ANTIBIOTIQUES POLYPEPTIDIQUES

(1)

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

(2)

 Antibiotiques polypeptidiques

= 2 types de substances d'origine naturelle

 Possédant en commun :

 Une structure polypeptidique  Un spectre d'activité étroit

 Ils sont en réalité de nature et d'activité très nettement

différentes

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

(3)

 Antibiotiques polypeptidiques = 2 groupes d’AB de nature et d'activité très différentes

a. Polymyxines

produites par des bactéries du genre Bacillus ou semi-synthétiques

 douées d'une activité antibiotique bactéricide

(Gram -)

b. Bacitracine, thiostrepton et tyrothricine

 doués d'une activité antibiotique bactéricide

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

(4)

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000…. Penicillines 1940 Tetracyclines 1949 Chloramphenicol 1949 Aminosides 1950 Macrolides 1952 AB Polypeptides 1958 Quinolones 1962 Oxazolidinones 2000 TMP 1970 Glycylcyclines 2005

Introduction des classes

d’anti-infectieux en thérapeutique

The first antibiotic from Japan : colistin (discovered in 1950)

(5)

Définition – Importance - Historique I. PHARMACIE CHIMIQUE

1. Structure générale et Classification 2. Préparation

3. Propriétés physiques et chimiques

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usage thérapeutiques 4. Toxicité

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

(6)

1. Structure générale

 Les antibiotiques polypeptidiques comptent un nombre

très limité de composés utilisés en médecine vétérinaire :

a. Polymyxines :

 polymyxine E = Colistine  polymyxine B

b. Bacitracine, thiostrepton et tyrothricine

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

I. PHARMACIE CHIMIQUE

(7)

 Leur structure est polypeptidique

 Masse relative comprise entre 1 000 et 1 500 Daltons  Constituée d'un enchaînement d’acides amines

(15 au maximum)

 La présence d'acides aminés inhabituels, de série D

et non L comme dans les peptides classiques d'origine

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

1. Structure générale

(8)

 Polymyxines : comportent des acides aminés particuliers comme l'acide α-γ- di-amino-butyrique (DAB)

 Une structure polypeptidique cyclique associée à une chaîne polypeptidique linéaire

 Possèdent une chaîne alkyle de 7 ou 8 atomes de carbone dans le prolongement de la chaîne linéaire peptidique

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

1. Structure générale

(9)

 Polymyxine E = Colistine  Polymyxine B Partie polaire Partie apolaire C C AA AA DAB AA AA DAB DAB DAB DAB DAB

DAB = acide di-amino-butyrique

POLYMYXINES

(10)

 Les polymyxines grâce à leur chaîne alkyle terminale,

possèdent un caractère hétéropolaire qui rappelle celui des ammoniums quaternaires avec :

o une partie lipophile, la chaîne alkyle

o une partie hydrophile, la partie peptidique

 Structure hétéropolaire  propriétés tensio-actives

à l'origine de leur action biologique totalement différente de la bacitracine et la tyrothricine.

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

1. Structure générale

(11)

Polymyxine E : Colistine

(12)

AA AA AA AA AA AA AA AA AA AA AA AA  Bacitracine  Tyrothricine  Thiostrepton La bacitracine, le thiostrepton et la tyrothricine présentent uniquement une structure polypeptidique cyclique.

(13)

(14)

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

 Les antibiotiques polypeptidiques naturels sont

produits par des bactéries vraies (Eubactéries) le plus souvent du genre Bacillus :

 _{Bacillus polymyxa :} _{polymyxine E,}

 _{Bacillus subtilis :} _bacitracine,

 _{Streptomyces azureus : thiostrepton.}

Origine-Préparation

(15)

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

 Ils sont préparés par fermentation et sont toujours

constitués par des mélanges d'antibiotiques de structures très voisines qu'il est difficile de séparer complètement.

 La toxicité de certains représentants du groupe est

liée en fait à la présence même en très faibles

concentrations de produits de fermentation voisins.

Origine-Préparation

(16)

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

 Un seul dérivé de ½ synthèse est utilisé en thérapeutique,

la colistine méthane-sulfonate de Na

 Obtenu par substitution d'un groupement méthyle

de la colistine par un groupement méthane-sulfonate

 Le colistiméthate sodique une prodrogue inactive de la colistine

Origine-Préparation

(17)

 _{Poudres blanches}

 Peu solubles dans l’eau

 Sauf Colistine + et surtout son dérivé Colistine méthane sulfonate +++

 Hydrosolubles

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

3.

Propriétés physiques et chimiques

Propriétés physiques

I. PHARMACIE CHIMIQUE

(18)

 Deux propriétés chimiques importantes sont à retenir :  Stabilité  Caractère basique

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

3.

Propriétés physiques et chimiques

Propriétés chimiques

I. PHARMACIE CHIMIQUE

(19)

 Acides aminés de série D, structure cyclique

Bonne stabilité à la chaleur et en solution aqueuse

 Stabilité de la bacitracine améliorée par la préparation d’un complexe bacitracine-zinc

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

3.

