Académie d’Orléans –Tours Université François-Rabelais
FACULTE DE MEDECINE DE TOURS
Année 2013 - 2014 N°
Thèse pour le
DOCTORAT EN MEDECINE Diplôme d’Etat
Par
Olivier VILLEJOUBERT
Né le 11 juillet 1983 à Saint Doulchard
Présentée et soutenue publiquement le 29 octobre 2014
CAUSES DE DÉCÈS ET FACTEURS PRÉDICTIFS
PARMI UNE POPULATION DE PATIENTS NON SÉLECTIONNÉS AVEC FIBRILLATION ATRIALE
Jury
Président de Jury : Monsieur le Professeur Pierre COSNAY
Membres du jury : Monsieur le Professeur Denis ANGOULVANT Monsieur le Professeur Dominique BABUTY Monsieur le Professeur Laurent FAUCHIER
CAUSES DE DÉCÈS ET FACTEURS PRÉDICTIFS PARMI UNE POPULATION DE PATIENTS NON SÉLECTIONNÉS AVEC FIBRILLATION ATRIALE
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Introduction - La fibrillation atriale (FA) est associée à un surrisque de mortalité. Cependant, les causes de décès des patients atteints ainsi que leurs facteurs prédictifs sont à ce jour très mal connus.
Méthode - Nous avons observé l’évolution clinique de 8962 patients avec FA ou flutter atrial pris en charge au sein de notre institution entre 2000 et 2010 et en avons recensé les causes de décès.
Résultats – Parmi les 8962 patients de notre cohorte, nous avons recensé 1253 décès avec leur cause au cours d’un suivi de 929 ± 1082 jours. Les décès cardiovasculaires représentaient 54% et les non cardiovasculaires 43%. Les trois principales causes de décès étaient l’insuffisance cardiaque terminale (29%), l’infection (18%) et le cancer (12%). Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques ou les hémorragies fataux représentaient chacun 7%. En analyse multivariée, la prescription d’anti-vitamine K (AVK) était indépendamment associée à une réduction du risque de mortalité totale (HR : 0.62 ; IC 95% : 0.54-0.71 ; p <
0.0001). De même, la FA permanente, un antécédent d’insuffisance cardiaque ou d’hémorragie majeure et l’insuffisance rénale étaient indépendamment liés à un surrisque de mortalité totale (respectivement 35%, 78%, 42% et 79%), de mortalité cardiovasculaire (respectivement 43%, 129%, 46% et 93%) et de mortalité non cardiovasculaire (respectivement 21%, 45%, 40% et 50%).
Conclusion - Quoique la prévention du risque thromboembolique artériel ait fait de considérables progrès ces dix dernières années, l’optimisation de la prise en charge de la cardiopathie sous-jacente et des comorbidités auxquelles elle est associée pourrait être une cible thérapeutique pertinente pour réduire la mortalité toutes causes au sein de cette population.
Mots clés : accident vasculaire cérébral ischémique, anti-vitamine K, fibrillation atriale, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, mortalité
CAUSES OF DEATH AND INFLUENCING FACTORS IN UNSELECTED PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION. A COHORT STUDY FROM « LOIRE
VALLEY ATRIAL FIBRILLATION PROJECT » -
Introduction - Atrial fibrillation (AF) is associated with a higher mortality, however, their causes of death of patients and their predictors have not been describe.
Methods - We examined the clinical course of 8962 consecutive patients with AF and/or atrial flutter seen between 2000-2010 and we identified their causes of death.
Results - During a follow-up of 929 ± 1082 days, 1253 causes of death were recorded.
Cardiovascular deaths accounted for 54% and 43% for non-cardiovascular. The three main causes of death were heart failure (29%), infection (18%) and cancer (12%). Fatal stroke or fatal bleeding each accounted for 7% for all deaths. In multivariate analysis, the prescription of vitamin K antagonist (VKA) was independently associated with a lower risk of all-cause mortality (HR: 0.62, 95% CI: 0.54-0.71, p <0.0001). Similarly, permanent AF, previous heart failure or major bleeding and renal failure were independently associated with an increase in the risk of all cause mortality (35%, 78%, 42% and 79%), of cardiovascular mortality (43%, 129%, 46% and 93%) and non-cardiovascular mortality (21%, 45%, 40% and 50%).
Conclusion - While the prevention of thromboembolic risk significantly improved over the past decade, the optimization of the management of the underlying heart disease and associated comorbidities could be a relevant therapeutic target to reduce total mortality in this population.
Key words : atrial fibrillation, heart failure, kidney disease, mortality, stroke, vitamine K antagonist
1er octobre 2014
UNIVERSITE FRANCOIS RABELAIS
F
FAACCUULLTTEEDEDEMMEEDDEECCIINENEDDEETOTOUURRSS
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SERMENT D’HIPPOCRATE
E
n présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condiscipleset selon la tradition d’Hippocrate,
je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,
et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères
si j’y manque.
À mes Maîtres et Juges
Monsieur le Professeur Pierre COSNAY Professeur des Universités
Praticien Hospitalier
Vous me faites l’honneur d’accepter de présider cette thèse et de juger ce travail. Votre érudition, votre connaissance fascinante de la Médecine et votre humanité ont été un moteur de mon apprentissage. Veuillez trouver ici le témoignage de mon profond respect.
