Réactivité en Chimie Organique : Réaction de Diels-Alder

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PC – Marcelin Berthelot Document de cours

Chimie organique 4 :

Réactivité en Chimie Organique : Réaction de Diels-Alder

Découverte en 1928 par deux chimistes allemands, Diels et Alder, de l’université de Cologne, cette réaction centrale de la chimie organique permet de former des cycles de six atomes.

Pour leurs travaux, Diels et Alder ont reçu le Prix Nobel de chimie en 1950. Leur découverte a facilité la synthèse de nombreux médicaments possédant des cycles à 6 atomes de carbone.

Taxol : puissant anti-cancéreux

La réaction de Diels-Alder est utilisée à plusieurs reprises dans la synthèse du Taxol, proposée par Nicolaou en 1994 :

1. Présentation

1.1. Bilan de la transformation : cycloaddition [4+2]

La réaction de Diels-Alder permet la création d’un cycle à 6 atomes par simple chauffage d’un diène et d’un diénophile.

Expl :



1 2

3 4

5

6

2 1

5

6 4 3

+

Diène : molécule avec deux doubles liaisons conjuguées Diénophile : molécule possédant une double liaison

Un des partenaires apporte 4 électrons π et l’autre 2 électrons π : on parle de cycloaddition thermique [4+2].

- 2- Expl :

 Diènes : Buta-1,3-diène Cyclopentadiène

 Diènophiles : Ethène Prop-2-ènal Anhydride maléique

O

O O O

1.2. Conformation réactive du diène

Le buta-1,3-diène existe sous deux conformations (conformations car on passe de l’une à l’autre par rotation autour d’une liaison simple) : « s-cis » et « s-trans » représentées ci-dessous : (« s » signifie liaison simple).

s-trans s-cis

Constat expérimental : Dans l’exemple ci-dessous, le substrat présente 2 sites zones susceptibles de jouer le rôle de diène : l’une en s-cis et l’autre en s-trans. L’expérience montre pourtant qu’une seule des deux zones réagit :

Conformation du diène réactive pour la réaction de Diels-Alder :

Seule la conformation s-cis permet la réaction de Diels-Alder

Remarques :

 Conformation la plus stable du buta-1,3-diène : Argument :

 L’interconversion s-trans → s-cis nécessite le franchissement d’une barrière d’énergie. Mais elle est suffisamment faible pour qu’un simple chauffage permette cette interconversion, et par conséquent la réaction.

 Certains composés sont bloqués dans une conformation s-cis, comme le cyclopentadiène : Conséquence :

Réaction rapide car aucun changement de conformation n’est nécessaire.

- 3- 1.3. Schéma mécanistique

Des études tant expérimentales que théoriques ont montré qu’aucun intermédiaire n’est formé au cours de la réaction.

Mécanisme « concerté » = Les modifications de structure se font donc au cours d’une seule étape (formation des deux nouvelles liaisons simples et rupture des deux doublets π)

On représente les déplacements d’électrons de la façon suivante :

Allures de la courbe d’énergie potentielle et de l’état de transition, sachant que la réaction est exothermique :

Exercice :

Représenter les déplacements des doublets d’électrons et prévoir le produit lors de la réaction entre :

 Le buta-1,3-diène et l’anhydride maléique :

 Le cyclopentadiène et l’acroléine (prop-2-ènal) :

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1.4. Caractère renversable de la réaction : la rétro-Diels-Alder

La réaction de Diels-Alder est renversable :

En modifiant les conditions opératoires, il est possible de régénérer le diène et le diénophile.

Justification : La réaction de Diels-Alder est exothermique.

Conséquence 1 : Sens inverse de la réaction (rétro-Diels-Alder) = endothermique Conséquence 2 : Si on chauffe le milieu,

Aspect pratique :

Diels-Alder (sens direct) Basse température Rétro-Diels-Alder Haute température

Expl : Le cyclopentadiène stocké au laboratoire doit être purifié avant utilisation car, il se dimérise par une réaction de Diels- Alder : une molécule de cyclopentadiène joue le rôle de diène et une autre de cyclopentadiène joue celui de diénophile.

