130 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 3 - mars 2017
RÉTROSPECTIVE PERSPECTIVES
Cancers des voies
aérodigestives supérieures : que nous a apporté 2016 ?
Head and neck cancers
J. Guigay*
* Centre Antoine-Lacassagne, Nice.
Pour la cancérologie cervico-faciale, l’année 2016 s’est achevée sur de réelles avancées thérapeutiques et de belles perspectives avec les combinaisons d’immunothérapies.
Voici les points essentiels à retenir, et nous vous invitons à vous reporter aux publications antérieures post-congrès de La Lettre du Cancérologue pour une analyse plus détaillée des résultats (1, 2).
Cancers épidermoïdes
des VADS localement avancés : la RCT concomitante reste le standard
La dernière actualisation de la méta-analyse sur données individuelles MACH-NC portant sur 100 essais randomisés antérieurs à 2010 et plus de 19 000 patients le confirme (3). Deux analyses ont été conduites, avec pour objectif principal la survie globale :
➤ l’une évaluait un traitement locorégional avec ou sans chimiothérapie : la radiochimiothérapie (RCT) concomitante apporte un gain en survie à 5 et 10 ans de 6,5 % et 3,4 % respectivement ; l’ajout d’une chimiothérapie d’induction n’améliore pas la survie ;
➤ l’autre comparait chimiothérapie d’induction + radiothérapie à la RCT concomitante ou alternée : elle a concerné 1 214 patients de 8 essais et a confirmé la supériorité de la RCT concomitante (HR = 0,84 ; IC95 : 0,74-0,95 ; p = 0,007).
Une réserve majeure est que les essais d’induction plus récents avec le schéma TPF (docétaxel, cis pla- tine, 5-FU) n’ont pas été inclus dans l’analyse. Une analyse complémentaire est donc en attente, car les méta-analyses non fondées sur des données indi- viduelles rapportées en 2016 sont contradictoires : les résultats de celle rapportée par W. Budach et al.
ne permettent pas de retrouver de bénéfice en survie globale ou en survie sans progression de l’induction avec TPF avant RCT par rapport à une RCT (4) ; les résultats de celle rapportée à Chicago, quant à eux, tendent à montrer que seule l’induction avec taxanes apporterait un gain en survie par rapport à la radio- thérapie seule ou à la RCT (5).
Quelle place pour l’induction hors préservation laryngée ?
Elle perd du terrain mais garde des indications.
C’est la conclusion de l’année 2016, au vu des résultats de la méta-analyse et du résultat de l’essai GORTEC 2007-02, en attendant les résultats de l’essai randomisé italien INTERCEPTOR, qui évalue la RCT avec cisplatine précédée ou non d’une induc- tion par TPF.
Dans les cancers épidermoïdes ORL localement très avancés inclus dans l’essai GORTEC 2007-02, l’induction par TPF suivie d’une radiothérapie + cétuxi mab n’apporte pas de gain en survie ou en contrôle locorégional par rapport à la RCT par carboplatine + 5-FU (6). Il a été constaté une toxi- cité certaine du TPF (7 % de mortalité), et un taux de réponses objectives de seulement 50 %, inférieur à celui attendu. Le seul bénéfice de l’induction est une réduction du taux de métastases.
C’est un résultat bien évidemment décevant, et il nous faut donc explorer d’autres séquences théra- peutiques (autre schéma d’induction, autre combi- naison de RCT ?) pour améliorer le pronostic de ces patients atteints de tumeurs locorégionales très avancées.
L’équipe de Chicago a ainsi exploré la place du cétuxi mab en induction, soit 2 cycles de cétuximab, paclitaxel, carboplatine suivis de 2 schémas de RCT différents dans une phase II randomisée : cétuximab +
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 3 - mars 2017 | 131 FHX (5-FU, hydroxyurée concomitant, et 1,5 Gy
2 fois par jour toutes les 2 semaines jusqu’à 75 Gy) [n = 57] ou cétuximab + PX (cisplatine, et radio- thérapie accélérée jusqu’à 72 Gy en 42 fractions) [n = 53]. Sans différence d’efficacité entre les 2 bras, les survies sans progression et survies globales à 2 ans étaient très encourageantes pour les patients du groupe cétuximab + FHX (82,5 % et 91,2 %) et pour ceux du groupe cétuximab + PX (84,9 % et 94,3 %) ; elles étaient augmentées par rapport au groupe contrôle historique (p < 0,001). À 5 ans, les survies sans progression et les survies globales étaient respectivement de 84,4 % et 91,3 % pour les patients HPV+, et surtout de 65,9 % et 72,5 % chez les patients HPV–. La toxicité a été jugée tolé- rable (7).