Monsieur le Professeur Denis ANGOULVANT Professeur des Universités
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Vous me faites l’honneur de juger ce travail. Votre passion pour la recherche et votre volonté de la partager m’ont permis de découvrir, au travers de l’année de Master 2, le monde si stimulant des équipes de recherche. Merci d’avoir été à l’origine de cette expérience si enrichissante. Veuillez trouver ici la marque de ma profonde reconnaissance.
Monsieur le Professeur Dominique BABUTY Professeur des Universités
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Vous me faites l’honneur d’accepter de juger ce travail. Votre dynamisme, votre vivacité d’esprit et votre franc parlé ont été une source d’admiration au cours de mon cursus. Merci pour votre grande disponibilité et votre enseignement. Veuillez trouver ici la marque de mon plus grand respect.
À mon Maître et Directeur de Thèse
Monsieur le Professeur Laurent FAUCHIER Professeur des Universités
Praticien Hospitalier
Tu m’as fait l’honneur d’accepter de diriger ce travail. Ta connaissance pointue de la littérature scientifique, ton sens clinique, la clarté de ton enseignement et ton exigence m’ont permis de progresser tout au long de mon internat. Merci pour tes conseils, ton indulgence et ta grande disponibilité. Veuille trouver ici le témoignage de ma de ma profonde reconnaissance.
À Papa et Maman, pour votre amour, votre bienveillance, votre éducation et pour l’admiration que vous suscitez chez moi. Je mesure la chance que j’ai de vous avoir pour parents.
À Hugues, Pierre, Charles et Maxence, mes merveilleux frangins.
À mon Toune, bien que tu les aies plus de quatre fois, ton regard et ton esprit ont toujours 20 ans !
À ma chère Tante pour sa relecture et ses conseils de syntaxe plus que nécessaires…
À Edouard & Joyce, Jacquot & Anne-Laure, Erwan, Greg & Gigi, Mimi & Vigo, Baloo &
Capuchon, Etienne & Aurélie pour votre amitié si précieuse et à laquelle je tiens tant. Puissent nos diners interminables, nos dégustations interminables, nos parties de tarot et de backgammon interminables et nos litanies de blagues interminables ne jamais se terminer.
À Edouard pour ce merveilleux Mallet-Finger et pour ces années si pénibles passées à tes côtés ; à Agnès pour tellement de choses que ça deviendrait gênant, à Nicolas pour ton immense disponibilité et pour tout ce que tu m’as appris, à Lauriane pour ta patience angélique, à Sophie pour toutes ces gardes si formatrices, à l’affreux Docteur Perault pour ses avis référent vasculaire, au bon Docteur Bailleul pour ce semestre de collocation au beau milieu de la jungle Orléanaise et cette découverte du carnaval de Dunkerque, au Docteur Charbonnette pour son excentricité capillaire ; à Yann, Guillaume, Cécile, Nazih, Blandine &
Prosper, Clémence, Clémentine, Thibault, Walid et Coralie.
À l’immarcescible Viviane, pour votre bienveillance quasi maternelle et votre façon incroyable de raccrocher votre téléphone.
Aux secrétaires, infirmières, aides-soignantes et ASH d’USCI, de cardio B et ma chère Florence, pour tout ce que j’ai appris à vos côtés. Merci de m’avoir supporté !
À Annie, parceque tu es là et que ça, c’est vraiment sympa !
Au Docteur Romain Cador et à toute l’équipe médicale et paramédicale du service de cardiologie de l’hopital Saint Joseph ; je suis ravi d’intégrer votre équipe !
Au Docteur Serge Cazeau, je suis impatient et très fier d’apprendre la stimulation à vos côtés.
Au Docteur Rodolphe FISCHMEISTER, au Professeur Ana-Maria GOMEZ et à toute l’équipe de l’unité Inserm U-769 pour cette année si formatrice et enrichissante à tant de point de vue passée au sein de votre laboratoire.
Abréviations et acronymes : AVC : accident vasculaire cérébral AVK : anti-vitamine K
AAP : antiagrégant plaquettaire
BARC : Bleeding Academic Research Consortium
CHA2DS2-VASc: Rapportent 2 points un antécédent d’évènement thrombo-embolique artériel ou un âge supérieur à 75 ans. Rapportent 1 point : un antécédent d’insuffisance cardiaque congestive, d’hypertension artérielle, de diabète, maladie vasculaire (antécédent d’infarctus myocardique, plaque aortique complexe, et maladie artérielle périphérique), un âge compris entre 65 et 75 ans et le sexe féminin
FA : fibrillation atriale
FeVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche
HASBLED : 1 point pour chaque item parmi un antécédent d’hypertension artérielle avec PA>160 mm Hg, d’insuffisance rénale, d’insuffisance hépatique, d’infarctus cérébral, d’hémorragie, d’INR labiles, un âge supérieur à 65 ans, la coprescription de molécules pouvant interagir avec les AVK ou l’éthylisme
INR, Elderly (age > 65 years), Drugs and/or alcohol HR : hasard ratio
IC : intervalle de confiance
INR : international normalized ratio PAS : pression artérielle systolique
SAMe TT2R2 score : Rapportent 1 point : le sexe féminin, l’âge inférieur à 60 ans, l’association de deux comorbidités associées (parmi : l’hypertension artérielle, le diabète, l’existence d’une coronaropathie ou d’une artériopathie périphérique, un antécédent d’insuffisance cardiaque congestive, un antécédent d’infarctus cérébral ou d’accident ischémique transitoire, une pathologie pulmonaire, une pathologie hépatique, une pathologie rénale) et le choix de la stratégie de contrôle du rythme (en particulier la prescription d’AMIODARONE). Rapportent 2 points les items de tabagisme actif et de sujet non caucasien.
