Académie d’Orléans–Tours Université François-Rabelais
FACULTE DE MEDECINE DE TOURS
Année 2012 N°
Thèse pour le
DOCTORAT EN MEDECINE Diplôme d’Etat
Par
Emeline LAURENT
Née le 1er juin 1984 à Angoulême (16)
Présentée et soutenue publiquement le 12 décembre 2012
TITRE
ASTHME ET EXPOSITIONS PROFESSIONNELLES CHEZ 50 000 SUJETS DU CENTRE DE GENOMIQUE DE TARTU (ESTONIE)
Jury
Président de Jury : Monsieur le Professeur Emmanuel RUSCH Membres du jury : Madame le Docteur Francine KAUFFMANN
Monsieur le Professeur Dominique CHOUDAT Monsieur le Professeur Etienne LEMARIE
R e m e r c i e m e n t s
Face à cette page blanche encore, je me remémore les pensées qui ont jalonné mon parcours en santé publique, jusqu’à la thèse. Tout d’abord, l’aventure intellectuelle que celle-ci symbolisait et qui n’était vraiment pas évidente au départ : j’avais toujours pensé qu’un travail de cette envergure, et de celle exigée pour l’internat de santé publique en général, n’était pas fait pour moi, que tout ce qui tenait de l’intellectuel m’échapperait toujours un peu.
Peut-être est-ce l’occasion aujourd’hui de me rapprocher de cette sphère qui plus ou moins consciemment a guidé et guide encore ma recherche vers l’idéal - du moins, un idéal, car il en faut bien plusieurs pour appréhender toutes les facettes de ce qu’il y a à chercher et trouver.
Et puis, il y a les personnes qui ont été là. J’avouerais que la soutenance de thèse, pour redoutée et attendue qu’elle ait pu être, a toujours représenté une sorte d’achèvement (un temps, fort lointain !), non seulement par la maturité professionnelle dont elle était censée témoigner mais aussi pour ceux qu’elle permettrait de réunir – au moins virtuellement. Tous ceux qui comptent ou ont compté, personnellement comme professionnellement. Alors je m’aperçois qu’il y a tant de choses que je voudrais dire, tant de personnes exceptionnelles qui m’ont apporté…que l’on me pardonne par avance si j’en oublie, cet espace pour une fois trop restreint leur est dédié également.
Je remercie toutes les personnes qui ont contribué, d’une manière ou d’une autre, à la réalisation de cette thèse, et en particulier :
Pour le CESP – U-MRS 1018 INSERM :
Orianne Dumas, qui m’a attentivement encadrée et sans qui ce travail n’aurait pas été possible ;
Madame le Docteur Francine Kauffmann, ma directrice de thèse, qui m’a apporté sans compter son expérience et ses réflexions tout au long de mon parcours ;
Madame Nicole Le Moual, dont la connaissance approfondie du sujet fut d’une aide précieuse ;
Leur compétence et leur disponibilité ont été des modèles pour moi.
Toute l’équipe 5 du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations (CESP), pour son accueil chaleureux ;
Sylwester, Matthieu et Valérie ; leur enthousiasme et leur sympathie ont entretenu ma motivation ;
L’Estonian Genome Center et tout particulièrement Monsieur le Professeur Andres Metspalu (Directeur), Madame le Docteur Lili Milani et Madame Kairit Mikkel, pour leur mise à disposition de la base de données et leur disponibilité.
Et pour tout le reste :
Monsieur le Professeur Emmanuel Rusch, que je remercie d’avoir accepté de présider mon jury et dont le soutien aux internes m’a confortée dans mon choix de filière ; Messieurs les professeurs Etienne Lemarié et Dominique Choudat ;
Tous ceux que j’ai croisés et avec qui j’ai apprécié (et j’apprécierai encore) de travailler au cours de mon internat : Djamella, Olivia, Céline, Guillaume, Franck, Aurélie, Sabine, Hippolyte, Anne-Isabelle, Christophe, Josette, Florence, Anne, Laure, Sandrine, François, Claudine, Ken, Somany, Marie-Françoise, Joël, … ;
Mes co-master 2 : Alexandra, Blaise, Céline, Dominique, Laurent, Roxane ;
Mes co-internes et anciennes co-internes de Tours : Paula, Sandra, Émilie C., Émilie D-A, Sloane, Marion; ou d’ailleurs : Camille, Anne, Héloïse… qui ont traversé avec moi ces quelques années et que je remercie pour leurs conseils et surtout leur amitié tout au long de mon internat ;
Mes amis tourangeaux et orléanais, Angéline, David, Malick, Sandrinette, Nicolas, Pierre, Clotilde… qui ont marqué ces années au fer rouge ;
Mon amie de toujours, Lydia qui est là depuis plus de dix ans maintenant ; et Carine ;
Et enfin ma famille, pour lesquels une page de remerciements ne pourrait suffire. Papa, j’espère que tu aurais été fier de moi. Et maman, à qui je dédie cette thèse. A mon frère que j’ai vu soutenir une thèse, à mon tour désormais ;-). Mes cousins et cousines, Marie et Jean, toute ma famille maternelle, que j’aime tant.
Ce travail a bénéficié du contrat ANR- 2010-PRSP-003 IAGO – Interactions gènes x risques professionnels dans l’asthme
S o m m a i r e
1 Introduction ... 1
1.1 Asthme et asthme professionnel ... 1
1.2 Contexte de l’étude ... 4
1.3 Objectifs de l’étude ... 6
2 Matériels et méthodes... 7
2.1 Type d’étude et variables recueillies ... 7
2.2 Population de l’étude ... 8
2.3 Estimation des expositions professionnelles ... 8
2.4 Considérations éthiques ... 9
2.5 Management des données ... 10
2.6 Analyse statistique ... 10
3 Résultats ... 16
3.1 Description de la population ... 16
3.2 Associations entre l’asthme et les expositions professionnelles ... 21
3.3 Analyses détaillées d’expositions et de métiers ... 26
3.4 Part attribuable ... 30
4 Discussion ... 31
4.1 Résultats... 31
4.2 Limitations ... 32
4.3 Forces ... 34
4.4 Perspectives ... 35
5 Conclusion ... 35
Bibliographie ... 36
Liste des tableaux et figures
Tableau 1. Prévalence d’asthme en Estonie : résultats des études ECRHS (European Community Respiratory Health Survey), FinEsS (Finlande-Estonie-Suède) et WHS (World
Health Survey) ... 5
Tableau 2. Comparaison des sujets inclus et des sujets exclus, globalement et par motif d’exclusion ... 17
Tableau 3. Description de la population d'étude par sexe ... 17
Tableau 4. Pourcentage de sujets asthmatiques par sexe et tranche d’âge ... 18
Tableau 5. Pourcentage de sujets avec asthme vie confirmé par un médecin, en fonction de la consommation tabagique, par sexe et tranche d'âge ... 19
Tableau 6. Associations brutes entre l’asthme et l’âge, le sexe, l’emploi actuel et l’exposition vie ... 21
Tableau 7. Associations brutes entre l’exposition vie et l’âge et le sexe ... 22
Tableau 8. Associations entre l’asthme et l’exposition vie globale et par sexe, codée en trois et deux catégories ... 23
Tableau 9. Associations entre l'asthme et l'exposition en trois catégories, stratifiées selon le type d’exposition, le degré de certitude diagnostique de l'asthme et les caractéristiques associées à l'asthme ... 25
Tableau 10. Associations entre l’asthme et l’exposition vie globale et par sexe, codée en quatre catégories ... 26
Tableau 11. Associations entre l’asthme vie confirmé par un médecin et les expositions vie aux nuisances définies par la MEE-asthme (OR [IC95%]) ... 27
Tableau 12. Catégories de métiers avec les effectifs les plus élevés (n ≥ 200) pour l’exposition aux irritants, globales et par sexe, pour les sujets n'ayant rapporté qu'une seule catégorie de métiers au cours de leur vie ... 28
Tableau 13. Associations entre l’asthme actuel déclaré confirmé et l’emploi actuel ... 29
Figure 1. Les différents types d’asthme lié au travail. Adapté de Tarlo et al. [21] ... 3
Figure 2. Diagramme de flux ... 16
Figure 3. Degré de certitude diagnostique pour l’asthme (%) ... 18
Figure 4. Traitements rapportés pour l'asthme au cours des deux derniers mois, n ... 19