Ces schémas concomitants sont intéressants mais peu utilisés. L’autre perspective est, bien évidem- ment, l’introduction de l’immunothérapie anti-PD-1 et anti-PD-L1 dans les schémas d’induction.
Si l’on décide de faire une induction par TPF et que le patient est en réponse, les traitements concomitants par radiothérapie + cétuximab ou cisplatine semblent équivalents en efficacité, avec une tolérance en faveur du cétuximab (8). Cette étude de non-infériorité, dont l’analyse était préliminaire car le nombre d’événe- ments était insuffisant, conforte donc le résultat de l’étude TREMPLIN et le choix du bras expérimental fait pour l’essai GORTEC 2007-02. Si les résultats apparaissent très bons et bien différents de ceux de GORTEC 2007-02, il faut préciser que la population n’est pas la même (tumeurs moins avancées), et que les patients n’étaient randomisés qu’après l’induction : on ne connait pas le devenir des plus de 120 patients non randomisés.
RCT concomitante : quel schéma ?
La RCT concomitante reste donc le standard dans les tumeurs inopérables localement avancés, mais ses modalités sont discutées, avec des pratiques différentes selon les centres : le cisplatine reste l’agent de chimiothérapie considéré comme stan- dard, de même que le cétuximab, mais d’autres combinaisons de chimiothérapie sont utilisées. C’est notamment le cas du carboplatine + 5-FU en France
(GORTEC). L’essai rapporté au congrès américain en oncologie clinique 2016 a montré que, chez les patients sans gros envahissement ganglionnaire, le triplet carboplatine + 5-FU + cétuximab associé à la radiothérapie, supérieur à cétuximab + radiothérapie au prix d’une toxicité augmentée, est une nouvelle option thérapeutique chez les patients inéligibles au cisplatine et aptes à recevoir cette combinaison (9).
La question de la modalité d’administration du cisplatine en RCT pour les patients qui peuvent le recevoir fait toujours l’objet de débats, entre le schéma hebdo madaire, considéré comme moins toxique, et le standard 100 mg/m2 à J1, J22 et J43.
L’étude menée par C.A. Perez et al. (10) tend à montrer que le cisplatine hebdomadaire est moins efficace, et la diminution de la toxicité n’est pas démontrée. L’étude est, certes, rétrospective et de faible volume (n = 55), mais elle contraste avec les résultats opposés de l’étude plus large de Chicago récemment publiés (11).
Par ailleurs, la méta-analyse MACH-NC précé- demment citée confirme que l’ajout de la chimio- thérapie à la radiothérapie semble moins bénéficier aux patients à l’état général altéré (PS ≥ 2) ou âgés de 70 ans ou plus. Des essais de nouvelles combi- naisons spécifiquement dédiés à ces sous-groupes de patients, tels que les études REACH ou ELAN, devraient aider à définir les meilleures stratégies.
Panitumumab en ORL ? Encore un essai négatif
Après les essais CONCERT, négatifs, l’essai randomisé canadien HN.6, dont les résultats ont récemment été publiés et qui a inclus 320 patients, n’a pas montré de bénéfice en survie ou en contrôle locorégional.
Il comparait une radiothérapie accélérée + panitu- mumab à une RCT avec cisplatine standard (12).
Facteurs prédictifs d’efficacité du cétuximab ?
Le statut HPV est désormais un facteur pronos- tique validé, le statut HPV+ étant de bon pronostic quel que soit le traitement délivré. L’étude rétro- randomisé comparant l’anti-PD-1 nivolumab aux traitements standards modifient d’ores et déjà la stratégie thérapeutique en deuxième ligne et plus en situation de rechute ou métastatique. Parmi les nombreuses questions à résoudre, celle de l’identification de biomarqueurs prédictifs utiles et réalisables en routine semble essentielle.
Radiochimiothérapie Induction
Cétuximab Nivolumab
Summary
Conventional therapies seems to reach a plateau for advanced inoperable H&N cancers, and the concomitant CRT remains the standard. Induction by TPF followed by RT + cetuximab appears to be the best current sequential regimen in terms of benefit/risk balance but does not provide a survival benefit compared to concomitant CRT based on carboplatin and 5-FU. The hope for progress rests on checkpoints inhibi- tors in sequential treatment or in combination with RT. The positivity of the randomized trial comparing anti-PD-1 nivolumab with standard treatments already modifies the therapeutic strategy in the second line and more in a situation of a relapse or of metastases. Among the many questions to be solved, the identification of predictive biomarkers seems essential.