INTRODUCTION
La fibrillation atriale (FA) est l’arythmie soutenue la plus fréquente dans les pays occidentaux (prévalence 1,5-2%)[1]. Le nombre de sujets atteints étant en perpétuelle augmentation, sa prise en charge est un défi cardiovasculaire majeur aussi bien d’un point de vue médical pur que d’un point de vue socio-économique[2–4].
Outre le retentissement réel qu’elle a sur la qualité de vie des patients, la FA les expose à un surrisque de morbi-mortalité important. Les stratégies de réduction de la mortalité au sein de cette population passent aujourd’hui essentiellement par la prévention du risque thromboembolique artériel associé. De réels progrès sur la réduction de ce risque ont été faits ces dix dernières années, par l’avènement de scores prédictifs simples (CHADS2 puis CHA2DS2-VASc)[5–8] visant à simplifier l’indication à la mise sous traitement anti- thrombotique au long cours, puis plus récemment, par le développement des anticoagulants oraux directs (APIXABAN, DABIGATRAN et RIVAROXABAN), plus simples à utiliser et au moins aussi efficaces que les antivitamines K[9–11]. Ces progrès ont ainsi permis la l’amélioration de la prise en charge au sein de cette population.
Néanmoins, les patients avec FA ont également fréquemment plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire, une cardiopathie sous-jacente ou des comorbidités associées qui augmentent leur mortalité[3,4,12–14]. Ainsi, outre le risque d’hémorragie fatale auquel elle expose par le traitement anti-thrombotique, les causes de décès des patients avec FA sont mal connues à ce jour[15]. L’identification de ces causes et de leurs facteurs prédictifs est fondamentale afin de définir de nouvelle cible thérapeutique et ainsi réduire la mortalité totale au sein de cette population.
Ce travail a pour objectifs de recenser les causes de décès au sein d’une large population non sélectionnée de patients avec FA puis d’en identifier leurs facteurs prédictifs respectifs.
METHODES Population étudiée
Le CHRU de Tours dessert environ 400.000 habitants et est la seule institution publique dans une zone de 4.000 km². Il regroupe quatre hôpitaux représentant toutes les spécialités.
La population étudiée est issue de la cohorte de tous les patients pris en charge au sein de notre structure et pour lesquels il a été diagnostiqué une FA ou un flutter atrial[16]. Nous avons retenu tous les patients inclus entre Janvier 2000 et Décembre 2010.
Les caractéristiques des patients sont collectées à partir des comptes rendus informatisés réalisés à l’issue de chaque hospitalisation ou consultation. Les informations sur la date d’admission, de sortie, la présentation clinique du patient, les différents diagnostics médicaux, les traitements de sortie ont été ainsi recueillies et complétés par la consultation manuelle de chaque dossier.
Pour chaque patient, le risque thrombo-embolique a été estimé par le calcul du score CHA2DS2-VASc et le risque hémorragique par le score HASBLED. Le score SAMe TT2R2 a été également calculé afin d’estimer la probabilité que l’INR soit dans la fourchette thérapeutique dans plus de 70% des cas, comme le suggère un consensus Européen de 2013[1,17–22].
Le score CHA2DS2-VASc a été calculé pour chaque patient. Rapportent 2 points un antécédent d’évènement thrombo-embolique artériel ou un âge supérieur à 75 ans. Rapportent 1 point : un antécédent d’insuffisance cardiaque congestive, d’hypertension artérielle, de diabète, maladie vasculaire (antécédent d’infarctus myocardique, plaque aortique complexe, et maladie artérielle périphérique), un âge compris entre 65 et 75 ans et le sexe féminin[7,8].
Le score HASBLED a également été calculé pour chaque patient comme suit : 1 point pour chaque item parmi un antécédent d’hypertension artérielle avec PAS>160 mm Hg, d’insuffisance rénale, d’insuffisance hépatique, d’infarctus cérébral, d’hémorragie, d’INR labiles, un âge supérieur à 65 ans, la coprescription de molécules pouvant interagir avec les AVK ou l’éthylisme. Un score HASBLED ≥ 3 indique un haut risque de survenue d’hémorragie sous AVK[16,23].