Propriétés physiques et chimiques

Propriétés chimiques

 Stabilité

(20)

 Conséquences galéniques

Stabilité des solutions aqueuses

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

3.

Propriétés physiques et chimiques

Propriétés chimiques

 Stabilité

(21)

 Plusieurs fonctions aminées  pKa : 10  Préparation sulfates

 Sels facilement ionisables et dissociables,

hydrosolubles.

 Permettent de réaliser des solutions aqueuses injectables.

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

3.

Propriétés physiques et chimiques

Propriétés chimiques

 Caractère basique

(22)

HYDROSOLUBILITE Colistine Conséquences cinétiques Distribution extracellulaire CARACTERE BASIQUE Conséquences pharmaceutiques  Sulfates injectables CARACTERE HETEROPOLAIRE Conséquences bactériologiques

 Dénaturation des membranes

Partie polaire Partie apolaire AA AA DAB AA AA C C C DAB DAB DAB DAB DAB

(23)

Définition – Importance - Historique I. PHARMACIE CHIMIQUE

1. Structure générale et Classification 2. Préparation

3. Propriétés physiques et chimiques

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usage thérapeutiques 4. Toxicité

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

(24)

Pharmacocinétique

 Conditionnée par :  Hydrosolubilité  Caractère basique  Stabilité

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

(25)



_{4 étapes}



_Résorption



_Distribution



_{Biotransformations}



_Elimination

Pharmacocinétique

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

(26)

Résorption

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

 Résorption orale : nulle

 Du fait de leur hydrosolubilité

 Aussi par voie orale, ces antibiotiques ne sont utilisés que

pour des indications locales

 Contrairement à ce que l'on pourrait imaginer, ils ne sont pratiquement pas dégradés dans le tractus digestif ; ils

(27)

Résorption

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

 Résorption parentérale

(Sulfates en solution aqueuse)

 En solution aqueuse, la résorption parentérale des antibiotiques polypeptidiques est en

(28)

Distribution

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

 Extracellulaire

 Au pH sanguin, ils sont ionisés à plus de 99,9 %

(vu leur pKa de 10).

 Incapables de franchir les membranes biologiques, restent uniquement dans les liquides extracellulaires (liquides interstitiels).

(29)

Distribution

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

 Ils présentent des affinités tissulaires spécifiques

importantes pour :

 les phospholipides membranaires

 le tissu musculaire

 le rein

(30)

Biotransformations

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

 Très peu de biotransformations

 Du fait de leur stabilité et de leur défaut de solubilité dans les solvants organiques

(31)

Élimination

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

 Voie rénale (95 %), principalement en nature

sous forme inchangée

 Du fait de leur affinité pour les phospholipides

membranaires, une partie s'élimine plus lentement en 1 à 3 jours

 Tendance à s'accumuler dans l'organisme, notamment dans le rein

(32)

 POLYMYXINES

≈Tensio-actifs cationiques

Perturbation de la perméabilité membranaire

Bactéricides sur germes au repos

Mécanisme d'action

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

 BACITRACINE

Blocage de la biosynthèse de la paroi bactérienne

(33)

Spectre antibactérien

Gram positif Gram négatif

Clostridium staphylocoques (pénicillinase +) Staph. (pénicillinase -) streptocoques Corynebact. Pasteurella Salmonella Escherichia coli Klebsiella Pseudomonas aeruginosa Proteus R R R HS HS MS poly- myxines MS HS HS R R R Bacitracine

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

(34)

 Pratiquement aucune résistance

bactérienne acquise

 Résistances uniquement chromosomiques

Résistances

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

(35)

Indications

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

 La colistine est un médicament de dernier recours

pour des germes multi-résistants aux antibiotiques tels que Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella

pneumoniae et Acinetobacter

 Les Entérobactéries multi-résistantes possédant

une New Delhi métallo-bêta-lactamase se sont aussi montrées sensibles à la colistine.

(36)

Indications

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

 La New Delhi métallo-beta-lactamase confère

aux bactéries qui la synthétisent une résistance aux pénicillines, céphalosporines et aux carbapénèmes, habituellement réservés au traitement des infections multi-résistantes.

