Osteoarthritis: Multi-tissue disease new treatments new hope [L'arthrose Maladie multi-tissulaire nouveaux traitements nouvel espoir]

J Pharm Clin 2013 ; 32 (4) : 238-42

L’arthrose : maladie multi-tissulaire, nouveaux traitements, nouvel espoir

Osteoarthritis: multi-tissue disease, new treatments, new hope

Saadia Janani, Kawtar Nassar, Wafae Rachidi, Ouafaa Mkinsi

Service de rhumatologie, Centre hospitalier universitaire Ibn Rochd, Faculté de médecine et de pharmacie de Casablanca, Maroc

<kawtarnassar@yahoo.fr>

Résumé. Liée à une perturbation de l’homéostasie du cartilage, l’arthrose est une affection handicapante. Trois prin- cipaux paramètres font la différence, l’âge, le sexe et le siège de l’arthrose. Il s’agit d’un problème de santé publique.

Les symptômes de la maladie varient selon les articulations concernées, mais un certain nombre d’évènements sont cependant communs à toutes les formes d’arthrose, la douleur, la raideur et le handicap. De nombreuses avancées ont été accomplies dans la connaissance des traitements médicamenteux et non médicamenteux de l’arthrose et dans l’évaluation de traitement à venir. Bien qu’il n’existe aucun traitement curatif de l’arthrose, l’objectif théra- peutique est de disposer d’un traitement efficace capable d’améliorer la douleur et la fonction articulaire, tout en stabilisant les lésions anatomiques. Le but de notre travail est de faire le point sur la thérapie de l’arthrose au cours de ces dernières années.

Mots clés : arthrose, thérapie ciblée, moyens non médicamenteux, perspectives

Abstract. Osteoarthritis is a debilitating condition associated with an homeostasis disturbance of the cartilage.

Three parameters make main difference, age, gender and osteoarthritis localization. It is a public health problem.

Disease symptoms are depending on the joints involved, but a number of events are common to all forms of arthritis, pain, stiffness and disability. Many advances have been made in the understanding of drug and non-drug treatment of osteoarthritis and in the evaluation of future treatment. Although there is no osteoarthritis cure, the therapeutic goal is to have an effective treatment in order to improve pain and joint function, and to stabilize anatomical lesions. The aim of our work is to review the osteoarthritis therapy in the last years.

Key words: osteoarthritis, targeted therapy, means non medicated perspectives

L’ ^{arthrose est une maladie} dégénérative de l’articulation. D’évolution progressive, elle peut compromettre l’autonomie du sujet atteint. Elle ne régresse pas et son incidence augmente avec l’âge [1].

Environ 40 % des personnes de plus de 65 ans en souffrent [2]. Le traitement consiste à associer des moyens phar- macologiques et non pharmacologiques. Les principaux objectifs thérapeutiques sont : l’amélioration des symp- tômes, la réduction de consommation d’antalgiques, la prévention de la dégradation structurale et du recours à la chirurgie articulaire de remplacement [3]. Le trai- tement chirurgical est envisagé au stade avancé de la maladie ou en cas de non-réponse aux mesures théra-

Tirés à part : K. Nassar

peutiques conservatrices [4]. De nombreuses avancées ont été accomplies ces dernières années sur la compréhen- sion physiopathogénique de l’affection, ainsi que sur la connaissance des thérapeutiques disponibles et des trai- tements futurs. Nous avons effectué à travers cette mise au point une revue des actualités et des perspectives thé- rapeutiques de l’arthrose.

Aperc¸u général sur le traitement de l’arthrose

Le traitement de l’arthrose repose sur la combinaison

des modalités pharmacologiques et non pharmacolo-

giques [5]. Le traitement non médicamenteux comporte

une ou plusieurs des mesures suivantes : respect du régime alimentaire, activité physique, rééducation fonc- tionnelle, orthèse plantaire, éducation thérapeutique, auto-exercices.

Les traitements médicamenteux regroupent les traite- ments symptomatiques d’action rapide par voie générale (antalgiques du palier I au palier III selon les recom- mandations internationales de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), anti-inflammatoires non stéroïdiens, en respectant les contres indications et les précautions d’emploi) (tableau 1) [6]. L’étude Condor [7], randomi- sée et en double aveugle menée pendant 6 mois dans 196 centres de 32 pays et portant sur 4 484 patients, a montré le bénéfice des anti-COX 2 (célécoxib 400 mg/j) sur le tube digestif bas, comparativement aux anti- inflammatoires non sélectifs (diclofénac LP 75 mg x 2/j associé à l’oméprazole 20 mg). Les traitements symptoma- tiques d’action rapide par voie locale concernent surtout les corticoïdes.