Figure 5. Expositions professionnelles détaillées par nuisance (bleu) et par grande catégorie de nuisances (rouge) (%) ... 20
Figure 6. Odds-Ratios et Intervalles de Confiance à 95% pour les associations entre l'asthme vie suivant deux définitions, et l'exposition vie en trois catégories ... 22
Figure 7. Analyses de sensibilité chez les sujets avec asthme vie confirmé par un médecin .... 24
Liste des annexes
Annexe 1. Aspects méthodologiques et descriptifs Annexe 2. Analyses pour les expositions spécifiques
L i s t e d e s a b r é v i a t i o n s
BIT-88 Bureau International du Travail – 1988
BPCO Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive
CESP Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations CIM-10 Classification Internationale des Maladies, 10ème version
ECRHS European Community Respiratory Health Survey
EGEA étude Epidémiologique des facteurs Génétiques et Environnementaux de l’Asthme
FinEsS Finlande-Estonie-Suède HWE Healthy-Worker Effect
IAGO Interactions gènes x risques professionnels dans l'asthme IC95% intervalle de confiance à 95%
IgE Immunoglobuline E
INSERM Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale MEE-asthme Matrice Emploi-Exposition spécifique pour l’asthme
OR Odds Ratio
P3G Public Population Projects in Genomics
PA Part Attribuable
PAARC Pollution Atmosphérique et Affections Respiratoires Chroniques RADS Reactive Airways Dysfunction Syndrome
RR Risque Relatif
Th2 T helper de type 2
URSS Union des Républiques Socialistes Soviétiques WHS World Health Survey
1 Introduction
1.1 Asthme et asthme professionnel
L’asthme est une maladie respiratoire à caractère inflammatoire qui toucherait 300 millions d’individus dans le monde, avec un nombre de décès par an liés à l’asthme estimé à 250 000 [1]. L’asthme présente une grande hétérogénéité phénotypique, à la fois clinique (sévérité, évolution…), biologique (mécanisme allergique ou non, processus inflammatoire…) et étiologique (facteurs de risque multiples). Cliniquement, l’asthme se caractérise par la présence d’un trouble ventilatoire obstructif réversible associé à une hyper-réactivité bronchique, et par la survenue d’épisodes récurrents d’essoufflement avec sifflements, toux, sensation d’oppression thoracique.
Il a longtemps été admis que l’asthme serait en majorité lié à des mécanismes allergiques, avec une réponse immunitaire impliquant les lymphocytes T helper de type 2 (Th2) et la production d’Immunoglobulines E (IgE). Ces dernières décennies, des études épidémiologiques ont montré que ces mécanismes seraient impliqués dans seulement la moitié des asthmes, voire moins [2]. L’asthme avec processus immunitaire de type Th2 correspondrait, pour le phénotype le plus courant, à un asthme débutant dans l’enfance, plutôt allergique, avec un niveau de sévérité variable et souvent persistant à l’âge adulte.
L’asthme avec processus immunitaire de type non-Th2 a été moins étudié et ses mécanismes sont peu connus. Les caractéristiques cliniques générales sont les mêmes que pour l’asthme Th2, mais ce type d’asthme correspondrait plutôt à des asthmes peu à modérément sévères, commençant à l’âge adulte, en l’absence d’une histoire d’allergie dans l’enfance [3].
Les facteurs de risque associés à l’asthme sont multiples, tant génétiques qu’environnementaux. La prévalence, l’incidence et les exacerbations de l’asthme sont plus élevées chez les garçons que chez les filles avant la puberté. Le sex-ratio hommes-femmes s’inverse ensuite. Les hommes ont également plus souvent un asthme allergique [4]. Parmi les facteurs environnementaux, les contacts avec des agents infectieux pourraient avoir un rôle protecteur dans l’apparition de la maladie selon l’hypothèse hygiéniste [5]. Ainsi, le risque d’asthme serait inversement corrélé au nombre de grands frères/sœurs. De même, le risque de maladie allergique (dont l’asthme) serait diminué pour les enfants ayant grandi dans un environnement microbien diversifié (fermes, présence d’animaux domestiques). La pollution atmosphérique [6], le tabagisme actif [7], des facteurs liés au style de vie, comme les facteurs nutritionnels (alimentation, activité physique, obésité) [8], ou des facteurs psycho-
sociaux, comme le stress [9], seraient également associés à l’asthme et à son expression.
Enfin, l’asthme peut résulter d’expositions professionnelles.
Des relations entre l’apparition ou l’exacerbation d’un asthme et la profession exercée ont été décrites depuis plusieurs siècles. L’asthme lié à une exposition professionnelle est actuellement la première maladie professionnelle respiratoire dans le monde [10]. En France, il est reconnu en tant que maladie professionnelle au titre du tableau 66 du Régime Général : « rhinites et asthmes professionnels » et du tableau 45 du régime agricole :
« affections respiratoires professionnelles de mécanisme allergique ».
Plus de 350 asthmogènes (agents de haut et petit poids moléculaire, pics d’exposition à des irritants) ont été identifiés à ce jour (liste actualisée en janvier 2012) [11]. En parallèle aux asthmogènes connus, le rôle d’une exposition modérée à des irritants est actuellement débattu, avec des mécanismes d’induction pour l’asthme très mal connus [12]. Deux grands types de mécanismes seraient impliqués dans la survenue d’un asthme professionnel. Le mécanisme dit immunologique ou allergique est lié à une sensibilisation par un allergène et entraîne l’apparition de symptômes après une période de latence. La sensibilisation peut elle- même survenir soit par un mécanisme dépendant des Immunoglobulines E (IgE), ce qui est le cas pour la sensibilisation par des agents de haut poids moléculaire (ex : latex, farine) ; soit par un mécanisme immunologique mal connu, ce qui est le cas pour la sensibilisation par des agents de petit poids moléculaire (ex : produits chimiques hautement réactifs) [13]. Le mécanisme dit non-immunologique est beaucoup moins fréquent (≈ 10% des asthmes professionnels [12]) et entraîne l’apparition de symptômes sans période de latence, après une exposition accidentelle unique à de hautes concentrations d’irritants respiratoires (RADS : reactive airways dysfunction syndrome).
L’asthme lié à une exposition professionnelle (asthme lié au travail) recouvre une double réalité. L’asthme causé par l’exposition à des agents connus dans l’asthme professionnel (asthmogènes) est généralement désigné sous le terme d’asthme professionnel et représenterait 10 à 15% des cas d’asthme débutant à l’âge adulte [14, 15]. L’asthme préexistant, exacerbé par une exposition professionnelle [16], représenterait 45% des cas d’asthme en lien avec le milieu professionnel et concernerait 22% des adultes asthmatiques [17–19]. Il a été suggéré que ce type d’asthme professionnel engendrerait une morbidité bien supérieure à celle de l’asthme professionnel débutant à l’âge adulte [20]. Dans le cadre de cette thèse, nous avons désigné sous le terme d’asthme professionnel l’asthme lié au travail.
Figure 1. Les différents types d’asthme lié au travail. Adapté de Tarlo et al. [21]
Les conséquences de l’asthme professionnel sont lourdes, avec un impact à la fois sur la santé individuelle (moins bon pronostic de l’asthme professionnel en cas d’exposition prolongée [22]), économique (chômage, perte de revenu) et psycho-social (anxiété, dépression) [23, 24]. La prise en charge de l’asthme professionnel est considérée comme complexe, bien que des recommandations récentes aient été émises [25].