Keywords
Head and neck squamous cell carcinoma
Immunotherapy
Non squamous cell cancers Chemoradiotherapy Induction
Cetuximab Nivolumab
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Cancers des voies aérodigestives supérieures : que nous a apporté 2016 ?
RÉTROSPECTIVE PERSPECTIVES
100 80 60 40 20
0
0 3 6 9 12 15 18
p = 0,0101
Mois Nivolumab
Choix de l’investigateur
Survie globale (%)
Patients à risque (n)
240 167 109 52 24 7 0
121 87 42 17 5 1 0
Nivolumab Choix de l’investigateur (n = 240) (n = 121) SG médiane, mois (IC95) 7,5 (5,5-9,1) 5,1 (4,0-6,0) HR (IC97,73) 0,70 (0,51-0,96)
36,0 %
16,6 %
Figure 1. Étude CheckMate 141 : survie globale (d’après Ferris RL et al., abstr. 6009, actualisé).
spective sur la population de patients atteints d’un cancer de l’oropharynx de l’essai princeps mené par J.A. Bonner et al., qui avait montré la supériorité de la combinaison radiothérapie + cétuximab sur la radiothérapie seule, a retrouvé une efficacité de la combinaison quel que soit le statut HPV (13).
En revanche, le statut KRAS-variant semble corrélé à une meilleure réponse au cétuximab : les auteurs ont repris les résultats de l’essai RTOG 0522 randomisant RCT + cisplatine avec ou sans cétuximab, qui n’avait pas montré d’avantage à l’ajout de cétuximab. Sur les 891 patients atteints d’un cancer ORL avancé inclus dans l’essai, 413 patients ont été génotypés pour le KRAS-variant ; 70 patients (16,9 %) avaient le variant KRAS et ont bénéficié de l’addition du cétuximab à la RCT + cisplatine. Il y avait une interaction signifi- cative entre le variant KRAS et le statut p16. L’appli- cation en pratique clinique reste à démontrer (14).
Immunothérapie et radiothérapie
Avec l’arrivée des nouvelles immunothérapies, les associations radiothérapie + anti-PD-1/anti-CTLA-4 avec ou sans cétuximab sont en cours d’évalua- tion : les premiers résultats d’une phase I avec ipilumumab + cétuximab en concomitance avec la radiothérapie ont été rapportés (15), montrant la nécessité d’une vigilance particulière concernant les toxicités, notamment cutanées.
Surveillance par PET scan ou curage ganglionnaire ?
L’étude prospective randomisée menée par H. Mehanna en Grande-Bretagne a montré la non-infériorité en termes de survie globale et de qualité de vie d’une surveillance par PET scan réalisée 12 semaines après la fin de la RCT, comparative- ment à un curage ganglionnaire systématique, chez 564 patients avec un envahissement ganglionnaire N2 ou N3, quel que soit le statut HPV. Quatre-vingts pour cent des patients du bras surveillance ont évité une chirurgie ganglionnaire (16).
Traitement des patients
en rechute et/ou métastatiques : l’arrivée des anti-PD-(L)1
Immunothérapie anti-PD-1 : un nouveau standard en deuxième ligne et plus C’est l’avancée majeure de cette année, comme pour beaucoup d’autres domaines de la cancé- rologie. Les premiers résultats prometteurs avec le pembrolizumab (17) ont été confirmés par les 2 larges études non randomisées KEYNOTE-012 et KEYNOTE-055 chez les patients en rechute et/ou métastatiques (R/M) réfractaires aux sels de platine et/ou au cétuximab (18, 19). Si les survies sans progression globales ne sont que de 2 mois, comme pour les cancers du poumon par exemple, et le taux de réponses objectives à 18 %, on constate néan- moins, pour la première fois, des stabilisations et des réponses prolongées.
