BIOMARCADORES E BIOMONITORIZAÇÃO HUMANA

<<NOTA PARA O USUÁRIO: Por favor, adicione detalhes da data ,hora , local e patrocínio do encontro para o qual você está usando essa apresentação no local indicado.

<<NOTA PARA O USUÁRIO: Esse é um amplo grupo de slides do qual o apresentador deve selecionar os mais relevantes para usar em uma apresentação específica. Esses slides cobrem muitas facetas do problema. Apresente somente aqueles slides que se aplicam mais diretamente para a situação da região.>>

TREINAMENTO PARA A ÁREA DA SAÚDE

[Data ... Local ... Evento ... Patrocinados ... Organização]

BIOMARCADORES E BIOMONITORIZAÇÃO HUMANA

Saúde Infantil e o Meio Ambiente

Pacote de Treinamento da OMS para o Setor de aúde Organização Mundial da aúde

www. wlw. intlcelt

Traduzido pela Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul com permissão da Organização Mundial da Saúde

Publicado pela Organlzaçilo Mundial da Saúde sob o titulo Children's health and lhe environment. Pacote de trBinamento da OMS para o setor de saúde Biomarcadores e Biomonitorização Humana e Worfd Health Organization

A Organlzaçilo Mundial da Saúde cedeu os direitos de tradução e publicação para uma edição em portugu4s para a Pontíffcia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS). que ó a única responsável pela qualidade e fidelidade da tradução em portugués. No caso de qua/quor inconsisténcia entro as edições em inglés e portugu4s. a edição original em inglés será a auténtica e mandatôria.

Outubro 2011

<<LER O SLIDE>>

OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM

❖

Entender como os biomarcadores são usados para avaliar as exposições ambientais

❖

Entender quando e porque os biomarcadores são ferramentas apropriadas para situações específicas

❖Entenderas

vantagens , limitações e desafios da biomonitorização

❖

Ser capaz de dar exemplos de como a biomonitorização tem sido utilizada de forma eficaz para melhorar a

política de saúde pública ambiental

Para maior clareza, aqui estão as definições de três grandes conceitos.

<<LER SLIDE>>

Enquanto essa fala se concentração de biomarcadores e biomonitorização humana, é importante notar que também é comum biomonitorar outras espécies - por exemplo, medir o metilmercúrio em peixes também é biomonitoramento, assim como também é

biomonitoramento a medição da atrazina em rãs. Medir a contaminação em outras espécies pode ajudar na compreensão dos riscos de exposição para os seres humanos e na geração de informações sobre toxicidade.

Refs:

Definition for biomarker:

•WHO. Environmental Health Criteria 237. Principles for evaluating health risks in children associated with exposure to chemicals.WHO, 2006.

Definition for environmental monitoring:

•Agency for Toxic Substances & Disease Registry. Case studies in environmental medicine.

Pediatric Environmental Health, 2002, appendix F: 83. Available at

www.atsdr.cdc.gov/csem/pediatric/appendixf.html#env – accessed March 2011 Definition for human biomonitoring:

•Centers for Disease Control and Prevention. National Biomonitoring Program. CDC.

Available at www.cdc.gov/biomonitoring/ - accessed March 2011.

Biomarcadores e biomonitorização humana

DEFINIÇÕES

❖ Biomarcador: produto químico, o seu metabólito, ou o produto de uma interação entre uma substância química e algumas

moléculas alvo ou células, e que pode ser mensurado no corpo humano.

❖ Monitoramento ambiental: a medida da concentração de um contaminante em um meio (por exemplo, ar, solo, água ou alimentos).

❖ Biomonitorização humana: a medida direta da exposição das pessoas às substâncias tóxicas no meio ambiente através da mensuração das substâncias ou seus metabolitos em amostras de humanos, como sangue ou urina.

A vantagem da biomonitorização - a mensuração de um produto químico ou do seu metabolito no corpo - é que ela representa uma medida real de exposições integradas através de todas as vias de exposição que não são suscetíveis a hipóteses ou modelos.

Biomarcadores são úteis porque eles têm o potencial de mensurar a real dose interna e integrada de todas as vias de exposição.

