Analyse de risque appliquée au contrôle antidopage des chevaux de course

Analyse de risque

appliquée au contrôle antidopage des chevaux

de course

ECOLE

NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

Master 2010

Objectifs du cours

1. Présentation générale d’une analyse de risque

2. Application d’une approche PK/PD pour le contrôle antidopage

3. Les simulations de Monte Carlo pour

l’établissement des délais d’attente

1- L’essentiel sur le contrôle antidopage & et le contrôle des médications chez le cheval pour comprendre la nécessité de mener

une analyse de risque

Master 2010

Le dopage chez le cheval:

définitions

• Pas de définition universelle

• Conception reflétant les valeurs des organisations sportives:

– Cheval de course

• International Federation of Horseracing Authorities

– Cheval de sport

– Réglementation Internationale: FEI (ex: oméprazole) – réglementation nationale : la Loi en France

– Homme

– réglementation nationale & internationale

• DOPAGE : Tout usage de substances ou de procédés visant à modifier artificiellement les performances ce qui peut porter préjudice à l’éthique sportive ou au bien-être animal

Le contrôle analytique des substances totalement

interdites & prohibées lors des compétitions constitue la clé

de voute du contrôle

antidopage d’où l’implication

des analystes

Master 2010

Liste des substances totalement interdites par le code des courses

– stéroïdes anabolisants, – facteurs de croissance, – substances agissant sur

l’érythropoïèse,

– transporteurs d’oxygène synthétique

Nécessité d’avoir les techniques analytiques les plus performantes et les LOD/LOQ les plus basse

pour contrôler les expositions illicites

Produits autorisés à l’entraînement (mais prohibées pour la course)

• Toutes substances autres que celles citées

précédemment sont autorisées à l’entraînement, si :

– usage justifié par l’état de santé du cheval – régulièrement prescrites par un vétérinaire

(médicaments)

• Il n’y a pas d’entrave aux bonnes

Master 2010

Nécessité de distinguer 2 types de substance sur le plan analytique

Contrôles

des substances

Substances interdites Médications licites

Exposition Effets résiduels

Pas de limitation analytique

Limitation analytique approche PK/PD

Techniques analytiques

• LC/MS GC/MS

Master 2010

Problème posé par les techniques analytiques

• Les techniques analytiques trop

performantes ne doivent pas être une entravent aux médications licites

• on devra fixer des limites de screening et non des LOD/LOQ pour ne pas à avoir à déclarer des concentrations résiduelles de médicament sans signification en terme

d’effet

La politique du « zéro tolérance » et ses limites vis-à-vis du

contrôle des médications

Master 2010

Les limites de la politique du

“zéro tolérance”

La question se posant aux Autorités hippiques

• Comment réaliser un contrôle des médications sans avoir à déclarer

comme positifs des échantillons ayant des concentrations résiduelles de

médicament sans signification pharmacologique ?

• De façon plus générale où s’arrêter sur

Master 2010

La réponse européenne harmonisée:

l’EHSLC

France

Allemagne

Irlande Italie Grande

Bretagne

Une détermination des limites analytiques désirable pour les contrôles

Norvège Finlande

Suède

Pays participant au programme de recherche

Chine Afrique du Sud

EHSLC

Master 2010

2-L’EHSLC (European Horse Scientific Liaison Committee) : L’ organisation d’une expertise

collective

Une série de questions

• Qu’est-ce qu’une expertise?

• Qu’est-ce qu’un expert?

• Quels sont les méthodes de travail pour réaliser une

expertise collective?

Master 2010

Qu’est-ce qu’une expertise

(norme AFNOR NFX-50-110)

• L’Association française de normalisation (AFNOR) est l'organisme officiel français de normalisation, membre de l'Organisation internationale de normalisation (ISO)

auprès de laquelle elle représente la France.