Afin d’étudier les associations entre l’asthme et les expositions professionnelles, il est important d’obtenir des estimations non biaisées des expositions professionnelles et des associations elles-mêmes. Les estimations des expositions professionnelles obtenues par questionnaire peuvent présenter des biais de classement différentiels (mémorisation). Afin d’obtenir des estimations a priori sans biais différentiel pour les associations entre l’asthme et les expositions professionnelles, une matrice emploi-exposition spécifique pour l’asthme (MEE-asthme) a été développée en 2000 au sein de l’équipe d’Epidémiologie Respiratoire et Environnementale du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations (CESP) [26]. Il s’agit de la seule matrice permettant d’estimer spécifiquement l’exposition professionnelle à des asthmogènes. Elle a été conçue afin de favoriser la spécificité sur la sensibilité (un emploi est classé comme exposé seulement si la probabilité d’exposition est élevée), car une bonne spécificité optimise les performances des MEE [27].
La MEE-asthme a été appliquée dans des études de grande envergure [28], pour lesquelles sa pertinence a été confirmée. Bien que déjà utilisée dans divers pays, elle n’a jamais été appliquée en Estonie. La MEE-asthme est téléchargeable sur le site du CESP (http://cesp.vjf.inserm.fr/asthmajem/). Pour évaluer au mieux les estimations des
Asthme lié au travail
Asthme professionnel
Asthme exacerbé par le travail
Asthme immunologique /
allergique
Asthme induit par des irritants
associations entre l’asthme et les expositions professionnelles, il est souhaitable de pouvoir distinguer l’asthme débutant à l’âge adulte de l’asthme débutant dans l’enfance, du fait de l’effet dit du «travailleur sain » ou Healthy-Worker Effect (HWE). Le HWE consiste en une sélection par les sujets asthmatiques, avant le premier emploi et durant la vie, des métiers où l’exposition aux agents à risque pour l’asthme est supposée moindre [29]. Chez les sujets ayant débuté un asthme dans l’enfance, il entraîne une sous-estimation de la relation entre l’asthme et l’exposition professionnelle. Cette sous-estimation est moindre chez les sujets ayant débuté un asthme à l’âge adulte (moindre sélection de l’emploi).
1.2 Contexte de l’étude
Notre travail prenait place dans le cadre d’un programme de recherche sur les risques professionnels pour l’asthme (IAGO: Interactions gènes x risques professionnels dans l'asthme), où l’étude représentera un échantillon de réplication. Une étude de réplication a pour but de confirmer, sur une population différente, les résultats obtenus par les précédentes études d’interactions gènes-environnement. La première étape, qui fait l’objet de cette thèse, consiste à étudier les associations entre l’asthme et les expositions professionnelles. Le projet IAGO porte sur l'étude des interactions des expositions professionnelles et des polymorphismes génétiques pour l'asthme et des phénotypes associés. L’asthme professionnel est un excellent modèle pour comprendre la survenue ou la réactivation de l'asthme dans la vie adulte. Le projet IAGO vise à prendre en compte les difficultés majeures limitant la mise en évidence d'interactions : disponibilité d'informations précises sur les expositions professionnelles, accès à des études importantes permettant de répliquer les résultats.
Depuis 2002, l’Estonian Genome Center (EGC, directeur : Pr Andres Metspalu) collecte des données (questionnaire ± prélèvement biologique à visée génétique) sur des volontaires recrutés en population générale. L’objectif est de créer une banque de données regroupant 5% de la population adulte estonienne, constituée de 1 300 000 individus [30]. L’EGC participe au projet collaboratif international P3G (Public Population Projects in Genomics).
Dans le cadre d’une volonté de collaboration internationale, l’EGC a accepté de fournir pour le projet IAGO les données recueillies par questionnaire en Estonie à l’équipe d’Epidémiologie Respiratoire et Environnementale du CESP. Le questionnaire comportait plus de 200 items : socio-démographiques, professionnels, de santé, habitudes de vie, antécédents familiaux, données objectives (taille, poids, tour de taille).
L’Estonie était membre jusqu’en 1991 de l’Union des Républiques Socialistes Soviétiques (URSS). Pays frontalier de la Russie actuelle, elle est également proche géographiquement de la Finlande et de la Suède. Elle fait partie depuis 2004 de l’Union Européenne. La prévalence de l’asthme diagnostiqué en population adulte en Estonie était d’environ 2% selon trois études menées entre 1990 et 2008, inférieure à la prévalence moyenne en Europe, estimée à 4,5% [31–34] (Tableau 1).
Tableau 1. Prévalence d’asthme en Estonie : résultats des études ECRHS (European Community Respiratory Health Survey), FinEsS (Finlande-Estonie-Suède) et WHS (World Health Survey)
ECRHS [34] FinEsS [33] WHS [35]
% [IC95%]1 % %
1996 2005 2008
(n = 2 353) (n = 17 525) (n = NP2)
Asthme diagnostiqué par un médecin - 2,0 2,0
Asthme au cours de la vie (ever asthma) - 2,7 -
Asthme clinique (12 derniers mois) 2,0 [1,4-2,5] - 2,0
Sifflements (12 derniers mois) 26,8 [25,0-28,6] 21,7 6,9
1 intervalle de confiance à 95%
2 Non Précisé
Des études menées entre 1998 et 2007 en Carélie Russe, une région limitrophe de l’Estonie et anciennement intégrée dans l’URSS, ont montré des prévalences d’allergie similaires pour deux générations successives (enfants de 7 à 16 ans et leurs mères). Cette prévalence était stable dans le temps et inférieure à celle de la Carélie finlandaise, où la prévalence avait augmenté entre 1997 et 2007 [36, 37]. Ainsi, bien que le statut allergique de la population soit mal connu en Estonie, des arguments indirects sont en faveur d’un mécanisme plus souvent non-immunologique/allergique pour l’asthme que dans de nombreux pays [36]. Il apparaît donc intéressant d’estimer en Estonie les associations entre l’asthme et les expositions professionnelles aux irritants, dont le mécanisme d’induction/exacerbation pour l’asthme est a priori non-immunologique/allergique.
Aucune étude relative à l’asthme professionnel en Estonie n’a été retrouvée sur Medline.
Selon un rapport du Finnish Institute of Occupational Health d’un projet collaboratif européen entre la Finlande et l’Estonie, la sous-déclaration de l’asthme professionnel serait particulièrement élevée en Estonie, avec moins de 20 cas par an de maladies bronchopulmonaires à caractère professionnel déclarés par les services de médecine du travail entre 1990 et 2000 (annexe 1, tableau 1.A) [38].
1.3 Objectifs de l’étude
L’objectif principal était d’évaluer les associations entre l’asthme et les expositions professionnelles aux asthmogènes dans une population estonienne.
Les objectifs spécifiques étaient d’étudier :
1. la pertinence de la MEE-asthme appliquée en Estonie,
2. les associations entre l’asthme et les expositions professionnelles aux irritants avec une exposition modérée, dans une population a priori peu allergique.
2 Matériels et méthodes
2.1 Type d’étude et variables recueillies
Il s’agissait d’une étude de cohorte rétrospective. Les données étaient recueillies par questionnaire avec saisie directe des données sur ordinateur, au cabinet médical des médecins volontaires (médecins généralistes principalement). Elles étaient ensuite centralisées par l’EGC. Les données transmises à l’équipe d’Epidémiologie Respiratoire et Environnementale du CESP étaient les suivantes :
• données socio-démographiques : âge, sexe, codes emploi ;
• données de santé relatives à l’asthme : code diagnostic d’asthme, degré de certitude diagnostique, date de diagnostic, présence d’un asthme actuel déclaré, traitements anti-asthmatiques consommés au cours des deux derniers mois ;
• tabac.