Le score SAMe TT2R2 est calculé en additionnant les points rapportés par les items qui le composent. Rapportent 1 point : le sexe féminin, l’âge inférieur à 60 ans, l’association de deux comorbidités associées (parmi : l’hypertension artérielle, le diabète, l’existence d’une coronaropathie ou d’une artériopathie périphérique, un antécédent d’insuffisance cardiaque congestive, un antécédent d’infarctus cérébral ou d’accident ischémique transitoire, une pathologie pulmonaire, une pathologie hépatique, une pathologie rénale) et le choix de la stratégie de contrôle du rythme (en particulier la prescription d’AMIODARONE). Rapportent 2 points les items tabagisme actif et sujet non Caucasien. Le fait de mentionner dans les bases de données informatiques le type Caucasien ou non n’étant pas autorisé en France, nous n’avons pas tenu compte de ce dernier item, la population étudiée étant en très grande majorité Caucasienne, et l’influence de ce dernier paramètre sur l’analyse statistique paraissant négligeable. Les patients ayant un score SAMe TT2R2 à 0 ou 1 ont une faible probabilité d’avoir un mauvais contrôle des INR (soit un taux d’INR en dehors de la fourchette thérapeutique < 70%). Pour un score à 2, cette probabilité est considérée comme étant intermédiaire et au-delà de 2 comme étant élevée[24,25].
La classification du Bleeding Academic Research Consortium (BARC) a été utilisée pour définir et standardiser les évènements hémorragiques. Nous n’avons retenu que les saignements majeurs selon la classification BARC définis comme : une hémorragie
intracrânienne ou intraoculaire compromettant la vision, une baisse de l’hémoglobine de plus de 5 g/dL, un hémopéricarde compressif, un saignement nécessitant, la mise sous inotropes, la transfusion sanguine ou le recours à un geste d’hémostase chirurgical ou percutané (sont exclues les hémorragies dentaires, nasales, cutanées ou sur hémorroïdes)[26].
Les causes de décès survenus au sein du CHRU de Tours ont été recueillies grâce aux comptes rendus d’hospitalisation informatisés. Pour ceux survenus en dehors de notre institution, elles ont été recueillies téléphoniquement auprès des médecins traitants, des maisons de retraite ou des familles.
Ainsi, les proportions de chaque cause de décès au sein de notre cohorte et leurs facteurs prédictifs ont pu être calculés.
Analyse statistique
Les caractéristiques des patients ont été exprimées en pourcentage pour les variables nominales et en valeur moyenne ± écart-type pour les variables continues distribuées selon la loi normale. La comparaison entre les groupes a été effectuée par le test du Χ² pour les variables nominales et par le test t de Student non apparié pour les variables continues. Le test de régression logistique de Cox a été utilisé pour les analyses multivariées afin de déterminer les facteurs prédictifs indépendants d’évènement au cours du suivi. Les résultats sont exprimés en risque relatif et intervalles de confiance à 95% (IC 95%). Une valeur p < 0.05 a été considérée comme statistiquement significative. Les données ont été analysées à l'aide de Statview version 5.0 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).
RÉSULTATS
Entre Janvier 2000 et Décembre 2010, un total de 8962 patients atteints de FA et/ou flutter atrial a été inclus. Au cours du suivi, dont la moyenne était de 929 ± 1082 jours, 14% des patients sont décédés et 97% des causes de décès ont pu être identifiées.
Caractéristiques de la population
Il y avait proportionnellement autant de femmes dans les deux groupes de patients décédés ou non. En revanche, les patients décédés au cours du suivi étaient plus âgés de 8 ans en moyenne, étaient plus fréquemment atteints de FA permanente et avaient des scores CHA2DS2-VASc, HASBLED et SAMe TT2R2 plus élevés. Ils étaient par ailleurs proportionnellement plus souvent hypertendus, diabétiques, tabagiques actifs ou alcooliques.
De plus, on comptait parmi eux plus de patients aux antécédents de cardiomyopathie ischémique, d’insuffisance cardiaque, de valvulopathie ou d’évènement thromboembolique artériel. Leur FeVG moyenne était plus basse et la proportion de FeVG < 40% et de bloc de branche gauche plus élevée. Enfin, les patients décédés au cours du suivi étaient en proportion plus atteints d’insuffisance rénale et respiratoire chroniques ou de dysthyroïdie, et étaient plus nombreux à avoir un antécédent de saignement majeur selon la classification BARC (tableau 1).
Sur le plan thérapeutique, la proportion de patients sous AVK était plus faible chez les patients décédés au cours du suivi. Ceux sans prévention du risque thrombo-embolique étaient plus nombreux chez les patients décédés. Au sein de ce groupe, on comptait également plus de patients sous antiagrégant plaquettaire (AAP), inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou antagonistes du récepteur de l’angiotensine II (ARA II), diurétiques ou digoxine et de porteurs de stimulateurs cardiaques ou de défibrillateurs automatiques implantables. La
proportion de patients sous ß-bloqueur était plus importante chez les patient vivants à la fin du suivi ainsi que dans le sous-groupe de patients atteints de cardiomyopathie ischémique et dans le sous-groupe ayant une de FeVG < 40% (tableaux 1 et 2).
Causes de décès et impact des AVK
Parmi les causes des 1294 décès identifiés, 699 (54%) étaient cardiovasculaires et 552 (43%) non cardiovasculaires. L’insuffisance cardiaque était la cause principale de décès cardiovasculaire tandis que l’infection l’était pour les décès non cardiovasculaires (figure 1 ; tableau 3).