Le cyclopentadiène est purifié par distillation fractionnée : le chauffage favorise la réaction inverse. Le cyclopentadiène, plus volatil que le dimère, est évacué sous forme de vapeur, puis condensé :

+

1.5. Contrôle cinétique ou contrôle thermodynamique ?

Exemple : Le furane et l’acide maléique peuvent réagir ensemble par une réaction de Diels-Alder. Deux produits, notés A et B ci- dessous, peuvent être obtenus. Les proportions relatives de ces deux composés diffèrent en fonction du temps de réaction :

 Aux temps de réaction courts, le produit le plus abondant est A

 Aux temps de réaction longs, le produit abondant est B

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Sont représentées ci-dessous les évolutions des quantités de matière de A et de B avec le temps de réaction, ainsi que celle du taux de conversion du furane avec le temps de réaction.

Dans la suite du cours, nous nous intéresserons à la justification de la sélectivité de la réaction dans le cas d’un contrôle cinétique orbitalaire, hypothèse qui suppose des temps de réaction relativement courts.

Dans cette hypothèse, le produit majoritaire est le produit le plus vite formé.

Sa prévision nécessite l’étude des interactions entre les orbitales frontières (OF) du diène et du diénophile. La prévision s’opère en deux temps :

Etape 1 du raisonnement : Quelle interaction HO-BV privilégiée ?

C’est l’interaction pour laquelle la différence d’énergie HO-BV est minimale.

Etape 2 du raisonnement : Avec les OF identifiées, quelle est l’approche privilégié ?

Le produit majoritaire est issu de l’approche permettant un recouvrement maximal entre la HO et la BV identifiées à l’étape 1.

Remarque : Après avoir identifié l’interaction HO-BV privilégiée, on s’assurera qu’elle ne conduit pas à un recouvrement nul (cas où les OM auraient des symétries différentes).

Trois caractéristiques de la réaction de Diels-Alder sous contrôle cinétique vont être maintenant abordées :

 Sa stéréosélectivité, voire sa stéréospécificité dans certains cas.

 Sa régiosélectivité

 L’influence des groupements portés par le diène et le diénophile sur la vitesse de la réaction

Ces résultats seront justifiés en exploitant le contrôle cinétique orbitalaire de la réaction.

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2. Réaction modèle entre le buta-1,3-diène et l’éthène

Cette situation correspond au couple le plus simple pour aborder la réaction de Diels-Alder. Sa maîtrise est indispensable.

L’interprétation orbitalaire faite ici devra être abordée dans toute question de cours sur la réaction de Diels-Alder.

Orbitales moléculaires du buta-1,3-diène et de l’éthène :

 Ethène :

Atome 1 Atome 2 Energie

 ₁ + 0,71 + 0,71 α + β

 ₂ + 0,71 – 0,71 α – β

Nombre d’électrons π :

Nombre d’atomes intervenant dans le système π : Nombre d’OA à combiner pour obtenir le système π : Nombre d’OM π :

 Buta-1,3-diène :

Atome 1 Atome 2 Atome 3 Atome 4 Energie

 ₁ + 0,37 + 0,60 + 0,60 + 0,37 α + 1,618 β

 ₂ + 0,60 + 0,37 – 0,37 – 0,60 α + 0,618 β

 ₃ + 0,60 – 0,37 – 0,37 + 0,60 α - 0,618 β

 ₄ 0,37 – 0,60 + 0,60 – 0,37 α - 1,618 β

Nombre d’électrons π :

Nombre d’atomes intervenant dans le système π : Nombre d’OA à combiner pour obtenir le système π : Nombre d’OM π :

Identification de l’interaction HO-BV à privilégier :

1 ^ère étape = identifier l’interaction HO-BV privilégiée

L’interaction à considérer est celle qui met en jeu l’écart énergétique HO-BV le plus petit.

E

- 7- Approche la plus favorable des réactifs :

2 ^ème étape = identifier l’approche privilégiée

L’interaction privilégiée est celle qui maximise le recouvrement entre les orbitales frontières des deux réactifs. Par conséquent :

 Le recouvrement des OF doit être non nul

 Les OF interagissent au niveau des atomes dont les coefficients (en valeur absolue) sont les plus importants.