L’emploi était codé suivant la Classification Internationale Type des Professions, établie par le Bureau International du Travail, version de 1988 (BIT-88) [39]. Il s’agissait d’un code à quatre chiffres. Ce code était disponible pour les emplois actuel et principal (emploi le plus long). Le motif de non-emploi actuel était rapporté le cas échéant.
L’asthme était défini à partir de la réponse du sujet à la question : « which kind of diseases have you been diagnosed with ? ». Les cas d’asthme déclarés étaient codés en J-45, selon la Classification Internationale des Maladies, 10ème version (CIM-10). Il s’agissait de l’asthme au cours de la vie. A chaque cas déclaré était associé un degré de certitude du diagnostic :
• confirmé par un médecin, résultats des examens complémentaires obtenus ;
• confirmé par un médecin, résultats des examens complémentaires non obtenus ;
• probable : certains résultats ou données cliniques présents ;
• possible : diagnostic révélé par le sujet.
Le tabac était codé en trois catégories : fumeur actuel, ex-fumeur, non-fumeur. Une catégorie
« inconnu » avait également été créée.
La présence d’un asthme actuel était relevée chez les sujets asthmatiques et les traitements pour l’asthme étaient relevés uniquement chez les sujets asthmatiques ayant déclaré un asthme actuel. Il s’agissait des traitements pris au cours des deux derniers mois. Les traitements étaient codés suivant la classification internationale ATC (Anatomical Therapeutic Chemical), établie par l’Organisation Mondiale de la Santé et révisée en 2010
[40]. Les traitements spécifiques pour l’asthme correspondent aux codes en R03, néanmoins d’autres traitements utilisés pour l’asthme pouvaient être déclarés (corticoïdes oraux, etc.).
Seuls les traitements en R03 ont été pris en compte pour les analyses multivariées.
2.2 Population de l’étude
La population initiale était constituée de sujets domiciliés en Estonie, consultant au cabinet d’un des médecins volontaires pour le recueil des données et des échantillons biologiques, et ayant donné leur consentement écrit. Parmi ces sujets, la population d’étude était constituée des sujets ayant au moins un emploi rapporté (en ne considérant que les codes emploi BIT-88 précis : à quatre chiffres ou code 110 : forces armées), et de 18 à 64 ans inclus.
Les caractéristiques des sujets exclus (sujets sans emploi rapporté) avant sélection de la population finale ont été comparées à celles des sujets inclus, globalement et selon le motif d’exclusion : sujets n’ayant jamais travaillé ou code emploi imprécis. Les variables étudiées étaient l’âge, le sexe, le tabac et l’asthme (asthme vie, tous degrés de certitude diagnostique et diagnostic confirmé). Pour les sujets n’ayant jamais travaillé, le motif de non-emploi a été précisé.
2.3 Estimation des expositions professionnelles
L’estimation des expositions professionnelles dans cette population générale a été effectuée par application de la MEE-asthme aux codes BIT-88 rapportés [26]. La MEE-asthme est un tableau, comportant en lignes les codes emploi BIT-88, en colonnes les expositions aux agents à risque d’asthme (annexe 1, tableau 1.B). Pour chaque code BIT-88, la MEE-asthme classe l’emploi comme exposé ou non (1/0) à :
• 18 asthmogènes connus :
o agents de haut poids moléculaire : animaux, poissons, farine, plantes, mites, enzymes, latex, bioaérosols, médicaments ;
o agents de petit poids moléculaire : produits chimiques hautement réactifs, isocyanates, produits de nettoyage et de désinfection industriels, bois, métaux ;
o environnement mixte : correspond à des emplois pour lesquels il existe une exposition concomitante à des agents de haut et petit poids moléculaire, non individualisables ;
o pics d’irritants : exposition à haut niveau d’intensité et/ou de durée prolongée à des agents irritants ;
• quatre expositions à des agents considérés comme à faible risque d’asthme : irritants à exposition modérée (fumées et particules de combustion, fumée de tabac environnementale professionnelle, fumées et gaz irritants), allergènes/produits chimiques à faible niveau d’exposition ; pour lesquels l’exposition (intensité, durée) est supposée trop faible pour induire un asthme.
L’application de la MEE-asthme peut être complétée d’une phase d’expertise, permettant d’affiner l’estimation de l’exposition, si des informations supplémentaires sur les métiers (par exemple les tâches effectuées) sont disponibles. Pour des raisons matérielles (effectifs trop importants, pas de descriptif précis des métiers), cette revue n’a pu être effectuée pour notre étude. La MEE permet d’identifier les codes emploi pour lesquels l’exposition est
« incertaine », c’est-à-dire susceptible d’être mal définie (métiers regroupant des travailleurs avec des tâches/expositions variables), même après revue de l’intitulé du poste par un expert.
Deux codes BIT-88 présents dans la base de données n’étaient pas présents dans la MEE- asthme. Il s’agissait des codes 2470 : « cadres administratifs des services publics » et 8287 :
« assembleurs d’articles de plusieurs matières ». Le code 2470 a été considéré comme non- exposé. L’exposition du code 8280 : « ouvriers de l’assemblage » a été attribuée au code 8287.
Après obtention de l’exposition pour les emplois actuel et principal, l’exposition « vie » a été définie pour chaque nuisance par l’exposition maximale entre l’emploi actuel et l’emploi principal. L’exposition aux agents considérés comme à faible risque d’asthme a été définie comme l’exposition à un ou plusieurs agents de ce groupe, à l’exclusion de toute exposition concomitante à un (des) asthmogène(s) connu(s).
2.4 Considérations éthiques
Le recueil de la base de données a été effectué par l’EGC et était encadré légalement par le Human Genes Research Act, élaboré à partir de documents de référence internationaux. Le consentement écrit de tous les sujets inclus avait été obtenu par l’EGC. L’anonymisation des données avait été effectuée par l’EGC. Un extrait de la base de données a été transmis à l’équipe d’Epidémiologie Respiratoire et Environnementale du CESP après acceptation du
projet d’étude proposé. Les données ont été stockées sur un serveur interne au CESP et soumises à des conditions d’accès.
2.5 Management des données
Le management des données ainsi que les analyses ont été réalisées au moyen du logiciel SAS®, version 9.1.3. Les graphiques ont été réalisés au moyen du logiciel Microsoft Excel 2007®.
Deux bases de données ont été transmises au CESP. La première base de données à l’importation comprenait 50 077 observations et 24 variables (une ligne par identifiant et une colonne par variable). La deuxième base de données à l’importation comprenait 50 916 observations et 13 variables (une ligne par identifiant et une colonne par variable). Seuls les sujets communs aux deux bases ont été conservés (n = 50 077). Après importation des données, fusion des deux bases puis fusion avec la MEE-asthme, les vérifications suivantes ont été effectuées : fusion des bases, structure de la base, absence de doublons, format des variables, données incohérentes, données manquantes.
La qualité du codage était bonne, avec peu de valeurs manquantes ou d’incohérences.
Cependant, la variable d’âge au diagnostic d’asthme n’a pu être exploitée. En effet, l’âge de diagnostic moyen, calculé à partir de 948 sujets asthmatiques (78,4%), était de 32,6 ans, avec une médiane de 34,0 ans et un écart-type de 17,6 ans. Seuls 20,9% des sujets asthmatiques avaient un âge de diagnostic inférieur à 16 ans. Il est probable que la date de diagnostic rapportée corresponde à la date de la consultation médicale réalisée dans le cadre de l’étude et que les asthmes ayant débuté dans l’enfance et en complète rémission depuis n’aient pas été codés comme asthmatiques.