Le seul essai randomisé publié en ORL comparant anti-PD-1 et traitement médical standard (métho- trexate, docétaxel, cétuximab hors Europe) montre que l’immunothérapie avec nivolumab apporte un gain en survie globale par rapport aux autres trai- tements et révolutionne le traitement des R/M en deuxième ligne et plus. Parmi les 361 patients inclus dans l’étude CheckMate 141, interrompue du fait de l’efficacité du traitement expérimental, 240 ont reçu le nivolumab et 121 le traitement standard. La médiane de survie des patients traités par nivolumab a été de 7,5 mois, contre 5,1 mois pour les patients du bras contrôle (sous-groupe des HPV+ : 9,1 versus 4,4 mois). Le taux de survie globale de ces patients traités par nivolumab était de 36 % à 1 an, contre 16,6 %, ce qui n’a jamais été constaté avec les trai- tements antérieurs (figure 1) [20]. Il s’agit en effet
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 3 - mars 2017 | 133 du premier essai randomisé de phase III montrant
un gain en survie globale dans cette situation très péjorative. La tolérance du traitement a été bonne, et les données de qualité de vie le confirment (21).
Les recommandations du NCCN (National Compre- hensive Cancer Network) ont donc été modifiées en décembre 2016, après l’approbation de la FDA (Food and Drug Administration), pour recommander l’utilisation du nivolumab (niveau de preuve 1) ou du pembrolizumab (niveau de preuve 2) en deuxième ligne ou plus de traitement en situation de R/M.
Nous attendons leurs autorisations de mise sur le marché (AMM) pour les prescrire en dehors des études cliniques en cours.
De nombreuses questions restent à résoudre, comme celles de la sélection des patients qui peuvent béné- ficier de ces traitements coûteux, des critères d’effi- cacité à utiliser et de la durée du traitement chez les longs répondeurs. Notons également l’existence d’hyperprogresseurs, comme cela a été rapporté dans d’autres tumeurs (22), qui nécessitent une surveillance accrue des patients avec tumeur ORL en place, en particulier âgés (23). La recherche de biomarqueurs prédictifs de l’efficacité de l’immuno- thérapie, véritable “quête du Graal”, est lancée : pour l’instant, le seul marqueur PD-L1 ne semble pas satisfaisant (24, 25).
Thérapies ciblées : après les anti-EGFR, place aux inhibiteurs de PI3K ?
Alors que la cartographie des anomalies génétiques des cancers ORL HPV+ et HPV– se précise – et, avec elle, l’espoir de nouvelles cibles (26) –, la seule avancée en thérapeutique ciblée hors immunothérapie est venue d’un inhibiteur de PI3K oral, le buparlisib. L’étude de phase II randomisée BERIL-1 a testé la combinaison buparlisib + paclitaxel, contre paclitaxel + placebo, qui s’est avérée efficace en survie en deuxième ligne métastatique (27). Notons que les données de survie globale sont très encourageantes pour cette popula- tion : les patients traités par paclitaxel + buparlisib ont une survie globale augmentée (HR = 0,72 ; IC95 : 0,49- 1,04), avec une médiane de 10,4 mois (IC95 : 7,3-12,8) versus 6,5 mois (IC95 : 5,3-8,8) pour ceux du groupe paclitaxel + placebo (figure 2). Il peut être noté que la médiane de survie du groupe contrôle est compa- rable à celle obtenue dans l’essai randomisé afatinib versus méthotrexate (28). Les principales toxicités observées étaient des hyperglycémies et des neutro- pénies. Les limites de l’étude sont liées à l’effectif (79 patients par bras), au fait que seulement 40 % de
patients avaient reçu du cétuximab antérieurement et à la nécessité d’une prise en orale. Cette nouvelle combinaison devrait donc être comparée aux anti- corps anti-PD-L1.
Traitement de première ligne : en attente…
Le standard reste la combinaison EXTREME, avec 6 cycles de sel de platine + 5-FU + cétuximab, suivis, pour les patients dont la tumeur est contrôlée, d’une maintenance par cétuximab hebdomadaire jusqu’à progression ou toxicité.
100 80
60 40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
79 (0)
79 (0) 26 (12)
22 (6) 2 (0)
2 (0) 9 (2)
3 (2) 0 (1)
2 (0) 0 (0)
1 (0) 0 (0) 1 (1) 1 (1)
2 (0) 4 (2)
2 (1) 15 (3)
11 (1) 57 (5)
51 (3) 0 (0)
0 (1) Mois
Buparlisib + paclitaxel Placebo + paclitaxel
Survie sans progression (%)
Patients à risque, n (censurés)
100 80
60 40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
79 (0) 79 (0)
60 (2) 55 (1)
26 (6) 21 (3) 44 (1) 30 (0)
12 (3) 10 (1)
6 (0) 4 (1) 7 (4) 7 (2) 20 (3) 14 (3) 39 (0) 25 (0) 54 (0) 40 (2) 67 (2) 68 (2)
2 (3) 3 (1)
1 (0) 1 (2) 1 (1) 3 (0)
0 (1) 0 (1) Mois
Buparlisib + paclitaxel Placebo + paclitaxel
Survie globale (%)
Patients à risque, n (censurés) A
B
Figure 2. Essai BERIL-1 : courbes de survie sans progression (A) et de survie globale (B).