Deux conséquences :

 Le diénophile (éthène) se lie aux atomes 1 et 4 du diène :

 Approche supra-supra : L’approche qui permet un recouvrement maximal est appelée supra-supra. Lors de cette approche, les deux réactifs appartiennent à des plans parallèles.

6 7

6 =

6

8 1

4 3

2

8 5

8 5

7 2

1 3

4

2 1

3 4

5 7

HO diène

HO diénophile BV diénophile

BV diène

Remarque : La conformation s-trans est nécessairement non réactive :

HO diène

BV diénophile

Argument :

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E

Diène Diénophile

3. Régiosélectivité

3.1. Résultats expérimentaux

La régiosélectivité de la réaction ne peut être mise en évidence que si les réactifs utilisés sont dissymétriques (sinon, les sites susceptibles de réagir sont équivalents entre eux) :

Expl : Réaction entre le penta-1,3-diène et l’acroléine :

+

O O

O +

90 % 10 %

Relation d’isomérie entre les produits :

L’obtention de deux produits peut s’expliquer par deux possibilités d’approches des deux réactifs :

Régiosélectivité :

Dans le cas où le diène et le diénophile sont dissymétriques, la réaction de Diels-Alder est régiosélective : elle forme préférentiellement un isomère de constitution.

3.2. Justification de la régiosélectivité

Profitons de cet exemple pour montrer que seule le modèle orbitalaire permet d’expliquer les résultats expérimentaux obtenus sur la Diels-Alder, et en particulier, l’obtention préférentielle d’un régioisomère.

Contrôle cinétique stérique ? Inopérant, puisque le produit majoritaire correspond à l’approche présentant le plus de contraintes stériques (les deux groupes volumineux sont côte à côte)

Contrôle cinétique de charge ? Inopérant, puisqu’aucun réactif, produit ou intermédiaire en présente de charges.

Contrôle cinétique orbitalaire ?

La régiosélectivité ne peut donc s’expliquer que par un contrôle cinétique orbitalaire :

Etape 1 : Identification de l’interaction frontalière prépondérante :

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Etape 2 : Etude des recouvrements : Par souci de clarté du schéma, c’est l’approche exo qui a été représentée ci-dessous, mais c’est vraisemblablement l’approche endo qui est favorisée sur le plan cinétique (voir plus loin).

HO diène

BV diénophile

O

0,66 -0,23 0,60

-0,53

La réaction de Diels-Alder se déroule de façon concertée mais non synchrone, c’est-à-dire :

Justification de la régiosélectivité :

En vertu du principe de recouvrement maximum sous contrôle cinétique frontalier, la liaison σ créée le plus rapidement est celle reliant l’atome du diène ayant le plus gros coefficient en valeur absolue et l’atome du diénophile ayant le plus gros coefficient en valeur absolue.

Ce recouvrement conduit au régioisomère majoritaire.

4. Influence des groupements portés par les réactifs sur la vitesse de réaction 4.1. Règle empirique d’Alder

Règle d’Alder : La vitesse de réaction est augmentée si l’un des réactifs est enrichi en électrons (par la présence d’un groupement donneur) et l’autre est appauvri en électrons (par la présence d’un groupement attracteur).

Expl : Réaction entre le cyclopentadiène (diène), et divers diénophiles de plus en plus appauvris par le groupement cyano.

Diénophile

Constante de vitesse relative : k r = k i /k 1

1 5.10 ³ 5.10 ⁴ 4.10 ⁶

Réalisation expérimentale classique :

La réaction de Diels-Alder est classiquement réalisée en appauvrissant le diénophile et en enrichissant le diène. On parle alors

de Diels-Alder à demande électronique normale. Mais l’inverse est théoriquement possible (« demande électronique inverse »).

- 10- 200°C

+ 20%

100°C 3 h

+ 90%

O O

Expl : Conditions expérimentales et rendements comparés pour deux réactions de Diels-Alder :

4.2. Justification de la règle d’Alder Les calculs théoriques montrent que :

Présence d’un groupement Effet sur l’énergie des OF (HO et BV) Attracteur

Donneur

Remarque : On peut retrouver ces résultats sur des cas simples en utilisant la méthode Hückel. Le logiciel Hückel est en libre accès sur http://jymagna.com si vous voulez faire quelques tests.