 Elle est codée par un gène dénommé NDM-1, situé sur un plasmide,

 Elle touche des entérobactéries comme les colibacilles, responsables d'un grand nombre d'infections humaines,

(37)

Indications

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

(38)

• Infections générales (par injection) colistine (polymyxine E)

septicémies salmonelliques, colibacillaires • Infections locales (polymyxine B)

entérites mammites dermites et conjonctivites

Indications

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

(39)

 Les polymyxines sont principalement employées en élevage à des fins thérapeutiques pour le traitement curatif des maladies infectieuses bactériennes

provoquées par des germes sensibles à Gram négatif  Leurs emplois par voie générale injectable sont très

restreints en raison de leur forte toxicité et se limitent qu'à des infections septicémiques graves

Indications

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

(40)

 Seuls la colistine ou son dérivé, le

colistine-méthanesulfonate de sodium, sont utilisés par voie

parentérale

 Tous les autres composés, trop toxiques par voie générale, ne sont employés que par voie locale pour le traitement d'infections locales, notamment :

 des mammites chez les vaches en lactation, sous forme de crèmes mammaires (polymyxine B),

 d'infections cutanées superficielles (plaies infectées)

Indications

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

(41)

 La bacitracine est également utilisée par voie locale en association avec d’autres antibiotiques dans le traitement des mammites bactériennes de la vache en lactation (Mastijet®).

 Bacitracine utilisée dans l’entérocolite épizootique du lapin.

 Le thiostrepton est uniquement indiqué dans le traitement d'infections externes : cutanées,

Indications

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

(42)

• Présentations injectables (colistine : polymyxine E) solutions aqueuses injectables (sulfates) • Présentations orales (polymyxine B)

comprimés, solutions buvables prémélanges médicamenteux • Autres présentations locales

crèmes intramammaires, cutanées,

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

(43)

Associations

Antibiotiques bactéricides sur germes au repos Polymyxines Synergie

Antibiotiques bactéricides actifs sur bactéries en phase de

croissance ß-lactamines, bacitracine Effet additif Antibiotiques Bactériostatiques tétracyclines phénicols macrolides sulfonamides

(44)

Spécialités pharmaceutiques

DENOMINATION

COMMUNE NOM DEPOSE

Colistine

Polymyxine B

Bacitracine

Virgocilline, Acticoli, Africoli, Colivet, Colitop, in Colusitrix in Ampidexalone, in Biorepas, in Biotec, in Colampi, in Diavet In Mammycine

in Omnicol, in Terra-polymyxine, in Tévémyxine

(45)

COLISTINE ACTI COLI® 2 M UI/ml Solution orale

AFRICOLI® 2 M UI/ml Solution buvable

AMPIDEXALONE® Suspension inj.

BIOREPAS® Poudre buvable

BIOTEC® Solution inj.

COLAMPI® I Suspension inj.

COLISULTRIX® Poudre orale

COLITOP® Solution orale

COLIVET® Solution orale

DIAVET® Poudre orale

MAMMICINE® Pommade

intramammaire

VIRGOCILLINE® Solution inj.

(46)

Effets indésirables ou toxiques

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

 Les polymyxines constituent l'un des groupes

d'antibiotiques utilisés en thérapeutique

les plus dangereux

 par la voie générale et non par les voies locales (orale,…).

 L'indice thérapeutique de la colistine, pourtant l'un des moins toxiques du groupe, est à peine de 2.

(47)

Effets indésirables ou toxiques

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

 Cette forte toxicité est la conséquence de leur

mécanisme d'action non spécifique sur les membranes biologiques,

 Cette toxicité est tellement élevée pour la plupart des représentants qu'elle en interdit l'usage par voie générale.

 Seule peut être administrée par voie générale la polymyxine E (colistine) en raison de sa moindre

(48)

 Les polymyxines peuvent être responsables

principalement de 2 types d'accidents :

a. Toxicité aiguë : Effets curarisants (veau)

b. Toxicité chronique

Néphrotoxicité  Néphrite albuminurique

Effets indésirables ou toxiques

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

(49)

Effets indésirables ou toxiques

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

Toxicité aiguë : Blocage neuro-musculaire

Effets curarisants (veau)

 Les antibiotiques polypeptidiques peuvent entraîner un blocage neuro-musculaire comparable à celui

provoqué par les aminosides.

(50)

Effets indésirables ou toxiques

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

 Ils agissent sur la jonction neuro-musculaire,

 en bloquant la libération présynaptique de l'acétylcholine

 et en réduisant la sensibilité des récepteurs post-synaptiques.

(51)

Effets indésirables ou toxiques

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

 Cette action est d'autant plus marquée que ces antibiotiques présentent une affinité pour le tissu musculaire.

 Cet effet peut être compensé par l'administration de calcium.

(52)

Toxicité chronique

Néphrotoxicité  Néphrite albuminurique A la dose normale !!!

 Cette toxicité est liée à la fixation de ces

antibiotiques à la surface des membranes des cellules tubulaires du néphron.

 Ne jamais dépasser 3 jours de traitement !!!

Effets indésirables ou toxiques pour

l'animal

LES ANTIBIOTIQUES

POLYPEPTIDIQUES

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

(53)

 Les antibiotiques polypeptidiques sont contre-indiqués par la voie générale chez les animaux atteints d'insuffisance rénale sévère.

 Pour les mêmes raisons, ils ne doivent pas non plus être employés par la voie générale en association avec d'autres antibiotiques néphrotoxiques