Qu’est-ce qu’une expertise

(norme AFNOR NFX-50-110)

• Une expertise, est un « ensemble d'activités ayant pour objet de fournir à un client,(pour nous les Autorités

hippiques) en réponse à la question posée, une

interprétation, un avis ou une recommandation, aussi objectivement fondé que possible, élaboré à partir des connaissances disponibles et de démonstrations

accompagnées d'un jugement professionnel : les

démonstrations incluent essais, analyses, inspections, simulations, etc. »

Master 2010

Les différents types d’expertise

Collective:

Modèle agence EHSLC

Individuelle

Modèle judiciaire Modèle médiatique

Transfuge

(notoriété dans un autre domaine)

Emettent des avis

Séparation fonctionnelle de l’appréciation du risque et de sa gestion

Fait des Recommandations

prise de décisions

Prescripteurs d’opinion

Expertise et décision

• L’expert doit se tenir en dehors de la

chaîne de décision, qui relève du domaine politique, du juge….

• Séparation fonctionnelle dans toute

analyse de risque entre l’appréciation

Master 2010

Qu’est-ce qu’un expert?

Les 3 valences à réunir pour être un expert

Des connaissances validées:

Des connaissances validées:

Données issues de la recherche et leurs niveaux de preuve Données issues de la recherche et leurs niveaux de preuve

Prise en compte de Prise en compte de l’intérêt du bénéficiaire l’intérêt du bénéficiaire

(patient, institution, (patient, institution,

société…) société…)

Valeurs, éthique, Valeurs, éthique, conflit d’intérêt conflit d’intérêt…… De l’expérience

De l’expérience du domaine du domaine

Empirique

Dogmatique

cynique

expert

Une série de questions

• Qu’est-ce qu’une expertise?

• Qu’est-ce qu’un expert?

• Quels sont les méthodes de travail pour réaliser une expertise

collective?

– Analyse de risque

Master 2010

Expertise collective:

nécessité d’avoir un vocabulaire

consolidé

Les 2 théorèmes de Kaplan et la nécessité d’avoir un vocabulaire consolidé

• Théorème 1:

– 50 % des problèmes dans le monde

proviennent de gens qui utilisent le même mot pour parler de choses différentes

• Théorème 2 :

– Les 50% autres problèmes proviennent des gens qui utilisent des mots différents pour parler de la même chose

Master 2010

Nécessité d’un vocabulaire défini

• Danger et risque

• Sûreté et sécurité alimentaire

• Puissance (potency) et efficacité d’un médicament

• Appréciation, estimation et évaluation du risque

• Pesticides et insecticides

• Environnement et milieu

• Principe de précaution et principe de prévention

• Avis et recommandation

3-Contrôle des

médications et analyse de

risque

Master 2010

Question posée par les Autorités hippiques à l ’EHSLC en 1998

• Quel doit être l’ordre de grandeur des limites de détection (pas des limites de

quantification) des techniques analytiques pour fixer les limites harmonisées de

screening pour réaliser un contrôle approprié des

effets

médications (et non des seules expositions) au niveau européen ?

Pourquoi suivre les concepts de l’analyse de risque pour répondre à cette question

1. Toute décision (technique, économique, réglementaire…) doit prendre en compte les intérêts compétitifs de façon non

biaisée et transparente toutes les parties prenantes (stakeholders = porteurs

d’enjeux)

Master 2010

Ce que ne peut faire et ne pas faire la Science

• Faire

– Formuler et Tester des hypothèses

• Ne pas faire

– Prendre un décision

– Choisir entre des intérêts compétitifs – Réconcilier des valeurs opposées

• La science peut décrire le monde, elle n’a pas à le prescrire

Qu’est ce qu’une analyse de risque ?

• Une démarche systématique (formalisée) pour collecter, apprécier, évaluer les informations disponibles pour conduire à une décision (ou une recommandation, une norme, une

position, une action…) en réponse à un danger identifié

• Elle comprend 3 phases

1. L’appréciation du risque 2. La gestion du risque

Master 2010

Analyse de risque:

Vocabulaire anglais/ français

1. Hazard: danger 2. Risk: risque

3. Risk analysis: analyse de risque

4. hazard identification: identification du danger

5. hazard charaterisation: caractérisation du danger 6. Risk assesment: appréciation du risque

7. Exposure assesment: appréciation de l’exposition 8. Risk characterisation: caracterisation du risque 9. Risk management: gestion du risque

10. Risk communication: communication sur le risque

Danger : définition

• Une source de risque

– Généralement un agent biologique, chimique ou physique pouvant entraîner un effet néfaste ( sur la santé du cheval , pour l’institution…) mais aussi une action, une décision qui peut être dommageable

pour la filière.