<<LER DEFINIÇÃO>>

Existem várias categorias diferentes de biomarcadores, que medem a exposição, efeito e suscetibilidade (definições abaixo). Cada um é útil para responder a questões diferentes. Nesta apresentação, estamos mais preocupados com biomarcadores de exposição. Na prática, esses biomarcadores podem se sobrepor a medida em que o produto químico faz o seu caminho para baixo na cascata metabólica e para os sistemas do corpo.

<<REVISAR A CONTINUIDADE NO GRÁFICO>>

Biomarcador de exposição: um produto químico, o seu metabólito, ou o produto de uma interação entre uma substância química e algumas moléculas alvo ou células, mensurados no corpo humano (por exemplo, cotinina no sangue ou urina para medir tabagismo passivo;

metabólitos do benzeno na urina pela poluição relacionada ao tráfego).

Biomarcador de efeito: Uma alteração bioquímica, fisiológica, comportamental ou outra em um organismo, que, dependendo da magnitude, pode ser reconhecida como estando associada a um prejuízo possível ou

estabelecido à saúde ou a uma doença. (p. ex.: adutos formados em DNA – “DNA adducts”).

Biomarcador de suscetibilidade: um indicador de uma capacidade inerente ou adquirida de um organismo para responder ao desafio de exposição a uma substância química específica. (por exemplo, deficiência de G6PD)

Biomarcador: produto químico, o seu metabolito, ou o produto de uma interação entre uma substância química e algumas moléculas-alvo ou células, e que pode ser mensurado no corpo humano.

Biomarcadores de suscetibilidade

--- ---

Medidas da Medidas do

exposição de efeito dos

biomarcadores biomarcadores

-

-

- Dose biologicamente eficaz

-

Baseei on: Committee on Human Biomonitoring foi-Env;,onm911tal Chemicals.. 2006 ⁴

Ref:

•Committee on Human Biomonitoring for Environmental Toxicants, National Research Council. Human biomonitoring for environmental chemicals. National Academies Press, 2006.

Image based on: Committee on Human Biomonitoring for Environmental Toxicants, National Research Council. Human biomonitoring for environmental chemicals. National Academies Press, 2006.

<<LER O SLIDE A MEDIDA EM QUE CLICA NA ANIMAÇÃO>>

Compreender doença ambiental requer o conhecimento de toda a cascata de eventos desde a liberação de um contaminante ambiental até a absorção, ações e danos dentro do corpo e o desenvolvimento de doença. Definir a extensão e o impacto da exposição é um elemento central da compreensão da doença ambiental.

Diagrama: contaminação do ambiente e exposição biológica irão conduzir a absorção de uma dose interna, seguida de distribuição, metabolização e excreção. Após o contato com o órgão, ocorrerá ou adaptação fisiológica ou doença.

<<CLIQUE PARA A ANIMAÇÃO>>

Em termos simples, não pode haver dano sem exposição, mas

<CLIQUE PARA A ANIMAÇÃO>>

Exposição por si só não é suficiente para provar ou garantir danos.

Image based on: Agency for Toxic Substances & Disease Registry. Exposure-disease model. Case studies in environmental medicine. Pediatric Environmental Health, 2002, appendix A. Available at www.atsdr.cdc.gov/csem/pediatric/appendixa.html – accessed March 2011

DOENÇAS AMBIENTAIS

❖Definira

extensão e o impacto da exposição é a chave para a compreensão de doenças ambientais

❖

Nenhum dano sem exposição

❖

Exposição nem sempre significa dano

Fator de risco ambiental

(ou dose)

Adaptação fisiológica

Órgão/ Sistema

Doença

Baseei on: Agency for Toxic Subslances & o;ssase Registry 2002

<<REVISAR O SLIDE BREVEMENTE>>

A parte superior é o escopo da monitorização ambiental - a medida de poluentes e de seus produtos de degradação em diversos meios ambientais, como ar, água, alimentos, solo e objetos sintéticos.

A parte inferior é o escopo dos biomarcadores – a mensuração direta de contaminantes no corpo.