Après ajustement sur l’âge, le sexe, les caractéristiques de la FA, les comorbidités et les thérapeutiques, la prescription d’AVK était indépendamment associée à une réduction des mortalités totale, cardiovasculaire et non cardiovasculaire (réduction du risque de respectivement 38%, 40% et 40%) au sein de notre cohorte.
Parmi les décès cardiovasculaires, l’utilisation des AVK n’était pas indépendamment liée avec le risque de survenue d’un AVC ischémique fatal au sein de notre cohorte. Nous constatons un risque plus bas de survenue d’hémorragie fatale de 42%, et de 64% du risque de survenue d’hémorragie fatale non cérébrale dans le sous-groupe de patient traité par AVK, les hémorragies fatales cérébrales n’étant pas indépendamment reliées avec la prise d’AVK.
Enfin, la prise d’AVK était associée à une réduction du risque relatif de survenue d’évènement vasculaire sous forme d’embolie pulmonaire ou de dissection aortique fatales.
Parmi les décès non cardiovasculaires, la prescription d’AVK était liée à un surrisque de survenue de traumatisme létal (245%). Ce surrisque n’était pas significatif pour les traumatismes crâniens mais l’était pour les traumatismes non crâniens (tableau 4).
Facteurs prédictifs indépendants des principales causes de décès
Après ajustement sur l’âge, le sexe, les caractéristiques de la FA, les comorbidités et les thérapeutiques, les facteurs prédictifs indépendants des principales causes de décès ont été identifiés.
Outre l’âge et le sexe masculin, la FA permanente, l’antécédent d’insuffisance cardiaque et d’hémorragie majeure et l’insuffisance rénale étaient indépendamment liés à un surrisque de mortalité totale (respectivement 35%, 78%, 42% et 79%), de mortalité cardiovasculaire (respectivement 43%, 129%, 46% et 93%) et de mortalité non cardiovasculaire (respectivement 21%, 45%, 40% et 50%) (tableau 5).
Le décès par insuffisance cardiaque était indépendamment lié à la FA permanente, la cardiomyopathie ischémique, les antécédents d’insuffisance cardiaque ou de SCA, l’insuffisance rénale ou le bloc de branche gauche. L’utilisation de ß-bloqueurs était liée à une réduction du risque de décès par insuffisance cardiaque de 22% (tableau 6).
Le décès par mort subite d’origine cardiaque était indépendamment lié à l’antécédent d’insuffisance cardiaque ou d’insuffisance rénale (tableau 7).
Il y avait plus de FA permanente chez les patients décédés d’un AVC ischémique et leur scores CHA2DS2-VASc étaient plus élevés. Parmi les hémorragies fatales, les scores HASBLED étaient plus élevés ainsi que le pourcentage de patient insuffisants rénaux mais ce, de manière non significative. Les patients sous AVK étaient moins sujets au décès par hémorragie fatale (tableau 8).
DISCUSSION
Nous avons répertorié les causes de décès de chaque patient avec FA au sein de notre cohorte et identifié les facteurs prédictifs indépendants des principales causes de décès. Au sein de notre cohorte, les trois principales causes de décès étaient l’insuffisance cardiaque terminale, les infections et le cancer. Les évènements thromboemboliques artériels et hémorragiques fataux ne représentant chacun que 7% des causes de décès (figure 1).
Notre travail est le premier à détailler les causes de mortalité au sein d’une large population de patients non sélectionnés avec FA. Une meilleure identification des causes de décès chez ces patients est fondamentale pour définir des cibles thérapeutiques afin de réduire la mortalité au sein de cette population.
En ce qui concerne la mortalité totale, notre travail est cohérent avec les données de la littérature scientifique, l’utilisation des AVK étant indépendamment associée à un nombre plus faible de décès au cours du suivi[27]. Il est intéressant de constater que, bien que 24%
des patients décédés au sein de notre cohorte ne bénéficiaient pas de prévention du risque thromboembolique artériel, la répartition des causes de décès au sein de notre cohorte est sensiblement identique à celle constatée au sein du registre de l’étude RE-LY où la totalité des patients recevaient un traitement anticoagulant[9,28]. Les essais comparant la WARFARINE aux anticoagulants oraux directs ont montré avec un très grand nombre de patients une diminution limitée (10% environ) de la mortalité totale avec les nouveaux traitements[9,10]. L’essai ROCKET-AF comparant la WARFARINE au RIVAROXABAN chez les patients avec FA non valvulaire ne mettait pas en évidence de différence significative sur la mortalité totale (-8% ; p=0.15) alors qu’il montrait une réduction significative du risque relatif de survenue d’un évènement thromboembolique artériel de 21% chez les patients sous RIVAROXABAN[11]. La réduction du risque thromboembolique artériel a été un enjeu
important durant ces dix dernières années et a été l’objet de considérables progrès par le développement de scores de risque simples ou de nouvelles molécules plus performantes.
Notre travail suggère que la qualité de l’anticoagulation, variable en fonction des spécialités ou des zones géographiques [29], n’est peut-être pas le seul levier à actionner dans les stratégies de réduction de la mortalité chez les patients avec FA, et devraient également cibler les comorbidités auxquelles la FA est associée.