2.6 Analyse statistique
L’analyse statistique a été réalisée en cinq temps :
• description des variables : âge, sexe, tabac, asthme, expositions professionnelles (analyse univariée) ;
• étude des associations deux à deux entre l’asthme et l’âge, le sexe, le tabac et les expositions professionnelles (analyse bivariée) ;
• étude des associations entre l’asthme et les expositions professionnelles, ajustées sur l’âge, le sexe et le tabac (analyse multivariée) ;
• analyses d’expositions et de métiers ;
• estimation de la part attribuable des cas d’asthme en lien avec les expositions professionnelles.
Pour l’ensemble des tests réalisés (analyse bivariée et multivariée), les résultats étaient considérés comme significatifs au seuil p ≤ 0,05 ou à la limite de la signification au seuil p ≤ 0,1.
Description des variables : âge, sexe, tabac, asthme, exposition professionnelle (analyse univariée)
La description de l’âge (variable quantitative) a été effectuée de la façon suivante : nombre de données renseignées, nombre de données manquantes, moyenne, minimum, 1er quartile, médiane, 3e quartile, maximum, et écart-type. La description du sexe, du tabac, de l’asthme et des variables d’exposition professionnelle (variables qualitatives) a été effectuée de la façon suivante : nombre de données renseignées, nombre de données manquantes et pourcentages pour chaque classe. Elles ont été représentées graphiquement à l’aide de diagrammes en bâtons ou de pie-charts.
Etude des associations deux à deux entre asthme, sexe, âge, tabac et expositions professionnelles (analyse bivariée)
Les associations suivantes ont été étudiées :
• asthme (tous sujets asthmatiques et sujets avec asthme vie confirmé par un médecin uniquement) et : âge, sexe, tabac, présence d’un emploi actuel ;
• exposition professionnelle (grandes catégories) et : âge, sexe ;
• exposition professionnelle et asthme vie confirmé.
Pour les associations entre l’âge (variable quantitative) et les variables qualitatives, les moyennes d’âge dans les différents groupes ont été calculées avec leurs écarts-types. Des tests t de Student ont été réalisés après vérification des conditions de validité. Les effectifs étant grands (n très supérieurs à 30 dans chacun des groupes comparés), le test t de Student pouvait être appliqué sans faire d’hypothèse sur la normalité des variables. L’égalité des variances a été vérifiée. En cas d’inégalité des variances, un test de Satterthwaite a été réalisé.
Pour les associations entre deux variables qualitatives, les effectifs et les pourcentages correspondants ont été calculés pour chaque modalité. Les pourcentages ont été comparés à l’aide de tests du Chi2 après vérification des conditions de validité (effectifs théoriques
supérieurs à cinq) ou régressions logistiques avec calcul des Odds Ratios (OR) et leurs intervalles de confiance à 95% (IC95%), pour les variables à expliquer qualitatives à plus de deux modalités.
Etude des associations entre l’asthme et les expositions professionnelles, ajustées sur l’âge, le sexe et le tabac (analyse multivariée)
Principes généraux :
L’ensemble des modèles testés était de la forme :
asthme = β1*exposition vie + β2*sexe + β3*âge +β4*tabac + ε avec βi les coefficients rattachés aux variables et ε le résidu.
La classe de référence était identique pour toutes les variables d’exposition vie et constituée par les sujets non-exposés à aucune nuisance. Le sexe, l’âge et le tabac étaient les variables d’ajustement définies a priori, à partir des données de la littérature [15, 41]. L’analyse des résultats a reposé sur le calcul des OR et de leurs IC95%. Les OR [IC95%] ont été calculés lorsque la variable d’exposition vie présentait un effectif suffisant de sujets asthmatiques confirmés par un médecin (n ≥ 5 par convention) [26, 42]. Pour tous les modèles, le diagnostic de régression a été effectué par vérification du processus de convergence. D’autre part, compte-tenu des grands effectifs de l’étude, il n’a pas été réalisé d’étude de robustesse par recherche des sujets extrêmes.
Détail des modèles :
Dans un premier temps, trois modèles ont été testés, avec comme variable à expliquer respectivement l’asthme vie tous degrés de certitude diagnostique et l’asthme vie confirmé par un médecin. La variable explicative était une variable d’exposition vie en trois catégories :
• non-exposés à aucune nuisance ;
• exposés aux asthmogènes connus ;
• exposés aux irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d’exposition uniquement.
Pour la suite des analyses, la variable à expliquer était l’asthme vie confirmé par un médecin, plus spécifique que l’asthme vie non confirmé par un médecin.
Pour l’exposition vie, deux modèles ont été testés, avec comme variable explicative respectivement l’exposition vie en deux catégories (non-exposés à aucune nuisance versus exposés à au moins une nuisance) et en trois catégories (cf ci-dessus). L’exposition vie en
trois catégories est une variable utilisée dans la littérature pour de premières analyses [41, 42]. Les OR [IC95%] ont été calculés pour l’ensemble de la population d’étude et par sexe.
Les interactions entre les variables d’ajustement définies a priori (âge, sexe, tabac) et la variable d’exposition vie en trois catégories ont été testées. L’âge a été introduit sous forme de variable catégorielle à trois classes (<25 ans, 25-44 ans, 45-64 ans) dans les modèles d’interaction, afin d’étudier un effet cohorte (modification des caractéristiques des sujets asthmatiques par grande tranche d’âge). Si une interaction était présente, les résultats pour l’exposition vie en trois catégories ont été stratifiés sur la variable d’ajustement correspondante.
L’analyse a été complétée par un modèle de régression log-binomiale avec comme variable à expliquer l’asthme vie confirmé par un médecin et comme variable explicative l’exposition vie en trois catégories. Le modèle de régression log-binomiale est adapté pour des évènements de prévalence supérieure à 10% ; pour des prévalences inférieures à 10%, son résultat est en principe similaire à celui obtenu par régression logistique [43]. L’analyse des résultats a reposé sur le calcul des risques relatifs (RR) et de leurs IC95%.
Des analyses de sensibilité ont été réalisées, avec comme variable à expliquer l’asthme vie confirmé par un médecin et comme variable explicative l’exposition vie en trois catégories :
• modèle sans les sujets dont l’âge à l’inclusion était supérieur ou égal à 60 ans ;
• modèle sans les sujets pour lesquels l’exposition estimée par la MEE-asthme était incertaine ;
• modèle avec uniquement les sujets ayant un emploi actuel rapporté ;
• modèle avec asthme vie confirmé par un médecin et résultats des examens complémentaires connus.
Les OR [IC95%] ont été calculés pour l’exposition en trois catégories, après stratification sur l’exposition (vie, actuelle). Les analyses ont aussi été faites en considérant des définitions d’asthme de spécificité croissante :
1. selon le degré de certitude diagnostique (tous, confirmé) ;
2. selon les informations sur l’activité de la maladie en étudiant l’asthme vie, l’asthme actuel déclaré et le traitement en R03 rapporté.
Analyses d’expositions et de métiers
Les expositions isolées ou associées aux irritants et les expositions aux asthmogènes spécifiques ont été étudiées, pour l’ensemble de la population d’étude et par sexe.
Pour l’analyse de métiers, une table de correspondances, proche de classements établis dans la littérature [15, 41], entre les codes BIT-88 et les grandes catégories de métiers potentiellement exposés à des asthmogènes, a été établie avec l’aide de Nicole Le Moual (annexe 1, tableau 1.C).
Deux types de métiers pouvaient être étudiés : le métier « vie » (métier principal ou métier actuel en l’absence de métier principal rapporté) et le métier actuel. Les analyses ont porté sur le métier actuel, pour lequel les correspondances avec l’exposition actuelle étaient simples à établir. La description des catégories de métiers actuels a été effectuée dans la population d’étude. Dans un second temps, le modèle testé pour les associations entre l’asthme et les catégories de métiers était le suivant :
asthme = β1*métier + β2*sexe + β3* âge +β4* tabac + ε avec βi les coefficients rattachés aux variables et ε le résidu.