No meio, a biodisponibilidade modifica as rotas ou percursos de exposição – alguns contaminantes são tão fortemente ligados ao seu meio ambiente, que não estão disponíveis para serem absorvidos ao sistema pelas vias específicas de exposição, o que nos leva finalmente a

EXPOSIÇÃO conduzindo à absorção que é o passo chave, e que, muitas vezes, é um dos mais difíceis de caracterizar.

Essa apresentação irá descrever brevemente biomarcadores e monitorização ambiental e modelo de exposição, mas se preocupa principalmente com a ferramenta de biomonitorização cada vez mais importante para entender a exposição.

Image based on: Needham LL et al. Uses and issues of biomonitoring. International Journal of Hygiene and Environmental Health, 2007, 210:229-238.

Biomarcadores e biomonitorização humana

Meio de monitorização ambiental

Fontes artificiais Fontes naturais

poeira sedimento cuidados pessoais

exposição

Absorção Dose interna

água ar alimento

solo

Based on: Needham. 2007

Monitorização ambiental, também conhecida como monitorização ambiental, é a

mensuração de substâncias químicas nos meios, como o ar ambiente interno e externo, água, alimento, solo, poeira, produtos de consume, materiais de construção, etc. Isso é essencial para entender as fontes de exposição, mas fica incompleto sem a informação sobre a via de exposição. Para prever a dose interna, modelos complexos de exposição são construídos, envolvendo a aplicação de um conjunto de premissas padronizadas sobre níveis de atividade, escolhas dietéticas, comportamentos, etc.

<<NOTA PARA O USUÁRIO: A imagem da mulher grávida é intencional. Ao

considerar as exposições em crianças, é sempre importante considerar a exposição

"parenteral" da mãe para o feto. Mães absorvem tóxicos ambientais através das vias normais de inalação, ingestão e absorção dérmica e logo em seguida os produtos químicos são transformados e muitos atingem o feto através da corrente sanguínea (alguns por difusão através da placenta). Estas são exposições únicas do ponto de vista qualitativo e podem representar sérios riscos para o feto em desenvolvimento, dependendo da dose interna e momento da exposição.>>

Right image: United Nations. Martine Perret.

Left image: WH Ar externo

•

Inalação Ingestão Derme

._

Ar intra- domiciliar

(interno)

O. Afghanistan, 2010.

Essa foto mostra as diferentes vias nas quais a criança pode ser exposta a produtos químicos ambientais, como o chumbo nesse caso. A construção de modelos de exposição baseada na monitorização do ambiente requer que se façam suposições sobre rotas de exposição incluindo importância quantitativa de cada rota de exposição e taxas de absorção pelo organismo em cada rota. Isso é difícil para adultos, mas ainda mais complexo para as crianças que estão constantemente crescendo e mudando, têm mudanças nos padrões de comportamento e vivem em zonas de mudanças em função de seu tamanho e atividade.

Modelos de exposição para crianças requerem utilização de uma aproximação aos múltiplos estágios de vida e apresentam muitas fontes de potencial de erro e incerteza. As agências reguladoras e pesquisadores estão continuamente revisando e melhorando modelos de exposição complexos e extensivos, mas há sempre incerteza e erro ligado a estimativas de exposição geradas com modelos.

Ref:

•WHO. Environmental Health Criteria 237. Principles for evaluating health risks in children associated with exposure to chemicals. WHO, 2006.

Image from Guzelian PS et al. Similarities and differences between children and adults.

International Life Sciences Institute, 1992. Used with permission from International Life

Guzelian, JLSI. 1992

Sciences Institute.

O que é de importância fisiológica é a dose interna da substância química ambiental. Essa é a quantidade de fármaco absorvida por ingestão, inalação e via dérmica. Uma vez dentro do corpo, os produtos químicos se movem através das vias metabólicas do corpo, sendo transformados e armazenados ou eliminados. (Note-se que a exposição intra-uterina não está incluída neste slide - claramente uma via importante para o feto). Existem vários compartimentos que xenobióticos (químico exógeno) podem atravessar. Várias transformações estão implicadas quando um produto químico é submetido às vias

metabólicas do corpo. Para interpretar um biomarcador, é necessário saber de que ponto do processo o biomarcador mensurado vem - ou seja, se é um biomarcador de exposição, susceptibilidade ou o efeito, tal como descrito no slide anterior.