Dans notre travail, un antécédent d’insuffisance cardiaque exposait à un surrisque de mortalité totale (78%), cardiovasculaire (129%) et non cardiovasculaire (45%) ainsi que de mortalité par insuffisance cardiaque terminale (178%) ou par mort subite cardiaque (222%), ces chiffres étant assez cohérents avec ceux de Marijon et al[28]. Fauchier et al. ont retrouvé que la prescription de ß-bloqueurs serait associée à une réduction de la mortalité totale d’environ 40% chez les patients avec FA et insuffisants cardiaques[30,31]. De même que dans le registre européen Euro Survey, seulement 47% des patients de notre cohorte avec un antécédent d’insuffisance cardiaque (systolique ou avec FeVG préservée) étaient traités par ß- bloqueur[32]. De plus, ceux décédés au cours du suivi avaient un taux significativement plus faible de prescription de ß-bloqueur. Enfin, leur prescription était indépendamment associée à une diminution de 22% du risque de mortalité par insuffisance cardiaque terminale. Bien que le sujet soit actuellement débattu[33], augmenter le taux de patients avec FA et insuffisants cardiaques traités selon les recommandations des sociétés savantes pourrait donc être un objectif primordial, en particulier pour ceux avec une insuffisance cardiaque systolique, dans le but de diminuer la mortalité dans cette population.
De nombreuses publications suggèrent que l’insuffisance rénale augmente la morbi-mortalité totale et cardiovasculaire au sein des populations qu’elle atteint[34–37]. Bien que les décès par insuffisance rénale terminale ne représentent que 1.55% des causes totales de décès, l’insuffisance rénale apparaît elle aussi être une comorbidité fortement liée avec la mortalité
des patients avec FA. En effet, après ajustement sur les paramètres de confusion potentiels, elle est indépendamment liée à un surrisque de mortalité totale (21%, résultat cohérent avec celui d’un registre Danois portant sur 132 372 patients avec FA[38]), cardiovasculaire (93%), non cardiovasculaire (50%), de mort par insuffisance cardiaque terminale (124%) ou de mort subite d’origine cardiaque (145%). En revanche, l’insuffisance rénale n’était pas un facteur prédictif indépendant de survenue d’événement thromboembolique artériel fatal ou d’hémorragie fatale en analyse multivariée. Olesen et al. ont mis en évidence à partir de l’étude du registre Danois, un surrisque de survenue d’évènements thromboemboliques artériels ou hémorragiques non fatals chez les patients insuffisants rénaux avec FA[38].
Certains auteurs ont proposé la prise en compte de l’insuffisance rénale dans l’évaluation du risque thromboembolique artériel[39,40] mais Banerjee et al. ont montré en 2013 qu’elle n’améliorait pas significativement la capacité prédictive du score CHA2DS2-VASc[41].
Conformément à ce qui est décrit dans la littérature, le caractère permanent de la FA était aussi indépendamment associé à un surrisque de mortalité totale [42–45], cardiovasculaire, non cardiovasculaire, de mort par insuffisance cardiaque terminale ou par AVC ischémique fatal[46]. Influer directement sur le caractère permanent de la FA directement est difficile car la cardioversion électrique y est par définition inefficace à court terme [42] et elle ne fait pas partie des bonnes indications d’ablation par cathéter[1]. Un travail publié par Thacker et al.
incluant 1385 patients montrait en revanche que parmi les patients atteints de FA paroxystique, ceux ayant un indice de masse corporelle > 25kg/m² avaient un surrisque d’évolution vers la FA permanente après ajustement sur les facteurs potentiels de confusion alors que l’hypertension artérielle et le diabète n’étaient pas des facteurs prédictifs indépendants[47]. L’impact sur la mortalité d’objectifs de perte de poids chez les patients avec FA paroxystique pourrait être intéressant à évaluer[48].
En terme de réduction de la mortalité toute cause, la stratégie de contrôle de la cadence ventriculaire chez les patients avec FA ne s’est pas montrée inférieure à celle du contrôle du rythme[49] et l’impact des techniques d’ablation de FA par cathéter sur la mortalité est actuellement inconnu. L’éradication de la FA à proprement parler en maintenant à tout prix le rythme sinusal n’est peut-être pas une cible thérapeutique idéale. En revanche, optimiser le traitement de la cardiopathie sous-jacente se compliquant secondairement de FA ou du remodelage induit par la FA sur la structure cardiaque pourrait être un objectif thérapeutique intéressant au vu des résultats de notre étude[50].
Limites de l’étude
Notre travail était une étude observationnelle et non un essai randomisé, mais ceci lui donne l’avantage d’être un reflet moins biaisé des évènements dans une population non sélectionnée de patients avec FA. Les données ont été obtenues de façon rétrospective à partir de recherches dans les dossiers d’hospitalisation avec des limitations de codage des diagnostics.
Il s’agit également d’une étude monocentrique dont les résultats doivent être interprétés avec prudence pour la population générale. Nous n’avons pas différencié les insuffisances cardiaques d’évolution progressive des insuffisances cardiaques d’emblée létales (infarctus de myocarde compliqué de choc cardiogénique fatal par exemple). Enfin, nous ne disposons pas de groupe contrôle (patient sans FA) qui nous permettrait de comparer la répartition et les facteurs prédictifs de chacune des causes de mortalité propres aux patients avec FA.