– c’est une propriété inhérente d’un analyte, médicament ou contaminant

– un danger ne peut constituer un risque que s’il y a

Master 2010

Risque : définition

• Un risque est une possibilité de subir un effet négatif (biologique comme le bien- être du cheval…) ou une perte (confiance dans l’institution)

• Risque = Danger + incertitude + impact négatif

Le soleil est un danger

le bain de soleil est associé à un risque qui est fonction de l’exposition

Danger Risque

Master 2010

4-Danger, Risques et société

Impact négatif

• Risque = Danger + incertitude + impact négatif

• Perception vs. Réalité

• Question pratique pour la fixation des

facteurs de sécurité (ou d’incertitude)

dans l’analyse de risque

Master 2010

Danger / risque et niveau de préoccupation

Dangers

Tabac

60 000 morts par an

Risques professionnels

Amiante : 4000 morts par an

vache folle

24 morts en 10 ans

Niveau de préoccupation

+

- +

-

Dissociation possible entre les niveaux de danger et leur perception

Appropriation des risques par la socièté

• Risque = construction sociétale dont il faut comprendre la genèse et les

dimensions (scientifiques,

administratives, sociopolitiques,

émotionnelles…)

Master 2010

Acceptabilité du risque:

Gravité & probabilité

La probabilité quantifie la vraisemblance de la survenue du danger

La gravité représente l’importance des conséquences directes ou indirectes en terme de dommages ou de préjudices, relatives à la survenance d’un danger Centrale nucléaire

Avion

Résidus de médicament Vaccin grippe

maladie de Guillain-Barré

Acceptabilité du risque:

valeurs partagées dans une société

Master 2010

Certitudes scientifiques vs

valeurs dans un processus de décision

Valeurs sociétales

Certitudes (science) +

-

- +

Zone de complexité

chaos

consensus

Certitudes scientifiques vs. valeurs dans l’acceptabilité d’un risque : le cas des OGM

Valeurs sociétales

+

OGM (problèmes éthiques, religieux, moraux…)

Thérapie génique

Master 2010

Acceptabilité du risque & les valeurs d’une société: L

Valeurs sociétales

Certitudes (science) sécurité

+

-

+ -

Veau aux hormones THS

Les 3 risques jugés les plus importants pour les 3 prochaines années en sécurité alimentaire

BVA 2000

Master 2010

Comment jauger la perception du risque?

La volonté du public de payer

(VPP)

Volonté du public de payer (VPP)

• La VPP est plus forte pour les risques :

– Du consommateurs > aux professionnels – enfants > population générale

– les maladies donnant lieu au dégoût ou à l'émotivité, dues à des agents invisibles ou repoussants (les peurs)

– risques collectifs (train> voiture)

Master 2010

Coût de la prévention pour le cancer et de l’ESB similaire (1 milliard

d’euros pas an)

• Cancer

– 145 000 morts par an – ESB

– 1 à 2 morts par an

5-L’analyse de risque:

présentation analytique

Master 2010

Analyse de risque: les 3 étapes

Appréciation du risque

Gestion du risque

Communication sur le risque

Risk analysis

Scientific evaluation of known or potential hazard (event, stressor,…)

An interactive process of

exchange of information and • The process of weighing policy alternative in the light

Science

risk assessors

Functional separation should not influence RA

•Integral part of RA

•Improve the overall

effectiveness and efficiency of the RM

•Should be performed by trained persons in RA

Policy

risk managers

Risk assessment (RA)

Risk management (RM) Risk communication (RC)

Master 2010

Appréciation du risque (risk assessment)

• Première étape, strictement scientifique, de l’AR

• Déclenchée par le gestionnaire

• Effectuée par des scientifiques-experts

• Doit conclure à une estimation (quantitative) du risque

• Doit être transmise aux gestionnaires de façon utile et utilisable

• Doit être disponible pour la communauté scientifique pour une revue externe

Appréciation des risques

Risk assessment: definition

• Le processus (méthode) scientifique par lequel est apprécié la nature (qualitative) et la grandeur (quantitative) du risque c’est-à- dire des effets néfastes connus ou

potentiels résultant d'une exposition à des dangers

Master 2010

Les 4 étapes de l’appréciation (évaluation) des risques

• L'évaluation (ou évaluation scientifique, ou appréciation) des risques comporte les quatre étapes suivantes :

1. Identification des dangers 2. Caractérisation des dangers 3. Évaluation de l'exposition

4. Caractérisation des risques

Appréciation du risque

1-Identification du danger 2-Caractérisation du danger

4-Caractérisation du risque

3-Appreciation de l’exposition

Master 2010

1-Identification des dangers

• Identification des facteurs

– Substances – , procédés, – action,

– décision….