Image based on: Needham LL et al. Uses and issues of biomonitoring. International Journal of Hygiene and Environmental Health, 2007, 210:229-238.

Substância Química

'

Ambiental Dose interna

1

/ Absorção: ^'\

ingestão inalação dérmica

'- 1

Transformação metabólica e química

1

1 1

[

[

Modifted from N&edham, 2007

Existe uma variedade de usos para os biomarcadores que estão descritas neste esquema.

<<LER SLIDE>>

Biomarcadores podem ser particularmente úteis quando fornecem ligação à uma importante exposição, mas devem ser medidos na matriz correta para rota/ fonte de interesse e deve haver tecnologia analítica disponível, confiável e reprodutível. Sem o desenho de estudo adequado, biomonitorização pode ser na melhor das hipóteses confusa e perigosa na pior das hipóteses.

Image based on: Committee on Human Biomonitoring for Environmental Toxicants, National Research Council. Human biomonitoring for environmental chemicals. National Academies Press, 2006.

Biomarcadores e biomonitorização humana

PORQUE USAR

BIOMARCADORES?

1

Abordagens de biomonitorização

❖ Usos clínicos 1

1

[

[

❖ Ensaios clínicos

1 ¹

quem está exposto? ¹ 1 1

❖ Usos na saúde local de exposição duração da biomarcadof" Se doso do resposta é conhecida do [ biornarcador Se doso do é resposta do deSOOMedda

l

pública ^exposição Impacto na

sociedade 1 ^{1 1}

~ /

Análise de Avaliação 1 Usar modelo · risco dos de risco ou dose

❖ Determinação de resultados tradicional animal

recomendações de saúde

Baseei on: Committee on Human Biomonitoring foi-Env;,onm911tal Chemicals.. 2006 10

<<LER SLIDE>>

Escolher a “matriz” apropriada, o fluido corpóreo ou o tecido para ser testado requer entendimento da absorção e do metabolismo do produto químico de interesse. Coleta padronizada, armazenamento, processamento e protocolos analíticos são decisivos para resultados significativos.

Sangue, urina, leite materno e ar exalado são mais comumente usados. Algumas matrizes, como cabelo e unhas, são facilmente contaminadas e difíceis de serem coletadas de uma forma padronizada. Entretanto, resultados de matrizes menos usadas deveriam ser examinados cuidadosamente para garantir que são medidas de exposição válidas ao estudo , coletadas

corretamente e analisadas por um laboratório certificado. Finalmente, muitos biomarcadores não são usados ou clinicamente úteis ao nível de um paciente individual, mas apenas para fins de pesquisa.

Uma razão importante para isso é que para a maioria das substâncias químicas ambientais não existem "faixas padrão" ou "faixas de segurança" estabelecidas para biomarcadores. Essa é uma das muitas razões pelas quais antes de solicitar ou interpretar um biomarcador ao nível do paciente individual, é importante consultar especialistas na área para se ser aconselhado sobre a melhor maneira de avaliar as exposições ambientais ou possíveis doenças ambientais em cada paciente.

Cada vez mais existem especialistas em saúde ambiental em muitas regiões do mundo que são excelentes fontes, juntamente com a rede global de centros de controle de tóxicos.

Refs:

•European Human Biomonitoring. Frequently asked questions: what is human biomonitoring?

Available atwww.eu-humanbiomonitoring.org/sub/faq.htm – accessed March 2011

Human Biomonitoring is a scientific technique for assessing human exposures to environmental agents and their effects, based on sampling and analysis of an individual's tissues and fluids. While blood, urine, breast milk and expelled air are most commonly measured, hair, nails, fat, bone and other tissues may also be sampled. This technique takes advantage of the knowledge that

environmental agents that have entered the human body leave markers reflecting this exposure. The marker may be the agent itself or a breakdown product, but it may also be some change in the body resulting from the interaction of the agent or its breakdown product(s) with the individual, such as alterations in the levels of certain enzymes or other proteins which may lead to modifications of normal body processes. (European Human Biomonitoring).