CONCLUSION
Au sein de notre large cohorte de patients non sélectionnés avec FA, la majorité des décès n’était pas en rapport avec un AVC ischémique fatal ou à une hémorragie fatale. Les trois principales causes de décès étaient l’insuffisance cardiaque terminale, les infections et le cancer. Quoique la prévention du risque thromboembolique artériel ait fait de considérables progrès ces dix dernières années, il semble que l’optimisation de la prise en charge de la cardiopathie sous-jacente et des comorbidités auxquelles elle est associée pourrait être un objectif thérapeutique pertinent pour réduire la mortalité totale au sein de cette population.
Tableau 1 : Caractéristiques des patients en vie ou décédés à la fin du suivi Variable
Patients en vie à la fin
du suivi 7668 (86%)
Patients décédés à la
fin du suivi 1294 (14%)
p
Démographiques
Age (années), moyenne ± DS 70 ± 15 78 ± 10 <0.0001
Sexe féminin, n (%) 2975 (39) 492 (38) 0.60
Type de FA et scores de risque
FA permanente, n (%) 2866 (37) 629 (49) <0.0001
Score CHA2DS2-VASc, moyenne 2.9 ± 1.7 3.9 ± 1.6 <0.0001
Score HASBLED, moyenne 1.5 ± 1.1 2.0 ± 1.1 <0.0001
Score SAMe TT2R2, moyenne 1.46 ± 1.07 1.55 ± 1.16 0.007 Facteurs de risque cardiovasculaire
Hypertension, n (%) 3156 (41) 587 (45) 0.005
Diabète, n (%) 1,134 (15) 252 (19) <0.0001
Hyperlipidémie, n (%) 1,513 (20) 251 (19) 0.08
Tabagisme actif, n (%) 930 (12) 223 (17) <0.0001
Ethylisme, n (%) 255 (3) 63 (5) 0.006
Antécédents cardiovasculaires
Insuffisance cardiaque, n (%) 3958 (52) 954 (74) <0.0001 Cardiomyopathie ischémique, n (%) 2189 (29) 529 (41) <0.0001 Antécédent d’infarctus du myocarde, n (%) 991 (13) 307 (24) <0.0001 Valvulopathie cardiaque, n (%) 1659 (22) 380 (29) <0.0001 NYHA III/IV (n=3977), n (%) 902 (27) 252 (39) <0.0001
FeVG (n=1934), moyenne ± DS 48 ± 15 45 ± 17 0.01
FeVG <40% (n=1934), n (%) 464 (31) 163 (38) <0.0001 Bloc de branche gauche, n (%) 402 (5) 119 (9) <0.0001 Antécédent thromboembolique artériel, n (%) 588 (8) 150 (12) <0.0001 Comorbidités
Insuffisance rénale, n (%) 552 (7) 256 (20) <0.0001
Créatinine (n=7569), µmol/L, moyenne ± DS 64 ± 24 56 ± 22 <0.0001 Pathologie pulmonaire, n (%) 742 (10) 209 (16) <0.0001
Dysthyroïdie, n (%) 569 (7) 128 (10) 0.003
Antécédent d’hémorragie majeure, n (%) 360 (5) 124 (10) <0.0001
Cancer, n (%) 130 (2) 33 (2) 0.04
Traitement à la fin ou au cours du suivi
Anti-vitamine K (n=8120), n (%) 4062 (58) 575 (51) <0.0001 AAP (ASPIRINE ou CLOPIDOGREL) (n=7969), n 2261 (33) 419 (38) 0.002 Double AAP (ASPIRINE et CLOPIDOGREL
467 (7) 76 (7) 0.97 Pas de prévention du risque thomboembolique
1264 (19) 262 (24) 0.0002 IEC ou ARA II (n=8671), n (%) 2510 (34) 539 (44) <0.0001 ß-bloqueur (n=8767), n (%) 3427 (46) 479 (38) <0.0001 Antiarrhythmique classe III (n=8362), n (%) 3174 (42) 519 (41) 0.69
Digoxine (n=8871), n (%) 1751 (23) 408 (32) <0.0001
Diurétique (n=8224), n (%) 2664 (38) 694 (57) <0.0001
Pacemaker ou DAI, n (%) 1266 (17) 266 (21) 0.0003
DS : déviation standard ; FA : fibrillation atriale ; NYHA : New York Heart Association ; FeVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche ; AAP : anti-agrégant plaquettaire ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; ARA II : antagoniste du récepteur de l’angiotensine II ; DAI : défibrillateur automatique implantable.