• susceptibles de provoquer des effets néfastes pour

– le cheval, – le jockey, – le parieur, – l’institution….

1- identification du danger

•Hazard agent / action / stressor events that may result in negative (harmful) impact to "receptors"

2-Caractérisation du danger

4-Caractérisation du risque 3- appreciation

1. Drug / metabolite 2. Contaminant

3. endogenous product

1-Identification danger

•Receptors: specific thing or entity being affected by hazard

Master 2010

2-Caractérisation des dangers

• Appréciation qualitative (substances

interdites) ou quantitative (médications licites) de la nature des effets néfastes provoqués par le dangers

• Pour les médications, une appréciation de

la relation dose-réponse doit être prise en

compte .

Caractérisation qualitative (acceptable ou non acceptable) des dangers pour une substances chimiques

2. Caractérisation du Danger

4-Risk characterization 1. Identification d’un

Danger :

une substance chimique

• Qualitatif

•(acceptable on non acceptable)

•Doping illicite: stop

• Quantitative

•Médication licite

Contaminants endogenous

Master 2010

2-Caractérisation quantitative d’un danger acceptable par l’approche PK/PD

2-Caractérisation quantitative

Risk characterization

Risk management Exposure assessment

Hazard identification

EPC (Dose / Clearance) IPC  IUC

Uncertainty (safety factor) (500 or other)

Risk assessors

Risk managers

Appréciation de la relation dose-effet

Dose titration

Dose Response

Black box

PK/PD

Dose Response

PK PD

Master 2010

L’approche PK/PD pour déterminer les concentrations plasmatiques ou

urinaires sans signification

Les 3 étapes :

1: concentration plasmatique “efficace” (Effective plasma concentration: EPC)

2: concentration plasmatique sans signification

biologique (Irrelevant plasma concentration: IPC) 3: concentration urinaire sans signification

biologique (Irrelevant urine concentration: IUC)

Une relation PK/PD fondamentale

bilité Biodisponi

efficace on

Concentati Clairance

que thérapeuti

Dose  .





Pour la voie IV, la biodisponibilité est totale et F=1

efficace ion

Concentrat Clairance

que thérapeuti

Dose _   .

Master 2010

Etape 1 : calcul des concentrations plasmatiques efficaces (EPC)

efficace ion

Concentrat Clairance

que thérapeuti

Dose.   .

ue plasamatiq Clairance

usuelle que

thérapeuti EPC Dose





 

Etape 1 : exemple de la phénylbutazone

• Dose standard : 4.4 mg/kg/24 h

• Clairance plasmatique : 41 mL/kg/h ou environ 1000 mL/kg/24 h

EPC = 4400 µg.kg^-1.24h^-1

1000 mL.kg^-1.24h^-1 = 4.4 µg/mL

Master 2010

Etape 2: calcul des concentrations sans signification biologique (IPC)

• L’IPC peut être obtenue à partir de l’EPC en appliquant un facteur de sécurité (SF) à l’EPC:

IPC = EPC SF

Comment sélectionner ce SF?

!

Etape 2: comment sélectionner le facteur de sécurité

SF

Les “valeurs”

La “Science”

Doit refléter le niveau de confiance que l’on veut avoir pour l’IPC

• forme de la relation dose-effet

• pauvreté des données

• classe des médicaments

• variabilité inter-individuelle

• médicaments ayant différents niveaux de puissance pour

Master 2010

• Les scientifiques considèrent généralement que la fixation du

facteur de sécurité est une décision scientifique

• En fait décider le niveau de sécurité (acceptabilité du risque) est

également une décision sociétale qui dépendra très largement du contexte

Qui fixe les facteurs de sécurité ?