•WHO. World directory of poisons centres. Available atwww.who.int/ipcs/poisons/centre/directory/en/ - accessed March 2011.

Produtos químicos e seus metabólitos podem ser medidos em muitos fluidos ou tecidos diferentes.

Image: WHO. Drug Production, Bangkok.

"A matriz"

❖Sangue

❖Urina

❖

Leite materno

❖Ar

exalado

❖Cabelo

❖Unhas

❖Saliva

❖Dentes

❖Mecônio

❖Líquido

amniótico

❖

Tecido adiposo

❖Outros

tecidos e fluidos

11

Isso destina-se a ilustrar a importância da correspondência entre o biomarcador químico específico e a matriz (ou fluido humano ou tecido), no qual é analisado, com questões específicas que podem ser respondidas com a informação do biomarcador. Uma função muito importante do biomonitoramento é o desenvolvimento de "valores de referência" que descrevem a exposição da população em geral para os contaminantes. Isso fornece

contexto para os grupos mais expostos e indivíduos, porém exposições onipresentes podem estar mal representadas. Assim como aconteceu com o envenenamento por chumbo em meados do século 20, o nível "normal" de exposição na população não produziu doença aguda e foi pensado que seria "seguro", porém, mais tarde descobriu-se que a exposição era alta o suficiente para causar riscos ao desenvolvimento neurológico das crianças.

Devido à complexidade química dos biomarcadores e da exposição ambiental e da doença, é possível medir o biomarcador errado, obter informações precisas, mas impróprias, e tirar conclusões falsas ou enganosas. A consulta com peritos em toxicologia e saúde ambiental, para garantir que o biomarcador está sendo adequadamente escolhido a fim de responder à questão de interesse, é fundamental. Esta lista enfatiza o biomonitoramento em pesquisa e saúde pública. O próximo slide dá exemplos de biomonitoramento na medicina clínica.

This chart is simplified from table 5.1 overview of major biomarker case examples used to illustrate interpretive options: chart. At: Committee on Human Biomonitoring for

Environmental Toxicants, National Research Council. Human biomonitoring for environmental chemicals. National Academies Press, 2006 - available at

www.nap.edu/openbook.php?record_id=11700&page=138 – accessed March 2011.

Biomarcadores e biomonitorização humana

Químico Biomarcador Algumas opções interpretativas

Difenís PBDE no sangue e leite Identificar população exposta, principais Polibrom inados materno lacunas de informação, necessidade de

/PBDE\ novos dados de toxicidade e de exposição

Chumbo Chumbo no sangue Acompanhar exposição da população ao longo do tempo

Organosfosforados O composto original, Desenvolver valores de referência, avaliar metabólitos primários e subpopulações expostas, avaliar

secundários, sangue e intervenções de saúde pública urina

Ftalatos Metabólitos urinários Desenvolver valores de referência, primários e secundários identificar e acompanhar subpopulações

expostas

Dioxina Dioxina no sangue ou Uso de modelagem farmacocinética para nos lipfdios estimar carga corporal

Mochfied from Commitlee on Human Biomonitoring for Envfronmental Toxicants. 2006

12

Este gráfico representa exemplos de biomonitoramento que têm utilidade variável na medicina clínica. Há muitos mais exemplos. É muito importante consultar com especialistas em saúde ambiental e toxicologia antes de interpretar dados de biomonitoramento no nível individual. Muitos marcadores que são úteis para fins de pesquisa não tem a precisão necessária para a utilidade clínica e são, muitas vezes, altamente sensíveis a uma má técnica de laboratório. Se os biomarcadores são testados em laboratórios não-

especializados, sem o conhecimento de faixas de referência de população ou níveis tóxicos ou sem garantia de técnicas adequadas de análise e de qualidade, eles podem ser

incorretamente interpretados, levando a erros de gestão médica e, em última análise, danos ao paciente.

