L’amoxicilline + acide clavulanique est une option thérapeutique si le patient ne présente plus de symptômes à la suite d’un traitement initial empirique. La nitrofurantoïne peut être employée chez l’enfant de plus de 6 ans.

Outre sa contre-indication en cas d’insuffisance rénale, sa toxicité, potentiellement majeure (pulmo- naire et hépatique) en cas de traitement prolongé ou répétitif, invite à limiter son administration. La fosfomycine trométamol est une option chez les adolescents.

Des antibiotiques récents viennent enrichir notre arsenal thérapeutique, comme le ceftazidime + avibactam et le ceftolozane + tazobactam (17, 18).

Il n’est pas recommandé de réaliser un examen cytobactériologique des urines (ECBU) de contrôle sous traitement, bien que 45 % des patients traités dans l’observatoire des IU à E-BLSE chez l’enfant en aient subi un.

Conclusion

Les IU à E-BLSE chez l’enfant sont devenues de plus en plus fréquentes en pratique courante et commencent à poser des difficultés thérapeutiques. La connaissance de leur mécanisme de résistance et la maîtrise de l’arsenal thérapeutique, qui préserve la possibilité de recours aux carbapénèmes, sont des nécessités absolues. L’esprit des dernières recommandations pédiatriques propose l’amikacine comme option thérapeutique de première intention en cas de pyélo- néphrite. L’épidémiologie future décidera de l’intérêt de maintenir – ou pas – les céphalo sporines de troi- sième génération comme choix thérapeutique. ■

F. Madhi déclare

ne pas avoir de liens d’intérêts.

R. Cohen n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts..

1. Arnaud I, Maugat S, Jarlier V, Astagneau P; National Early Warning, Investigation and Surveillance of Healthcare- Associated Infections Network (RAISIN)/multidrug resis- tance study group. Ongoing increasing temporal and geographical trends of the incidence of extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae infections in France, 2009 to 2013. Euro Surveill 2015;20:(36).

2. Paterson DL, Bonomo RA. Extended-spectrum beta- lactamases: a clinical update. Clin Microbiol Rev 2005;18:

657-86.

3. Johnson JR, Urban C, Weissman SJ et al.; AMERECUS Investigators. Molecular epidemiological analysis of Esche- richia coli sequence type ST131 (O25:H4) and blaCTX-M-15 among extended-spectrum-β-lactamase-producing E. coli from the United States, 2000 to 2009. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:2364-70.

4. Schaufler K, Semmler T, Wieler LH et al. Clonal spread and interspecies transmission of clinically relevant ESBL-produ- cing Escherichia coli of ST410—another successful pandemic clone? FEMS Microbiol Ecol 2016:92(1).

5. European Centre for Disease Prevention and Control. Anti- microbial resistance surveillance in Europe: Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net), 2014. http://ecdc.europa.eu/en/publications/

Publications/antimicrobial-resistance-europe-2014.pdf 6. Toubiana J, Timsit S, Ferroni A et al. Community-onset extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacte- riaceae invasive infections in children in a university hospital in France. Medicine (Baltimore) 2016;95:e3163.

7. Birgy A, Cohen R, Levy C et al. Community faecal carriage of extended-spectrum beta-lactamase producing Entero- bacteriaceae in French children. BMC Infect Dis 2012;12:315.

8. Birgy A, Levy C, Bidet P et al. ESBL-producing Escherichia coli ST131 versus non-ST131: evolution and risk factors of carriage among French children in the community between 2010 and 2015. J Antimicrob Chemother 2016;71(10):2949- 56.

9. Martin D, Fougnot S, Grobost F et al.; ONERBA-ville network. Prevalence of extended-spectrum beta- lactamase producing Escherichia coli in community-onset urinary tract infections in France in 2013. J Infect 2016;72:

201-6.

10. Hoban DJ, Lascols C, Nicolle LE et al. Antimicrobial susceptibility of Enterobacteriaceae, including mole- cular characterization of extended-spectrum beta-lac- tamase-producing species, in urinary tract isolates from hospitalized patients in North America and Europe: results from the SMART study 2009-2010. Diagn Microbiol Infect Dis 2012;74:62-7.

11. Akram M, Shahid M, Khan AU. Etiology and antibiotic resistance patterns of community-acquired urinary tract infections in J N M C Hospital Aligarh, India. Ann Clin Micro- biol Antimicrob 2007;6:4.

12. Colodner R, Rock W, Chazan B et al. Risk factors for the development of extended-spectrum beta-lactamase-produ- cing bacteria in nonhospitalized patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:163-7.

13. Siedelman L, Kline S, Duval S. Risk factors for com- munity- and health facility-acquired extended-spectrum β-lactamase-producing bacterial infections in patients at the University of Minnesota Medical Center, Fairview. Am J Infect Control 2012;40:849-53.

14. Dayan N, Dabbah H, Weissman I, Aga I, Even L, Glikman D.

Urinary tract infections caused by community-acquired extended-spectrum β-lactamase-producing and nonprodu- cing bacteria: a comparative study. J Pediatr 2013;163:1417-21.

15. Bingen E, Bidet P, Birgy A, Sobral E, Mariani P, Cohen R.

In vitro interaction between cefixime and amoxicillin-cla- vulanate against extended-spectrum-beta-lactamase-pro- ducing Escherichia coli causing urinary tract infection. J Clin Microbiol 2012;50:2540-1.

16. Madhi F, Biscardi S, Bingen E, Jaby O, Epaud R, Cohen R.

Combined relay therapy with oral cefixime and clavulanate for febrile urinary tract infection caused by extended-spec- trum β-lactamase-producing Escherichia coli. Pediatr Infect Dis J 2013;32:96-7.

17. Taneja N, Kaur H. Insights into newer antimicrobial agents against Gram-negative bacteria. Microbiol Insights 2016;9:9-19.

18. Mendes RE, Castanheira M, Gasink L et al. β-lactamase characterization of Gram-negative pathogens recovered from patients enrolled in the phase 2 trials for ceftazi- dime-avibactam: clinical efficacies analyzed against subsets of molecularly characterized isolates. Antimicrob Agents Chemother 2015;60:1328-35.

Références bibliographiques

0237_LIF 237 28/11/2016 16:11:01