Facteur de sécurité :

la valeur par défaut sur des considérations scientifiques

• Valeur par défaut : SF = 500 500 = 50 x 10

Pour transformer

une EPC en IPC pour

Variabilité interindividuelle

Master 2010

Le facteur de sécurité : 50

100% Emax

2%

EC₅₀ = EPC EC₅₀

50

E = Emax * EC₅₀/50 EC₅₀ + EC₅₀/50

Avec un SF=50, l’effet résiduel est d’environ 2% de l’effet thérapeutique à la dose recommandée

Effet (%)

IPC =

Etape 2 : le cas de la phénylbutazone

en arrondissant : 10 ng/mL

mL mL ng

ng

IPC EPC 8 . 8 . / 500

/ .

. 4400

500  



Master 2010

Etape 3: détermination des concentrations urinaires sans signification biologique (IUC)

IUC = IPC x R

rapport des concentrations urinaires et plasmatiques à l’état “d’équilibre”

urine

Etat de pseudo-équilibre Plasma 10

1

concentration

(time) Plasma

Urine

Rss = 10

Etape 3: concentrations urinaires sans signification biologique (IUC): le cas de la

PBZ

• R

= 1

• IUC = IPC x R

• IUC = 10 ng/mL x 1 = 10 ng/mL

Master 2010

2-Caractérisation quantitative d’un danger acceptable par l’approche PK/PD

• IPC=10 ng/mL

• IUC=10 ng/mL

Caractérisation quantitative des dangers pour une substances chimiques

2. Caractérisation du Danger

4-Risk characterization 1. Identification d’un

Danger :

une substance chimique

• Qualitatif

•(acceptable on non acceptable)

•Doping illicite: stop

• Quantitative

•Médication licite

IPC=10 ng/mL IUC=10 ng/mL

Contaminants

Endogenous (hormones)

Master 2010

3-Evaluation de l'exposition

•

Appréciation qualitative et/ou quantitative des facteurs conduisant à une exposition:

– fraudes

– Prescriptions vétérinaires

– Contamination par les aliments

– Données physiologiques (sexe ou castration pour les hormones endogènes….)

4-Caractérisation du risque:

contaminants, substances endogènes au cheval Hazard identification

Exposure characterization

contamination endogenous

(hormones)

Risk characterization

Threshold

Selection of statistical model

Master 2010

Etude de population de chevaux Etude de population de chevaux

40

30

20

10

0

Frequency

0 200

Concentration (ng / ml) 400

FR

UK

Cortisol: Etude de population Cortisol: Etude de population

• Choix de la distribution

Transformation LOG Transformation puissance (0.33)

10 20 30 40

Frequency

50

20 40 60 80

Frequency

Master 2010

Etude de population Etude de population

• Resultats : probability of exceeding cortisol concentration in urine as calculated from a log-normal ar a power transforming distribution for the merged French and UK files

Probability of exceeding cortisol concentration

Cortisol concentration in urine (ng/mL)

300 400 500 600 800 1000 1500

Log normal distribution

0.013 5.0 x 10^-3 2.2 x 10 ^-3 1.1 x 10 ^-3 3.15 x 10 ^-4

1.1 x 10 ^-4 1.4 x 10 ^-5

Power (0.33) transforming

distribution 1.5 x 10 ^-3 1.3 x 10 ^-4 1.2 x 10 ^-5 1.0 x 10 ^-6

NC NC NC

Caractérisation du risque: bilan

Master 2010

Appréciation du risque: caractérisation du risque

1-Identification du danger

4-caractérisation du risque : conclusions quantitatives pour:

2-Caractérisation du danger

gestion du risque 3-Caractérisation de l’exposition

Substances illicites contaminants/ médications analytes endogènes

Moyen de communiquer les résultats de

l’appréciation du risque aux gestionnaires du

risque

Toute exposition Seuil IPC / IUC

Analyse de risque: les 3 étapes

Appréciation du risque

Gestion du risque

Communication sur le risque

Master 2010

Gestion du risque (risk management)

• C’est la procédure par laquelle sont prises en compte des différentes alternatives pour

accepter, minimiser ou refuser le risque

• Il y a évaluation du risque avec confrontation des données scientifiques à toutes les autres données (économiques, sociologiques,

éthiques…)

• C’est l’étape de décision

• Mise en place des mesures de prévention, contrôle…

Gestion des risques

• Processus, distinct de l‘appréciation scientifique des risques

– Ce n’est pas un exercice scientifique mais doit être scientifiquement correct

• Prise en compte de tous les facteurs non scientifiques

– Harmonisation européenne – Coût des mesures

Master 2010

Science et décision

• La décision doit être un compromis reflétant les différents intérêts compétitifs

• Des arguments autres que scientifiques ont une légitimité à intervenir dans la décision

– Économiques, idéologiques, éthiques, moraux…

• Le poids relatif des différents arguments doit être fixé par le gestionnaire (politique…)

Qui fait la gestion du risque?