La variable explicative était le métier actuel. Parallèlement, la variable à expliquer était l’asthme actuel confirmé. La classe de référence était constituée par la catégorie de métiers
« administration, services », pour laquelle l’exposition aux asthmogènes connus était supposée la plus faible. Les OR [IC95%] ont été calculés lorsque la catégorie de métiers présentait un effectif suffisant de sujets (n ≥ 150 par convention) et de sujets avec asthme actuel confirmé (n ≥ 5 par convention).
Part attribuable des cas d’asthme en lien avec les expositions professionnelles
La part attribuable (PA) est la fraction de cas d’asthme qui surviennent à cause de certaines expositions professionnelles. Elle permet de quantifier la charge de la maladie attribuable à une exposition. Elle a été estimée de la façon suivante, pour l’exposition à au moins une nuisance listée dans la MEE, aux asthmogènes connus et aux agents considérés comme à faible risque d’asthme (irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d’exposition) :
( 1)
pc OR
PA OR
× −
=
où pc représente le pourcentage de sujets exposés chez les asthmatiques [14, 20].
Le nombre de cas d’asthme attribuables à une exposition professionnelle aux asthmogènes connus en Estonie a été estimé de la façon suivante :
n asthme attribuable = npopulation active* prévalence d’asthme estimée en Estonie * PA asthmogènes connus
L’effectif pour la population active adulte (15-64 ans) en Estonie en 2008 a été établi à partir de la banque de données LABORSTA, établie par le Bureau International du Travail (source : http://laborsta.ilo.org). La prévalence d’asthme estimée en Estonie était la prévalence d’asthme diagnostiqué par un médecin estimée par l’étude FinEsS (Tableau 1).
3 Résultats
3.1 Description de la population
Le diagramme de flux pour la sélection de la population d’étude est présenté Figure 2.
Figure 2. Diagramme de flux
Parmi les sujets n’ayant jamais eu d’emploi, le motif de non-emploi était connu pour 84,0%, dont 68,8% étaient étudiants et 13,3% membres des forces armées. Parmi les sujets ayant déjà travaillé, 4 213 n'avaient pas un code métier permettant d'estimer valablement l'exposition (code BIT-88 à quatre chiffres). Pour trois quarts d'entre eux, le métier n'était codé qu'avec un seul chiffre et pour un quart d'entre eux à deux ou trois chiffres seulement.
Ces sujets ont été exclus de l'analyse. Ces sujets étaient 2 ans et demi plus jeunes, plus souvent des hommes et plus souvent fumeurs que les sujets inclus. La prévalence de l'asthme vie ou confirmé par un médecin était légèrement plus faible (Tableau 2).
Exclusion des sujets sans emploi rapporté (n = 8 393) :
• n’ayant jamais eu d’emploi (n = 4 180)
• ayant eu un emploi, code BIT-88 non rapporté ou imprécis (n = 4 213)
Population de moins de 65 ans (n = 42 408)
Exclusion des sujets de 65 ans ou plus (n = 7 669)
Population d’étude (n = 34 015)
• Sujets non asthmatiques : n = 32 806
• Sujets avec code CIM-10 d’asthme : n = 1 209 (dont confirmés par un médecin : n = 608)
Population initiale (n = 50 077)
Tableau 2. Comparaison des sujets inclus et des sujets exclus, globalement et par motif d’exclusion
Sujets inclus (n=34015)
Tous sujets exclus (n=8393)
p*
Sujets n'ayant jamais eu
d'emploi (n=4180)
p*
Métier codé de
façon imprécise
(n=4213)
p*
Age, années (moyenne (s)) 41,5 (12,7) 30,1 (13,3) <0,001 21,3 (5,7) <0,001 38,9 (12,8) <0,001
Femmes (%) 67,0 61,2 <0,001 58,6 <0,001 63,8 <0,001
Tabac (%) <0,001 <0,001 <0,001
non-fumeurs 54,2 58,3 64,4 52,2
ex-fumeurs 13,9 8,0 4,9 11,0
fumeurs 31,8 33,7 30,6 36,7
inconnu 0,1 0,0 0,1 0,1
Asthme vie (%)
tous degrés de certitude 3,6 3,5 0,7 3,8 0,4 3,1 0,05
confirmé par un médecin 1,8 1,3 0,004 1,2 0,01 1,4 0,1
* En comparaison aux sujets inclus
Les deux tiers de la population étaient des femmes. Les femmes étaient environ deux fois plus souvent non-fumeuses que les hommes (Tableau 3). Elles étaient également légèrement plus âgées en moyenne que les hommes (+1,4 ans), significatif compte-tenu de la taille de la population d’étude.
Tableau 3. Description de la population d'étude par sexe Hommes
(n=11238)
Femmes
(n=22777) p Age, années (moyenne (s)) 40,5 (13,1) 41,9 (12,4) <0,001
Tabac (%) <0,001
non-fumeurs 36,5 63,0
ex-fumeurs 19,6 11,1
fumeurs 43,9 25,8
inconnu 0,0 0,1
Asthme
Parmi la population d’étude, 1 209 sujets (3,6%) étaient asthmatiques, dont 608 (50,3%) avec un asthme confirmé par un médecin (Figure 3).
Figure 3. Degré de certitude diagnostique pour l’asthme (%)
Pour l’asthme vie confirmé, les sujets de 45 et plus étaient plus souvent asthmatiques que les moins de 45 ans (p < 0,001) et il n’y avait pas de différence significative pour le sexe (p = 0,6) (Tableau 4).
Tableau 4. Pourcentage de sujets asthmatiques par sexe et tranche d’âge
Tous (n=34015)
Sexe Age (années)
Hommes
(n=11238)
Femmes
(n=22777) 18-24 (n=3873)
25-44 (n=15450)
45-64 (n=14692) Asthme vie (%)
tous degrés de certitude 3,6 3,3 3,7 3,8 3,0 4,1
confirmé par un médecin 1,8 1,7 1,8 1,3 1,2 2,5
Asthme actuel déclaré (%)
tous degrés de certitude 2,6 2,2 2,8 2,0 2,0 3,4
confirmé par un médecin 1,6 1,5 1,7 1,0 1,1 2,4
Traitement en R03 (%)
tous degrés de certitude 1,8 1,6 2,0 1,2 1,4 2,5
confirmé par un médecin 1,2 1,1 1,2 0,6 0,8 1,7
Pour l’asthme vie confirmé, chez les non-fumeurs, le pourcentage d’asthme était identique chez les hommes et les femmes, un peu supérieur chez les fumeurs comparés aux fumeuses et nettement plus élevé chez les ex-fumeuses comparées aux ex-fumeurs (Tableau 5). Le
inconnu 6,1%
prouvé 1 40,9%
prouvé 2 9,4%
probable 1,4%
possible 42,2%
pourcentage d’asthme était toujours plus élevé chez les sujets de plus de 45 ans, mais de façon parallèle selon le tabac.
Tableau 5. Pourcentage de sujets avec asthme vie confirmé par un médecin, en fonction de la consommation tabagique, par sexe et tranche d'âge
Tous (n=34015)
Sexe Age (années)
Hommes
(n=11238)
Femmes
(n=22777) 18-24 (n=3873)
25-44 (n=15450)
45-64 (n=14692) Asthme vie confirmé (%)
non-fumeurs 1,7 1,7 1,7 1,5 1,1 2,4
ex-fumeurs 2,2 1,5 2,8 1,5 1,0 3,3
fumeurs 1,8 1,9 1,7 1,1 1,5 2,4
Un asthme actuel avait été déclaré par 893 sujets (73,9% des sujets asthmatiques). Parmi ces sujets, l’information thérapeutique (traitement en lien avec l’asthme au cours des deux derniers mois) était rapportée pour 639 sujets (52,9% des sujets asthmatiques). Un traitement en R03 était rapporté pour 628 sujets (51,9% des sujets asthmatiques). Un traitement par bêta-2 mimétiques et/ou par corticoïdes inhalés était rapporté pour 28,6% et 39,4% des sujets asthmatiques, respectivement (Figure 4). Un traitement à la fois par bêta-2 mimétiques et par corticoïdes inhalés avait été rapporté par 17,2% des sujets asthmatiques.