Tableau 2 : Proportion des patients ayant une cardiomyopathie ischémique ou une FeVG ≤ 40% bénéficiant d’un traitement optimal
Variable
Patients en vie à la fin
du suivi 7668 (86%)
Patients décédés à la
fin du suivi 1294 (14%)
p
Cardiomyopathie ischémique (n=2718)
Thérapie anti-thrombotique (AAP et/ou AVK) (n=2416) 1766 (90) 372 (81) <0.0001
IEC ou ARA II (n=2611) 999 (47) 253 (50) 0.33
ß-bloqueur (n=2640) 1261 (59) 252 (49) <0.0001
FeVG ≤ 40% (n=627)
IEC ou ARA II (n=624) 330 (71) 109 (67) 0.32
ß-bloqueur (n=623) 295 (64) 84 (52) 0.007
Diurétique (n=608) 343 (77) 117 (72) 0.23
DAI (n=627) 95 (20) 32 (20) 0.82
AAP : anti-agrégant plaquettaire ; AVK : anti-vitamine K ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; ARA II : antagoniste du récepteur de l’angiotensine II ; FeVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche ; DAI : défibrillateur automatique implantable
Tableau 3 : Causes de mortalité
Causes de mortalité n %
Mortalité Totale 1294 100.00
Mortalité cardiovasculaire 699 54.11
Cardiaque 419 32.44
Mort subite cardiaque 42 3.25
Insuffisance cardiaque 377 29.19
Vasculaire 196 15.17
Accident thromboembolique artériel fatal 87 6.73
Hémorragie fatale 87 6.73
Hémorragie fatale du système nerveux central 53 4.10
Hémorragie fatale autre 34 2.63
Embolie pulmonaire 12 0.93
Dissection aortique 10 0.77
Autres causes cardiovasculaire 82 6.35
Mortalité non cardiovasculaire 553 42.72
Cancer 153 11.84
Infection 227 17.57
Insuffisance rénale 20 1.55
Insuffisance respiratoire 41 3.17
Traumatisme 35 2.71
Traumatisme cérébral 18 1.39
Traumatisme autre 18 1.39
Autres causes non cardiovasculaire 78 6.04
Causes indéterminées 42 3.17
Tableau 4 : Effet des anti-vitamine K sur l'incidence des différentes causes de décès en analyse univariée et multivariée (modèle de régression de Cox)
Causes de mortalité
Pas d’AVK n=3483 (100%)
AVK n=4637 (100%)
HR (IC 95%) Non ajusté
HR (IC 95%) Ajusté Mortalité Totale 561 (16.11) 575 (12.40) 0.64 (0.57-0.72) ‡ 0.62 (0.54-0.71) ‡ Mortalité CV 304 (8.73) 307 (6.60) 0.63 (0.54-0.74) ‡ 0.60 (0.49-0.72) ‡ Cardiaque 180 (5.17) 188 (4.05) 0.65 (0.53-0.78) ‡ 0.56 (0.44-0.71) ‡ Mort subite cardiaque 19 (0.55) 19 (0.41) 0.62 (0.33-1.17) 0.61 (0.29-1.31) Insuffisance cardiaque 161 (4.62) 169 (3.64) 0.66 (0.53-0.82) † 0.69 (0.55-0.87) † Vasculaire 87 (2.49) 90 (1.94) 0.61 (0.46-0.82) † 0.70 (0.49-0.99)* Accident TE artériel fatal 36 (1.03) 40 (0.86) 0.70 (0.44-1.09) 0.93 (0.54-1.59) Hémorragie fatale 41 (1.17) 40 (0.86) 0.61 (0.39-0.94)* 0.58 (0.36-0.95)* Hémorragie fatale du SNC 22 (0.63) 29 (0.62) 0.80 (0.46-1.40) 0.77 (0.41-1.45) Hémorragie fatale autre 19 (0.54) 11 (0.24) 0.37 (0.18-0.78) † 0.36 (0.16-0.81)† Embolie pulmonaire 3 (0.09) 6 (0.13) 0.84 (0.80-0.88) ‡ 0.84 (0.80-0.89) ‡ Dissection aortique 4 (0.11) 4 (0.09) 0.84 (0.80-0.88) ‡ 0.84 (0.80-0.89) ‡ Autres causes CV 37 (1.06) 29 (0.62) 0.84 (0.81-0.88) ‡ 0.85 (0.81-0.90) ‡ Mortalité non CV 234 (6.72) 253 (5.46) 0.67 (0.56-0.8) ‡ 0.60 (0.49-0.74) ‡ Cancer 70 (2.01) 71 (1.53) 0.62 (0.45-0.87) † 0.48 (0.33-0.70) ‡ Infection 100 (2.87) 94 (2.03) 0.59 (0.44-0.78) † 0.55 (0.39-0.76) † Insuffisance rénale 6 (0.17) 9 (0.19) 0.93 (0.33-2.61) 0.56 (0.17-1.81) Insuffisance respiratoire 20 (0.57) 17 (0.37) 0.52 (0.27-1.00)* 0.30 (0.15-0.60) † Traumatisme 9 (0.26) 24 (0.52) 1.63 (0.75-3.50) 3.45 (1.39-8.33) † Traumatisme cérébral 7 (0.20) 11 (0.24) 0.97 (0.38-2.50) 1.25 (0.42-3.68) Traumatisme autre 2 (0.06) 13 (0.28) 2.60 (0.74-9.17) 12.35 (2.51-62.5) Autres causes non CV 31 (0.89) 38 (0.82) 0.76 (0.47-1.22) 0.84 (0.80-0.88) ‡ Causes indéterminées 330 (9.47) 346 (7.46) 0.63 (0.55-0.74) ‡ 0.72 (0.6-0.87) †
AVK : anti-vitamine K ; HR : hazard ratio ; IC 95% : intervalle de confiance à 95% ; CV : cardiovasculaire ; TE : thromboembolique ; * p < 0.05 ; † p< 0.01 ; ‡ p < 0.0001