Les médicaments anti-arthrosiques communément reconnus existent sous forme orale à action lente (gluco- samine, chondroïtine, insaponifiable d’avocat et de soja, diacérheine), et sous forme locale, notamment l’acide hya- luronique.

La chirurgie (ostéotomie, arthroplastie, traitement des dysplasies) est principalement indiquée aux stades avan- cés de l’arthrose ou en cas de non-réponse aux traitements conservateurs.

Actualités des antiarthrosiques d’action lente

L’étude Facts (Finger osteoarthritis chondroitin treatment study) [8], randomisée évaluant l’efficacité clinique de la chondroïtine-4-sulfate et de la chondroïtine-6-sulfate en dehors de la gonarthrose, chez 80 patients atteints d’arthrose digitale versus 82 sous placebo, sur 6 mois, a montré une amélioration de l’échelle visuel analogique (EVA) de la douleur spontanée des mains dans le bras chondroïtine sulfate versus placebo. Les insaponifiables de soja et d’avocat ont prouvé dans certaines études leur effet symptomatique et structural dans la coxarthrose [9].

En revanche, la méta-analyse controversée de Wandel [10] comparant l’effet du glucosamine, de la chondroï- tine sulfate ou du placebo chez 3 803 patients de 10 études, n’a pas montré de différence significative struc- turale ou de l’EVA dans les trois groupes. Les études comparant les injections intra-articulaires de l’acide hya- luronique versus corticoïdes (méthylprednisolone), dont une méta-analyse [11], englobant 606 patients suivis pour gonarthrose, préconisent d’utiliser des corticoïdes (en dehors de toutes contre-indications) en première intention, suivie par l’infiltration de l’acide hyaluronique

(viscosupplémentation), renforc¸ant ainsi l’effet à court terme (15 jours) des premiers, puis l’effet retardé et réma- nent de la viscosupplémentation. Par ailleurs, le lavage articulaire fait partie des recommandations de l’Oarsi (Osteoarthritis research society international), mais son efficacité à court terme, demeure controversé. Dans la méta-analyse menée par Avouac et al. [12], incluant 6 études randomisées, contre placebo, le lavage associé ou non aux stéroïdes chez 855 individus n’était pas supérieur au placebo, aussi bien sur la douleur que sur la fonction articulaire à 3 mois.

Nouveaux traitements de l’arthrose

Le concept que l’arthrose n’est qu’une maladie du car- tilage est révolu. Elle fait intervenir l’ensemble des structures articulaires, dont la synoviale et l’os sous- chondral. Ceci a conduit à l’utilisation des thérapies ciblées, visant les différents paramètres impliqués dans la physiopathogénie de la maladie, les biothérapies.

La première thérapie ciblée au cœur de l’actualité est représentée par les anti-nerve growth factor (tane- zumab), mais également l’anti-TNF alfa et l’inhibiteur de récepteurs d’IL1. Les médicaments utilisés dans les pathologies osseuses, notamment les bisphosphonates, principalement l’acide zolédronique, ainsi que le rané- late de strontium, la calcitonine, les inhibiteurs de la cathepsine K, les estrogènes, les SERM (selective estrogen-receptor modulators), les OPG (ostéoprotégé- rines), les anticorps anti-RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) ont également montré leurs effets bénéfiques dans le traitement de l’arthrose.

D’autres médicaments comme le méthotrexate, les anti- inflammatoires non stéroïdiens donneurs de monoxyde d’azote, les statines et la doxycycline font partie de la liste des thérapeutiques anti-arthrosiques. Les futurs traitements comportent le tériparatide, l’injection de cel- lules souches et l’injection de concentrés plasmatiques plaquettaires.

L’anticorps anti-NGF (tanezumab) est-il un antalgique du futur ?

L’efficacité symptomatique du tanezumab (inhibiteur du NGF) a été démontrée. Lane et al. [9] ont mené la première étude portant sur 450 patients suivis pour gonarthrose symptomatique et traités par tanezumab : 10, 25, 50, 100, 200 ug/kg versus placebo. Le tanezumab a été jugé efficace, dès la première semaine sur le critère de la baisse de l’EVA à la marche (effet dose dépendant).

Les critères secondaires ont également été atteints

(évaluation globale du patient, réponse aux critères

Tableau 1. Précaution d’emploi des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) [6].