–Les politiques

–décideurs

Master 2010

Gestion du risque

Identification du danger Caractérisation du danger

Caractérisation du risque

gestion du risque

Appréciation de l’exposition

Vérification

Évaluation du risque ( of RA)

Exécution par les décideurs

options décision

Le cycle de gestion du risque

Risk management questions

• What can be done to eliminate or reduce the hazard?

• How effective are the options?

• How feasible are the options?

• What impacts do the options have?

• What is the level and type of uncertainty?

• What is the best option?

Master 2010

Gestion du risque pour le dopage

• Sélection par négociation d’une limite de screening sur une échelle ordinale à partir des IPC et IUC

– Prise en compte de facteurs économiques

• Coût des équipements

– Prise en compte de facteurs politiques

• Volonté d’harmonisation

• Vérification par des ring tests

Analyse de risque: les 3 étapes

Appréciation du risque

Gestion du risque

Communication sur le risque

Master 2010

Communication relative aux risques

• bien plus que de la diffusion d’information

– Connaître le public

– Impliquer les experts scientifiques

– Créer des compétences en matière de communication – Constituer une source crédible

– Partager les responsabilités

– Distinguer entre science et jugements de valeur

– Assurer la transparence et mettre les risques en perspective

– La communication fait partie intégrante de l'analyse des risques et c’est un métier que de communiquer

Que peut-on communiquer en matière de lutte contre le dopage?

• IPC et IUC peuvent être connus

• Les limites harmonisées de screening ne sont pas rendus publiques

– Peu utiles à la filière

Master 2010

Communication sur le risque pour le dopage

• Temps de détection

– Par l’EHSLC

• Délai d’attente

– Par le vétérinaire

Temps de détection libérés par

l’EHSLC pour un médicament donné

• Temps observé pour que tous les chevaux d’une expérimentation donnée sur une spécialité

pharmaceutique et menée par l’EHSLC soient négatifs (urine ou plasma) avec la technique de

screening utilisée en routine pour les contrôles c’est à dire avec la limite analytique européenne

harmonisée

– Voir le site de l’EHSLC ou de la FEI

Master 2010

Temps de détection par la FEI & l’EHSLC

FEI

EHSLC

Délai d’attente (TA)

• Délai entre la dernière administration du médicament et l’épreuve

• Fixé par le vétérinaire traitant

– Analyse de risque par le praticien qui exerce son jugement professionnel

• Toujours plus long que le temps de

détection

Master 2010

Temps de détection vs. temps d’attente

• A ne pas confondre

• Le temps de détection (DT) sest une observation

– Nombre limité de chevaux (n=6 ou 8) – Conditions expérimentales

– Pas de protection statistique

– Un élément de communication de l’EHLSC

• Le temps d’attente (TA) est une recommendation du véto

– Il résulte de l’analyse de risque faite ar le véto traitant

• Le TA doit toujours être plus long que le DT

– Parce qu'il doit prendre en compte de multiples sources de variabilité (âge, sexe, spécialités utilisée, durée des traitement etc)

How to extrapolate a withdrawal time from an EHLSC published detection time: a Monte

Carlo simulation appraisal

Master 2010

Objectives of the presentation

• To explore the question of the safety span to be selected in order for a veterinarian to

extrapolate a withdrawal time (WT) from a published EHLSC detection time (DT).

• This will be done using Monte Carlo Simulations (MCSs).

Comment transformer un temps de détection en un temps d’attente

1. Par des investigations de population

• Trop chers

• Pas de financeurs

2. Par des simulations de Monte Carlo

• Outil classique pour faire des scénario

• What if….

Master 2010

Monte-Carlo (Monaco)

Toulouse

What is the origin of the word

Monte Carlo?

What is the goal of a Monte Carlo Simulation (MCS) ?