134 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 3 - mars 2017
Cancers des voies aérodigestives supérieures : que nous a apporté 2016 ?
RÉTROSPECTIVE PERSPECTIVES
L’étude prospective française DIRECT, rapportée à l’ESMO 2016, a tout d’abord montré que les résultats de ce protocole dans la vraie vie sont comparables à ceux de l’étude princeps. Concernant le traite- ment d’entretien, l’alternative au schéma hebdo- madaire est l’administration toutes les 2 semaines du cétuximab à double dose (500 mg/m2), utilisée en cancérologie digestive et proposée dans le schéma TPEx (29). Dans l’étude DIRECT, elle a été appliquée chez plus de la moitié des patients en maintenance (39 versus 33 patients) : il n’a pas été constaté de différence significative de toxicité ni d’efficacité en termes de survie globale ou de survie sans progression à 1 an pour les patients traités selon les 2 schémas (30).
Nous devrons maintenant attendre 2018-2019 pour espérer des progrès en première ligne, avec les résultats des essais randomisés testant d’autres associations, comme taxane-platine-cétuximab dans TPExtreme, et les nouvelles immunothérapies.
Cancers non épidermoïdes
Dans les cancers du nasopharynx en R/M, l’associa- tion gemcitabine 1 000 mg/m2 à J1 et J8 + cisplatine 80 mg/m2 toutes les 3 semaines est le nouveau standard de première ligne : la supériorité en termes de survie sur le classique 5-FU + cisplatine a été démontrée dans une large étude de phase III rando- misée, qui a inclus 362 patients (31).
Concernant les cancers des glandes salivaires, aucun standard de traitement médical n’existe en dehors des “vieilles” combinaisons de chimiothérapie à base de platine et anthracyclines/taxanes/gemcitabine.
Parmi les thérapies ciblées, à ce jour, seul l’ima- tinib avait montré une activité, pour les patients en progression et porteurs de tumeurs KIT+ (32). L’étude multicentrique PACSA, menée par UNICANCER
H&N Group en collaboration avec le REFCOR (Réseau d’expertise français sur les cancers ORL rares), a montré, chez 69 patients, que le pazopanib était prometteur, avec une survie sans progression à 6 mois supérieure à 40 % chez les sujets atteints de carcinomes adénoïdes kystiques et d’autres types histologiques en progression selon les critères RECIST, en première ou deuxième ligne (33). Malheureuse- ment, à ce jour, nous n’avons pas les moyens de lancer une étude randomisée pour confirmer ces résultats. Malgré les avancées sur la cartographie des anomalies génétiques selon les types histo- logiques (34), en attendant peut-être une avancée avec les inhibiteurs de checkpoints, le traitement ne repose toujours pas sur un standard validé, mais uniquement sur avis d’expert dans cette indication.
Conclusion
Alors que les traitements dits standards marquent le pas pour les cancers ORL inopérables, l’arrivée des inhibiteurs de checkpoints anti-PD-1 modifie la stratégie thérapeutique en situation de rechute ou métastatique, et, on l’espère, bientôt, en situation plus précoce, en séquentiel ou en combinaison avec la radiothérapie. Parmi les nombreuses questions à résoudre, celle de l’identification de biomarqueurs prédictifs utiles et réalisables en routine paraît essen- tielle. La recherche en parallèle d’autres moyens thérapeutiques doit néanmoins se poursuivre, car il serait illusoire de croire qu’une seule modalité thérapeutique apportera la solution pour tous les patients et pour toute histologie.
Gardons aussi en tête que la prévention du risque cancéreux, et notamment la lutte antitabagique, ainsi que le dépistage précoce restent une priorité, car toutes les tentatives médicamenteuses de réduction du risque se sont soldées par un échec (35). ■ J. Guigay déclare avoir des liens
d’intérêts avec BMS, Merck, INNATE Pharma (Advisory board), Chugai, GSK et Novartis (grants pour recherche).
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2. SaadaBouzid E, Boisselier P, Cupissol D, Guigay J. Tumeurs ORL. La Lettre du Cancérologue 2016;XXV(11):5748.
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Références bibliographiques (suite de la p. 134)