Para tratamento complete das exposições clínicas a esses produtos químicos, consultar ATSDR Clinical Environmental Case Studies em www.atsdr.cdc.gov/csem/conteduc.html

<< NOTA AO USUÁRIO: Pode haver outras exposições importantes em sua região, que devem ser incluídas nesta seção. Slides adicionais podem ser facilmente inseridos aqui. >>

This chart is simplified from table 5.1 overview of major biomarker case examples used to illustrate interpretive options: chart. At: Committee on Human Biomonitoring for

Environmental Toxicants, National Research Council. Human biomonitoring for Químico Biomarcador Utilidade relativa na clínica médica

Chumbo Chumbo no sangue Identificar e gerenciar o envenenamento por chumbo em pacientes individuais - muito útil clinicamente

Arsênico Arsênico na urina Identificar exposição recente ao arsênico - pouco útil clinicamente

Orga nofosfora- Nível de colinesterase Alta variabilidade intra e inter-indivíduo,

dos nos glóbulos sobreposição com níveis tóxicos, resultados não vermelhos ou no soro disponíveis em tempo hábil, erros comuns de

laboratório, não é útil clinicamente

Nitrato/nitrito Metehemoglobina Não específica e expressa como % do total de hemoglobina, deve ser interpretada no contexto da história da exposição e exame físico completos - alguma utilidade clínica Benzeno Benzeno no sangue Meia-vida curta, assim, só é útil dentro de

ou no ar exalado algumas horas de exposição elevada - não é útil clinicamente fora do contexto ocupacional

Modifted from Commítlee on Human Biomonfforing for Environmental Toxlcanl$, 2006

13

environmental chemicals. National Academies Press, 2006 - available at

www.nap.edu/openbook.php?record_id=11700&page=138 – accessed March 2011.

Como a química analítica tem avançado ao longo das últimas décadas, a nossa capacidade de detectar substâncias químicas ambientais no corpo humano aumentou

consideravelmente. Agora somos capazes de medir níveis muito baixos de exposição de forma rotineira. Este slide mostra níveis cada vez menores de detecção que são possíveis de serem encontrados atualmente para vários produtos químicos. Uma área crítica da evolução da ciência é a determinação do que é uma "exposição significativa” (que está levando a risco de doença/enfermidade/dano) versus o que é uma "exposição mensurável".

Esta informação, para a grande maioria dos produtos químicos ambientais, é desconhecida e particularmente complexa para exposições na infância, que podem parecer mínimas, mas ocorrem em pontos críticos no desenvolvimento e podem causar danos que se manifestam na idade adulta.

<< NOTA AO USUÁRIO: Exemplos do que esses baixos níveis de detecção representam quantitativamente estão listados abaixo nas analogias:>>

PPM (partes por milhão) mg/L or mg/kg (1 xícara de água em uma piscina) PPB (partes por bilhão) ^µµg/L or ^µµg/kg

(1 gota de água em uma piscina) PPT (partes por trilhão) ng/L or ng/kg

(1 segundo em cerca de 32 mil anos) PPQ (partes por quadrilhão) pg/L or pg/kg

(1 segundo em cerca de 32 milhões anos)

Refs: Analogies come from:

•United States Environmental Protection Agency

Níveis de detecção (NDD) de produtos químicos no corpo e no meio ambiente são atualmente muito

baixos

❖ PPM (partes por milhão) mg/L ou mg/kg

❖ PPB (partes por bilhão) µg/L ou µg/kg

❖ PPT (partes por trilhão) ng/L ou ng/kg

❖ PPQ (partes por quadrilhão) pg/L ou pg/kg

1 miligrama (mg) = 1/1,000 grama= 0.001 grama 1 micrograma (ug) = 1/1,000,000 grama= 0.000001 grama 1 nanograma (ng) = 1 /1,000,000,000 grama = 0.000000001 grama 1 picograma (pg) = 1/1,000,000,000,000 grama= 0.000000000001

14

2011.