• To solve problems for which no analytical (mathematical) solution exists

• For that MCS use numerical method with a built-in random process allowing, for example, combining variability due to different sources.

Master 2010

Sources of variabilities for a WT

• Two main sources of variability

– Biological variability: not manageable

• Horses are different for pharmacokinetic (PK) parameters controlling plasma and urine drug disposition

• These sources of variability are explained by factors such as breed, age, sex, health status etc.

– Different sources of uncertainty associated with veterinary and trainer practices: manageable

• The actual administered dose

• Formulation

• Trained/untrained conditions etc.

What MCSs will perform

• To combine all sources of variability simultaneously to generate a large hypothetical population of DTs

– so that the proportion (percentiles) of horses attaining a given DT value can be determined.

• MCSs may replace a large population survey aimed to establish a WT experimentally.

Master 2010

The 3 steps in Monte Carlo simulations

1. Define a structural model to predict WT 2. Select parameters to solve the model

– distribution of the parameters (inputs) that must be known or assumed (e.g. normal distribution with mean, variance, covariance)

3. MCs repeatedly simulate the model each time drawing a different set of values

(inputs) from the sampling distribution of the model parameters, the result of which is a set of possible outcomes (outputs)

Monte Carlo simulation: applied to WT

Generate random X and Y values across

the X & Y

distributions that conforms to their

probabilities

Calculate a large number of X/Y

ratios

PDF of X

PDF of WT

PDF of Y

Model: WT=X/Y

%

Master 2010

Les questions à documenter pour aider à recommander des TA

1. What is the overall joint influence of biological variability (inter- and intra-animal variability) and

veterinary decisions (dose, formulation ..) on the DT of a drug?

2. Which of the aforementioned factors has the most influence on the observed value of a DT

3. Is the EHLSC DT, which is obtained from a trial

involving only 6 horses, robust enough for a future WT and what would the advantage be for veterinarians to increase this number to 8 or 10 horses?

Step 1:Define a model

Master 2010

The model to compute a DT

• Monocompartmental model

 

V CL z

ss

e

F BW Dose R V

analytique Limite

Log

DT /

/ ] [

_ 



 









 

Body weight (kg) Bioavailability

0 to 1 Dose per kg BW

Urine to plasma ratio

Volume of distribution

Step 2: select simulation parameters (mean,

variance etc)

Master 2010

Selected parameters for MCs

• All simulations were carried out with the same nominal dose (2

mg/kg) and the same mean values for all PK parameters but plasma clearance.

• Two plasma clearance values were simulated (5 and 20 mL/kg/h).

• Two RLODs were investigated: 0.1 and 0.01 µg/mL.

• The model was solved either using single point estimates (mean values of parameters) or distribution of input variables.

• For parameters obeying a normal distribution, MCSs were carried out with different levels of variability around the mean PK

parameters, namely variances corresponding to coefficients of variability of 10, 20, 30, 40 and 50%.

• For BW, the same range of values (from 80 to 120 % of the nominal value) were considered for all MCs.

Step 3: Solving the model

Master 2010

Solving the model: Deterministic approach

Gives a single possible value

Solving the model: Stochastic approach

Master 2010

• An add-in design to help Excel spreadsheet

modelers perform Monte Carlo simulations

• Others features

– Search optimal solution (e.g.

dose) by finding the best combination of decision

variables for the best possible results

Monte Carlo simulation generated

probability density of the DT.

Master 2010

Influence of variability on DT

Same mean parameters but different coefficients of variation

CV=10%

DT: Quantile 90%=74h CV=30%

DT: Quantile 90%=106h

Main results obtained by MCSs

Master 2010

Main results obtained by MCSs

• For the different simulated scenarios, the ratio of percentile 90 to percentile 50

(P90/P50) was computed to select an

uncertainty span to permit extrapolation of

the DT obtained by EHLSC to a WT

Main results obtained by MCSs

1. For a low variability of PK parameters (CV=20%)

• P90/P50 was of 1.43 meaning that an uncertainty span of about 40% may be selected to transform a mean DT to a WT which will cover 90% of the

horse population.

2. For a high variability of PK parameters ( CV=40%)

• P90/P50 was of 2.1-2.2 meaning that uncertainty span of about 100% may be selected to transform a mean DT to a WT which will cover 90% of the

Master 2010

Sensitivity analysis

• It may be of interest to identify the

relative impact of the different factors of variability on the final WT because

some of these factors can be controlled by veterinarians.