Figure 4. Traitements rapportés pour l'asthme au cours des deux derniers mois, n 0
50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Effectif (n)
Traitement
Exposition professionnelle
Dans l’ensemble de la population, 47,5% des sujets avaient une exposition professionnelle (20,4% et 27,1% à des asthmogènes connus et aux irritants/produits chimiques/allergènes à faible niveau d’exposition, respectivement). Le détail par expositions spécifiques (Figure 5) montre que les expositions vie les plus fréquentes étaient les expositions aux agents considérés comme à faible risque d’asthme (irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d’exposition). Parmi les asthmogènes connus, le latex était l’exposition la plus fréquemment retrouvée. Le détail par expositions spécifiques et par sexe est présenté en annexe 1, figure 1.C.
Figure 5. Expositions professionnelles détaillées par nuisance (bleu) et par grande catégorie de nuisances (rouge) (%)
20,4 10,3
2,1 0,1
1,0 0,1 0,1 0,8
5,4 3,1 2,2
6,4 4,3 0,2
1,7 0,0
2,4 8,3 0,4
4,2 3,8 2,5
27,1
7,1 1,5
9,2
16,3
0 5 10 15 20 25 30
haut poids moléculaire (total) animaux poissons farine plantes mites enzymes latex bioaérosols produits pharmaceutiques petit poids moléculaire (total) produits chimiques réactifs isocyanate produits de nettoyage bois métal environnement mixte (total)
huiles de coupe production textile agriculture irritants (pics)
particules/fumées tabac environnemental gaz ou fumées irritants allergènes à faible niveau d'exposition haut poids moléculairepetit poids moléculaireenvironnement mixte
Asthmogènes connus
Irritants et/ou produits chimiques/ allergènes à faible niveau d'exposition uniquement
Fréquence (%)
asthmogènes connus (total)
irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d'exposition uniquement (total)
3.2 Associations entre l’asthme et les expositions professionnelles
Le Tableau 6 montre la comparaison entre les sujets asthmatiques et non-asthmatiques pour l’âge, le sexe, l’emploi actuel déclaré et l’exposition professionnelle. Les sujets asthmatiques avaient moins souvent déclaré un emploi actuel. Les résultats étaient similaires après ajustement par régression logistique sur l’âge, le sexe et le tabac (p = 0,006). Les sujets asthmatiques étaient plus souvent des ex-fumeurs que les sujets non asthmatiques.
Tableau 6. Associations brutes entre l’asthme et l’âge, le sexe, l’emploi actuel et l’exposition vie
Total (n=34015)
Non- asthmatiques
(n=32806)
Asthme
(n=1209) P*
Asthme, diagnostic
confirmé (n=608)
P*
Age, années (moyenne (s)) 41,5 (12,7) 41,4 (12,6) 42,8 (13,2) <0,001 45,9 (12,6) <0,001
Femmes (%) 67,0 66,9 69,5 0,06 67,8 0,6
Tabac (%) 0,07 0,1
non fumeurs 54,2 54,3 52,0 51,5
ex-fumeurs 13,9 13,8 16,4 17,3
fumeurs 31,8 31,8 31,6 31,3
inconnu 0,1 0,1 0,0 0,0
Emploi actuel déclaré (%) 81,0 81,2 76,0 <0,001 75,2 <0,001
Expositions professionnelles (%) 0,08 <0,001
Non-exposés 52,5 52,6 49,3 41,9
Asthmogènes connus 20,4 20,4 21,8 21,4
Irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d’exposition uniquement
27,1 27,1 29,0 36,7
* En comparaison aux sujets non-asthmatiques
Les sujets exposés étaient plus âgés que les sujets non-exposés (Tableau 7). Par rapport aux sujets non-exposés, les sujets exposés aux agents de haut poids moléculaire et aux environnements mixtes étaient plus souvent des femmes. Les sujets exposés aux pics d’irritants et aux irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d’exposition étaient plus souvent des hommes (annexe 1, figure 1.C).
Tableau 7. Associations brutes entre l’exposition vie et l’âge et le sexe
n Age,
moyenne (s) p Femmes,
% p
Non-exposés 17844 41,1 (12,5) 75,7
Asthmogènes connus 6939 42,0 (12,3) <0,001 78,9 <0,001 agents de haut poids moléculaire 3508 42,6 (12,4) <0,001 88,5 <0,001 agents de petit poids moléculaire 2166 41,6 (12,6) 0,08 67,5 <0,001 environnement mixte 2820 43,8 (11,8) <0,001 85,8 <0,001
irritants (pics) 848 41,7 (12,7) 0,03 14,3 <0,001
Irritants et/ou produits chimiques/
allergènes à faible niveau d’exposition uniquement
9232 41,7 (13,4) 0,2 41,2 <0,001
Associations entre l’asthme suivant deux définitions et l’exposition vie en trois catégories Tous les OR ajustés sur l’âge, le sexe et le tabac pour l’association entre l’asthme et l’exposition vie en trois catégories étaient supérieurs à un (Figure 6). Les associations étaient significatives pour les irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d’exposition et pour les asthmogènes connus en association avec l’asthme confirmé par un médecin. Les OR étaient plus élevés pour l’asthme confirmé par un médecin, par rapport à l’asthme tous degrés de certitude diagnostique.
* Odds-ratio ajusté sur l’âge, le sexe et le tabac
Figure 6. Odds-Ratios et Intervalles de Confiance à 95% pour les associations entre l'asthme vie suivant deux définitions, et l'exposition vie en trois catégories
0,5
Asthmogènes connus
Irritants et/ou produits chimiques/
allergènes à faible niveau
d'exposition
Asthmogènes connus
Irritants et/ou produits chimiques/
allergènes à faible niveau d'exposition
263 350 130 223
Asthme (n=34015) 1209
Asthme confirmé (n=33414) 608
OR ajusté* (IC95%)
1,0 1,5 2,0
1,12 1,19 1,28
1,76
Exposés
Asthmatiques, n Asthme, n
Pour la suite des analyses, nous avons pris en compte seulement l’asthme vie confirmé par un médecin. Les analyses ont été effectuées sur une population de 33414 sujets, dont 608 sujets asthmatiques.
Associations entre l’asthme confirmé par un médecin et l’exposition vie en deux ou trois catégories
L’exposition à au moins une nuisance était significativement associée à l’asthme (Tableau 8).
Il n’y avait pas d’association entre asthme et exposition aux asthmogènes connus chez les hommes, contrairement aux femmes (p = 0,6 et p = 0,02, respectivement). L’association aux irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d’exposition uniquement était significative pour les deux sexes.
Tableau 8. Associations entre l’asthme et l’exposition vie globale et par sexe, codée en trois et deux catégories
Total
Hommes
Femmes
(n=33414) (n=11065) (n=22349)
OR
ajusté1 IC95% OR
ajusté2 IC95% OR
ajusté2 IC95%
Exposition vie en trois catégories
Non-exposés 1 1 1
Asthmogènes connus 1,28 1,03-1,59 1,14 0,68-1,91 1,33 1,05-1,68 Irritants et/ou produits
chimiques/allergènes à faible niveau
d’exposition uniquement
1,76 1,45-2,14 1,80 1,29-2,50 1,76 1,38-2,24
Exposition vie en deux catégories
Non-exposés 1 1 1
Exposés à au moins
une nuisance 1,52 1,29-1,80 1,66 1,20-2,29 1,50 1,24-1,83
1 Odds-ratio ajusté sur l’âge, le sexe et le tabac
2 Odds-ratio ajusté sur l’âge et le tabac
Le test d’interaction global avec l’exposition vie en trois catégories n’était significatif ni pour le sexe (p = 0,8), ni pour le tabac (p = 0,7), ni pour l’âge codé en trois catégories (≤ 25 ans (n = 3 777), 25 – 44 ans (n = 15 171), 45 – 64 ans (n = 14 466), p = 0,3).