Expl : Sont représentées ci-dessous les énergies des OF en jeu pour deux couples diène/diénophile.

Couple de référence Couple avec modification des densités électroniques

Diène

Buta-1,3-diène Penta-1,3-diène (diène enrichi par Me)

Diénophile

Ethène Acroléine (diénophile appauvri par C=O)

O

- 11- Comparaison des vitesses de réaction dans les deux cas suivants :

 éthène et buta-1,3-diène d’une part,

 acroléine (diénophile appauvri) et penta-1,3-diène (diène enrichi) d’autre part.

Conclusion : La règle d’Alder est-elle vérifiée ?

Exercice supplémentaire : Pourquoi le rendement est-il si mauvais dans le cas où l’éthène réagit avec le buta-1,3-diène (20 %) ?

5. Aspect stéréochimique

5.1. Premier niveau de sélectivité : la réaction est stéréospécifique Position des groupements sur le diénophile :

Obseration :

+ _(S) ^(R)

O

O O

O

(R) (S)

O

O +

+ _(R) ^(R)

O O

O

(S) (S)

O

O +

O

- 12- Position des groupements sur le diène :

Observation :

La réaction de Diels-Alder conserve les positions relatives des groupements présents initialement sur le diène et le diénophile. La stéréochimie des produits est donc directement liée à celle des réactifs : la réaction de Diels- Alder est stéréospécifique.

Remarque : Elle est de fait stéréosélective.

Justification :

La stéréospécificité de la réaction est due à l’approche supra-supra du diène et du diénophile.

Il n’y a alors que deux possibilités : soit le diène est au-dessus du diénophile, soit c’est l’inverse, ces deux approches étant équiprobables si les faces des deux réactifs sont également encombrées.

6

7

6 =

6

8 1

4 3

2

8 5

8 5

7 2

1 3

4

2 1

3 4 5 7

6 7 6

= 6

8

1

4 3 2

8 5

8 7 5 2

1

3 4 2

1

3

4

5 7

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Exercice : Dessiner le produit de l’approche des réactifs indiquée ci-dessous :

O

O O

O

=

O O

Quel serait le produit de l’approche opposée : diène en-dessous et diénophile au-dessus ?

5.3. Deuxième niveau de sélectivité : règle de l’endo

La réaction de Diels-Alder présente un second niveau de stéréosélectivité dans le cas où le motif diène est inscrit dans un cycle.

Règle de l’endo :

Les orientations relatives du diénophile par rapport au diène ne sont pas toujours équivalentes : une des approches entraîne parfois des recouvrements secondaires favorables entre atomes non liés dans le produit final (approche endo).

Cette approche conduit au produit endo majoritaire sous contrôle cinétique orbitalaire.

R H

R H

H

+ + R

Endo Exo

Relation de stéréoisomérie entre les produits endo et exo :

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Expl : Réaction de Diels-Alder entre le cyclopentadiène (diène) et l’anhydride maléique (diénophile) :

Représentations des approches correspondantes :

Bien dessiner les deux produits endo et exo :

(Dans la suite, on n’envisage de dessiner que le produit obtenu par une approche par le haut du diène par rapport au diénophile, mais dans chacun des cas (endo ou exo), il existe un second produit, stéréoisomère du premier, qui correspond à l’approche du diène par le dessous).

Composé EXO :

H O

O

- 16- Composé ENDO :

H

O O H

Justification : L’obtention du produit endo est privilégiée car plus rapide (contrôle cinétique).

Contrôle cinétique orbitalaire : Plus le recouvrement est grand, plus la connexion des atomes est rapide.

Approche endo : Meilleur recouvrement qu’en exo car il existe des recouvrements secondaires stabilisants.

Principe de l’étude du recouvrement HO _diène et BV _diénophile dans les deux orientations possibles :

Retour à l’exemple cyclopentadiène et anhydride maléique :

Remarque : Si la réaction est conduite sous contrôle thermodynamique, l’interprétation orbitalaire ne tient plus : il faut

comparer la stabilité des deux produits finaux, ici endo et exo, et non plus considérer l’approche des réactifs. De fait, sous

contrôle thermodynamique, c’est le composé exo qui est généralement majoritaire car moins contraint sur le plan stérique.