– the actual administered dose

– impact of using a different formulation to that used for the EHLSC trial.

– etc

Sensitivity analysis

• Analyze the contribution of the different variables to the final result (predicted WT)

• Allow to detect the most important drivers of the model

Master 2010

Sensitivity analysis

Sensitivity analysis

• For DT and for our model assumptions,

plasma clearance and volume of distribution are by far the two most important factors of variability influencing the population DT and explain almost all 100% of the variance.

• In contrast, bioavailability, the actual

administered dose and the urine-to-plasma

Master 2010

Influence of the administered dose vs. the terminal half- life on a detection time (h)

0.0001 0.0010 0.0100 0.1000 1.0000 10.0000 100.0000

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Time (hr)

Doubling the dose (+100%) DT increase from 46h to 53h

Decreasing clearance by 30%

DT increase from 46h to 65h

Sensitivity analysis: conclusions

• The main sources of uncertainty are of biological origin

• MCS suggest that a veterinarian can do nothing to control a DT through

managerial procedures because the

main sources of variability are of

Master 2010

Sensitivity analysis

• All factors that can be managed by the

treating veterinarian had a minimal impact on DT

– This suggests that an inaccuracy in the dose (due to a bad estimate of horse BW), the administration of a formulation different from the one selected for the EHLSC trial or any factor able to influence

bioavailability (diet for the oral route of administration, site of administration for an IM or SC

administration…) will probably not have any major influence on DT variability

As biological factors (inter-animals

variability) are the main determinants of a WT, the DT as released by EHLSC need

to be as relevant as possible and the question is to know if the number of

investigated horses is appropriate

regarding its accuracy

Master 2010

Estimation of the DT by EHLSC:

Is the number of investigated horses appropriate?

• According to the EHLSC recommendation, DT is typically obtained from a group of six horses.

– It is evident that this sample size is too low for the

EHLSC to provide a population WT with any statistical protection

– the DT released by the EHLSC is considered as a piece of information rather than a robust biological parameter

– how valuable is this information regarding the actual WT

Estimation of the DT by EHLSC:

Is the number of investigated horses appropriate?

• 20 virtual EHLSC trials involving 6, 8 or 10 horses, were simulated by MCS

• CV% was 30%

• The DT for each trial was the longest of the 6, 8 or 10 simulated values

• The DT was then compared to the population

Master 2010

Estimation of the DT by EHLSC:

Is the number of investigated horses appropriate?

• With 6 horses, the released DT

corresponds to the 90

percentile of the

target population for 50% of the trials,

Estimation of the DT by EHLSC:

Is the number of investigated horses appropriate for a drug having a CV of 30%?

Horses (n) Chances to reach

percentile 80%

Chance to reach

percentile 90%

6 75% 50%

8 85% 55%

Master 2010

Conclusion 1

• If we consider variability in PK

parameters of 30% in horses as a default conservative value and the corresponding Q

/Q

ratio as the default uncertainty factor (UF) for a worst case scenario and if DT is

obtained from 6 horses, a UF=1.76 may be suggested to veterinarians to

recommend a WT from an EHLSC DT

Conclusion 2

• If the EHLSC increases the number of investigated horses to 8 a default UF of 1.4 can be applied to transform a DT

into a WT.

Master 2010 Types of prohibited substances (Hazard)

Doping agents

Endogenous (hormones)

Dietary & environmental contaminants

Arguments supporting the step 1-Societal values (fairness, level playing field

ethics, animal welfare…) 2-Policy - Regulation

3- Risk analysis (EHSLC approach)

Exposure assessment

(population survey) assessment ^3.1-Risk

(science) 3.1-Risk assessment

(science)

Zero tolerance approach for exposure

Selection of statistical risk to establish a cutoff value to

predict exposure

3.2- Risk management (scientifically

sound) 3.2- Risk management (scientifically

sound)

3.3- Risk communication

3.3- Risk communication

In house analytical cutoff threshold

(cocaine, morphine) Permanent

refinement of analytical methods (parent compounds,

metabolites…)

Published international

threshold (hormones)

Published international or regional….

(theobromine)

Recommendation to food manufacturers to improve

quality control Control of drug exposure

Medications