Faible risque ou pas de risque gastro-intestinal

Risque gastro-intestinal des AINS

Pas de risque cardiovasculaire (sans acide acétylsalicylique)

AINS non sélectif Inhibiteur sélectif des COX-2

AINS non sélectif + IPP ou

Inhibiteur sélectif des COX-2 + IPP pour les patients ayant des antécédents gastro-intestinaux Risque cardiovasculaire

(avec acide acétylsalicylique)

Naproxène

IPP si risque gastro-intestinal de l’acide acétylsalicylique ou à la combinaison de l’AINS

IPP obligatoire avec AINS

Inhibiteur sélectif des COX-2 + IPP pour les patients avec antécédents gastro-intestinaux

IPP : inhibiteur de la pompe à proton

Omeract et Oarsi). Par ailleurs, les effets secondaires doses dépendants étaient faibles : céphalées (9 %), infections respiratoires supérieures (7 %), paresthésies (5 % à 11 %) résolutives et ostéonécrose aseptique (16 cas).

Concernant l’anticorps anti-TNF alfa, Verbruggen [8] a rapporté une diminution du risque de progression struc- turale chez 60 patients présentant une arthrose digitale symptomatique et au moins une érosion radiologique après l’utilisation d’adalilumab à la posologie de 40 mg tous les 15 jours pendant un an versus placebo (3,7 % versus 14,5 %).

À propos de l’anticorps anti-IL 1RA, des injections intra-articulaires (50 et 150 mg versus placebo) ont été bien tolérées et efficaces sur le soulagement de la dou- leur et ont permis l’amélioration de la fonction articulaire chez les patients suivis pour gonarthrose symptomatique aux stades 2 et 3 [13].

Les bisphosphonates ont montré leur efficacité pour réduire la douleur, diminuer la progression structurale et ont permis d’améliorer la fonction articulaire au cours de l’arthrose en agissant sur les lésions médullaires osseuses douloureuses, et sur la progression de la maladie (tableau 2).

Le ranélate de strontium permet de réduire la dégrada- tion articulaire et favorise la restauration du cartilage et de l’os sous-chondral. Son action s’exerce sur les ostéoblastes sous-chondraux, en diminuant la surface de résorption des ostéoclastes et en augmentant l’osteoprotégérine. Sur les chondrocytes, le ranélate de strontium induit la syn- thèse de la matrice extracellulaire (glycosaminoglycanes, protéoglycanes), et diminue les métalloprotéases (MMP- 2, MMP-3, MMP-9) [14]. Dans l’analyse post hoc Soti et Tropos, 1 105 patientes ont été suivies pendant 3 ans, le ranélate de strontium (2 g/j) versus placebo, a diminué le pourcentage de patientes souffrant de douleur lom- baire, avec une prévention des aggravations radiologiques (pincements discaux) chez 42 % des patientes ostéoporo- tiques.

Autres traitements de l’arthrose

La calcitonine possède un effet anabolique sur le cartilage.

Elle permet la synthèse de protéoglycanes et de collagène via un récepteur chondrocytaire spécifique. Elle favorise la régénération du cartilage hyalin. Karsdal dans son étude portant sur 1 169 patients, âgés de 50 à 80 ans et suivis pour gonarthrose [15], la calcitonine orale (0,8 mg, 2 fois par jour) versus placebo, a montré son efficacité sur la réduction de l’indice de Womac (Western Ontario and McMaster universities arthritis index), la douleur et sur la prévention de la perte cartilagineuse (14 %) évaluée à travers l’IRM des genoux (- 4,5 % versus -7 % ; p = 0,006), il a été également constaté une baisse des marqueurs de dégradation cartilagineuse.

Le tériparatide a un effet régénératif sur le cartilage et bloque sa destruction, il augmente la matrice cartila- gineuse, en secrétant les protéoglycanes, et diminue la différenciation hypertrophique sur la matrice. Son effet anabolique sur l’os sous-chondral agit sans formation d’ostéophytes [16].

La lubricine est une glycoprotéine, secrétée par les synoviocytes fibroblastiques et les chondrocytes. Elle constitue un important lubrifiant au niveau des couches superficielles du cartilage articulaire. Elle a démontré son effet sur la réduction des frictions entre les surfaces cartila- gineuses et l’absorption de l’énergie à laquelle est soumise l’articulation.

L’utilisation des cellules souches hématopoïétiques est une piste thérapeutique d’avenir. Le principe du traitement provient du fait que les cellules souches mésenchymateuses, provenant du tissu adipeux, ont un potentiel de différenciation semblable à celui des cel- lules souches médullaires, mais elles sont plus abondantes et plus faciles à isoler. Dans une étude, les auteurs [17]

ont procédé à l’isolement des cellules souches à partir

du tissu adipeux pré-rotulien de sujets ayant une gonar-

throse ou de la graisse inguinale de rat. Puis ils les ont

mis en culture avec des chondrocytes humains arthro-

Tableau 2. Place des bisphosphonates dans l’arthrose.