L’analyse par régression log-binomiale intégrant comme variable à expliquer l’asthme confirmé par un médecin et comme variable explicative l’exposition vie en trois catégories confirmait les résultats précédents, avec des RR [IC95%] similaires aux OR [IC95%] calculés pour les asthmogènes connus et les irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d’exposition (RR [IC95%] : 1,28 [1,03 – 1,57] et 1,74 [1,44 – 2,10], respectivement).
Analyses de sensibilité
Quelle que soit l’analyse réalisée, les OR présentaient des valeurs similaires (Figure 7). Ils restaient significatifs ou à la limite de la signification pour les associations entre l’asthme et l’exposition aux asthmogènes connus, et significatifs pour les associations entre l’asthme et l’exposition aux irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d’exposition.
D’autre part, l’association entre l’asthme et l’exposition aux asthmogènes connus était toujours moins forte que l’association entre l’asthme et l’exposition aux irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d’exposition. L’ensemble de ces analyses confirmait la robustesse des résultats.
* Odds-ratio ajusté sur l’âge, le sexe et le tabac
Figure 7. Analyses de sensibilité chez les sujets avec asthme vie confirmé par un médecin
0,5
asthmogènes connus irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d'exposition asthmogènes connus irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d'exposition asthmogènes connus irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d'exposition asthmogènes connus irritants et/ ou produits chimiques/ allergènes à faible niveau d'exposition asthmogènes connus irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d'exposition
130 223 114 193 120 212 75 155 103 185
Tous sujets (n=33414)
608
<60 ans (n=30447)
522
Exposition incertaine exclue
(n=30795) 562
Emploi actuel (n=26397)
440
Résultats médicaux présents
(n=33300) 494
OR ajusté* (IC95%)
1,0 1,5 2,0 2,5
Exposés
asthmatiques, n
1,28
1,76
1,33
1,83
1,27
1,87
1,28
1,96
1,27
1,83
Asthme, n
Influence d’une définition plus spécifique de l’asthme
Les OR étaient d’autant plus élevés que la définition utilisée pour l’asthme était plus spécifique (Tableau 9). Les OR les plus élevés étaient observés pour l’asthme confirmé avec traitement en R03 dans les deux derniers mois, en association avec l’exposition actuelle.
Globalement, les OR étaient plus élevés pour les sujets ayant reçu un traitement en R03 dans les deux derniers mois (définition la plus spécifique), pour l’asthme confirmé et pour l’exposition actuelle. Ils étaient plus faibles pour l’asthme vie. Le détail des associations entre l’asthme actuel confirmé, respectivement déclaré ou avec traitement en R03, et les expositions actuelles spécifiques, est présenté en annexe 2 (tableaux 2.C et 2.D). Ces résultats confirmaient l’augmentation des OR parallèlement à l’augmentation de la spécificité de la définition de l’asthme. En complément des associations observées lors de l’analyse principale (exposition vie en association avec l’asthme vie confirmé), on observait une association significative entre l’asthme actuel confirmé et l’exposition actuelle au latex. En considérant l’exposition actuelle isolée aux irritants, l’OR pour l’asthme confirmé actuel était de 2,77 [1,99 – 3,88].
Tableau 9. Associations entre l'asthme et l'exposition en trois catégories, stratifiées selon le type d’exposition, le degré de certitude diagnostique de l'asthme et les caractéristiques associées à l'asthme
Exposition
Degré de certitude (asthme)
Caractéristique étudiée (asthme)
Sujets, n
Asthme, n
OR [IC95%]*
asthmogènes connus
OR [IC95%]*
irritants et/ou produits chimiques/
allergènes
vie
tous
asthme vie 34015 1209 1,12 [0,97-1,30] 1,19 [1,03-1,37]
asthme actuel déclaré 33699 893 1,20 [1,01-1,43] 1,39 [1,18-1,64]
traitement en R03 33434 628 1,28 [1,05-1,58] 1,56 [1,29-1,90]
confirmé
asthme vie 33414 608 1,28 [1,03-1,59] 1,76 [1,45-2,14]
asthme actuel déclaré 33360 554 1,32 [1,06-1,65] 1,79 [1,46-2,19]
traitement en R03 33214 408 1,39 [1,07-1,81] 1,99 [1,57-2,52]
actuelle
tous
asthme vie 26850 893 1,14 [0,95-1,37] 1,30 [1,10-1,53]
asthme actuel déclaré 26621 664 1,21 [0,98-1,49] 1,62 [1,34-1,95]
traitement en R03 26416 459 1,40 [1,09-1,80] 1,94 [1,56-2,42]
confirmé
asthme vie 26397 440 1,28 [0,98-1,67] 1,96 [1,57-2,45]
asthme actuel déclaré 26359 402 1,31 [0,99-1,73] 2,01 [1,60-2,54]
traitement en R03 26249 292 1,61 [1,17-2,21] 2,52 [1,93-3,31]
* Odds-ratio ajusté sur l’âge, le sexe et le tabac
3.3 Analyses détaillées d’expositions et de métiers
Etude des expositions isolées ou associées aux irritants
Afin de tester l’association entre l’asthme et l’exposition concomitante à des asthmogènes connus et à des irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d’exposition, nous avons créé une variable d’exposition vie en quatre catégories : non-exposés à aucune nuisance (n = 17 503), exposés aux asthmogènes connus uniquement (n = 5 193), exposés aux irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d’exposition uniquement (n
= 9 105), exposés aux asthmogènes connus et aux irritants et/ou produits chimiques/allergènes à faible niveau d’exposition (n = 1 613). Les OR ajustés [IC95%] pour l’association entre asthme et exposition vie en quatre catégories sont présentés Tableau 10. Les OR [IC95%] étaient similaires à ceux obtenus avec l’exposition vie en trois catégories.
Tableau 10. Associations entre l’asthme et l’exposition vie globale et par sexe, codée en quatre catégories
Total Hommes Femmes
(n=33414) (n=11065) (n=22349)
OR
ajusté1 IC95% OR
ajusté2 IC95% OR
ajusté2 IC95%
Non-exposés 1 1 1
Asthmogènes connus uniquement 1,32 1,05-1,67 1,29 0,72-2,31 1,35 1,05-1,75 Irritants et/ou produits
chimiques/allergènes à faible niveau d’exposition uniquement
1,76 1,45-2,13 1,80 1,29-2,50 1,76 1,38-2,24 Asthmogènes connus + irritants
et/ou produits chimiques /allergènes à faible niveau d’exposition
1,16 0,79-1,71 0,88 0,38-2,07 1,23 0,80-1,91
1 Odds-ratio ajusté sur l’âge, le sexe et le tabac
2 Odds-ratio ajusté sur l’âge et le tabac
Etude selon l’exposition aux asthmogènes spécifiques
Pour six asthmogènes spécifiques le nombre de sujets exposés était inférieur à 150, avec moins de cinq sujets asthmatiques : poissons (nombre d’asthmatiques exposés/nombre d’exposés total : 2/48), plantes (2/23), mites (0/41), isocyanates (1/78), bois (0/0), huiles de coupe (1/136). Pour ces six asthmogènes les résultats des analyses ne sont pas présentés.
Les associations brutes observées étaient conservées après ajustement sur l’âge, le sexe et le tabac (Tableau 11). Pour les asthmogènes connus, même si certaines associations n’étaient pas significatives après ajustement (borne inférieure de l’IC95% inférieure à un), les OR étaient en majorité supérieurs à un pour les agents de haut poids moléculaire (association