Auteurs Localisation de l’arthrose

Bisphosphonate Étude

Carbone [21]

(2004)

Gonarthrose Alendronate 65 patients mis sous alendronate seul Soulagement de la douleur (Womac) Réduction de l’œdème sous-chondral à l’IRM

Spector [22]

(2005)

Gonarthrose Risédronate 231 patients traités par 5 ou 15 mg/j

par voie orale versus placebo

Diminution des douleurs articulaires

Garnero [23]

(2008)

Gonarthrose Risédronate 50 mg/semaine pendant 2 ans Régression de l’œdème osseux et les

marqueurs cartilagineux Neogi [24]

(2008)

Arthrose rachidienne Alendronate Étude FIT

5 mg/j pendant 2 ans puis 10 mg/j pendant 3 ans

Diminution de la progression radiologique : ostéophytes, pincement discal (rachis dorsal et lombaire)

siques en présence de l’IL1bêta. Le modèle par déchirure méniscale chez les rats Lewis a été utilisé. Les rats ont été traités par des injections intra-articulaires de cellules souches mésenchymateuses ou de cellules témoins. Les cellules mésenchymateuses provenant du tissu adipeux se sont différenciées vers la lignée chondrocytaire expri- mant le collagène type II et les agrécanes. L’injection des cellules souches a permis la diminution de la production des métalloprotéases (MMP1, 3, 13), d’IL6, et de TNF alfa par les chondrocytes sous IL1, ainsi que la réduction de la concentration des cytokines et de MM9. Ce traitement a conduit aux mêmes résultats chez certains patients arthro- siques, diminuant ainsi la douleur, l’atteinte structurale et améliorant la fonction articulaire.

L’utilisation de concentrés plaquettaires en injection intra-articulaire, aussi bien aux genoux qu’à la hanche a été jugée efficace et a été bien tolérée dans le traitement des lésions cartilagineuses ou en cas d’arthrose débutante [17, 18]. Le méthotrexate, dans l’arthrose érosive, a montré son action sur la douleur, la raideur, et la baisse de la CRP.

Les Cyclooxygénase inhibiting nitric oxyde donators sont une nouvelle famille d’AINS. Ils sont capables de limi- ter l’hypertension artérielle par la libération de monoxyde de l’azote. Le premier médicament est le naproxinod (naproxène avec NO). Il s’agit d’une classe thérapeutique intéressante, compte tenu de son action sur les symp- tômes similaires aux naproxènes, mais avec une bonne tolérance.

Les statines ont un effet pléiotrope, anti-inflammatoire et anabolique osseux et anti-résorption osseuse. Au cours de l’arthrose, elles augmentent l’expression de l’ARNm des marqueurs de la différenciation ostéoblastique (BMP2, collagène de type I, sialoprotéine osseuse, phospha- tase alcaline, ostéocalcine) et inhibent l’expression des collagénases 1 et 3 entraînant ainsi l’augmentation du col- lagène extracellulaire et de la minéralisation. De plus, elles inhibent la synthèse des molécules isoprénylées,

nécessaires à l’activation des ostéoclastes et contribuent à l’apoptose des ostéoclastes [19].

Enfin, la doxycycline a également montré son effet dans la réduction de la progression radiologique dans l’arthrose, sans qu’il ait une action sur l’amélioration de la douleur [20].

Perspectives thérapeutiques

L’inhibition de la stimulation de l’expression de récep- teurs 4 (EP1-4), impliquée dans l’augmentation de RANKL par les chondrocytes, facteur majeur de la dégradation cartilagineuse et de la progression d’arthrose, consti- tue une des perspectives thérapeutiques au cours de l’arthrose. L’inhibition des métalloprotéases, impliquées dans la néovascularisation puis l’invasion endothéliale des tissus physiologiquement avasculaires, responsable des douleurs et de la progression de l’arthrose, constitue éga- lement une des nouvelles voies thérapeutiques [23].

Conclusion

Bien que le médicament miracle dans l’arthrose ne soit pas encore disponible, l’évolution de la prise en charge médi- camenteuse de l’arthrose représente une avancée déjà en marche. Le traitement pour chaque patient dépend de cer- taines situations : la localisation et le type de l’arthrose, les facteurs de risques, la composante inflammatoire, la destruction articulaire, le handicap, la qualité de vie, les comorbidités, les co-prescriptions médicamenteuses et les attentes des patients. L’arthrose est une maladie multi-tissulaire, son traitement pourra bénéficier de l’ère des thérapies ciblées : biothérapies, antiostéoporotiques, cellules souches, concentrés plaquettaires, viscosupplé- mentations.

Liens d’intérêts : aucun.

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