<< NOTA AO USUÁRIO: Nos EUA, o custo varia muito de alguns dólares para chumbo e mercúrio para milhares de dólares para dioxinas e PCB. Por favor, identifique os dados de custos pertinentes à sua população e região. >>

Biomarcadores humanos também variam muito de preço. Este gráfico mostra alguns biomarcadores comuns e seus níveis de detecção em fluidos corporais. Os custos variam de laboratório para laboratório e de país para país, mas medir muitos produtos químicos ambientais no corpo pode ser bastante caro.

LOD and matrix columns are abstracted from: Centers for Disease Control and Prevention.

National report on human exposure to environmental chemicals. Fourth report. CDC, Appendix D, limit of detection table, available at www.cdc.gov/exposurereport/data_tables/ - accessed March 2011.

NDD = níveis de detecção

Exemplos das ordens de magnitude dos níveis de detecção de alguns biomarcadores

Marcadores Matriz Unidades

Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos Urina ng/L

Cotinina Soro ng/ml

Benzeno Sangue ng/ml

Metabólitos de organofosforados Urina pg/L

Arsênico Urina pg/L

Bisfenol A Urina pg/L

Chumbo Sangue pg/dl

Éteres difenil-polibrominados Soro ng/g lipid

Dioxina Soro pg/g lipid

Chart abstracled from www.cdc.gov/exposurereportldata_tabhJs/appendJlt_d.html 15

Assim como modelos de exposição tenham suas imprecisões, os biomarcadores também as tem. Eles são mais úteis quando toda a cadeia causal da origem para a doença é bem descrita.

<< LER SLIDE E REVISÃO GRÁFICA >>

É importante compreender a fonte do contaminante do meio ambiente, juntamente com os meios de transporte e relação exposição-dose. Isso ajuda a compreender o precoce efeito biológico que altera estrutura e função e, em última análise, conduz à doença.

Image: US Environmental Protection Agency, University of Washington Center for Child Environmental Health Risks Research, available at

www.epa.gov/ncer/childrenscenters/washington.html – accessed March 2011 Biomarcadores e biomonitorização humana

Biomarcadores são mais úteis quando o conhecimento de todas as vias são conhecidos

❖ Fontes primárias de contaminantes ambientais compreendidas

❖ Caminhos/rotas de exposição compreendidas

❖ Exposição humana está relacionada a estudos toxicológicos em animais

❖ Relação dose-exposição compreendida

❖ Tempo e duração de exposição conhecida

O "contlnuum" da saúde pública ambiental

• lnd1111dual

• Communrty

•Poo<,la110n

// E1Jty Bdogcal E1oct

Doot

US Environmenta/ Protection Agency 16

Tal como acontece com qualquer tecnologia, há vantagens e desvantagens dos biomarcadores, tal como resumido no slide.

Vantagens dos biomarcadores

•Confirma absorção no corpo humano. Mede exposições integradas de todas as rotas fontes - não dependente de modelos ou suposições.

•Nível detectável de exposições muito baixo porque técnicas analíticas tornaram-se extremamente sensíveis ao longo das últimas décadas.

•Ajuda a testar e validar modelos de exposição quando os resultados das previsões de modelagem são comparados com doses internas efetivamente medidas em indivíduos expostos.

•Ajuda a acompanhar tendências de exposição quando indivíduos ou amostras representativas de grupos são acompanhados de biomarcador seriado testado ao longo do tempo.

•Ajuda a avaliar intervenções de saúde pública, isto é, se os produtos químicos são retirados, restritos ou reformuladas, o acompanhamento com biomonitoramento pode determinar se a exposição realmente diminuiu.

Limitações dos biomarcadores

•Não define fontes ou vias de exposição - porque é um “instantâneo” e uma medida integrada, não nos diz nada sobre o local de onde o produto químico veio ou como ele foi parar no corpo.

•Não é possível definir dose tóxica - a não ser que estudos toxicológicos e epidemiológicos definam toxicidade e a curva dose-resposta, a simples presença de um produto químico em um indivíduo pode ser difícil de interpretar.

•Suscetível a laboratórios analíticos inferiores ou não-confiáveis - porque, por definição, produtos químicos e poluentes ambientais tendem a ser onipresentes, e muitos produtos químicos de interesse são utilizados em todos os produtos do dia-a-dia, incluindo equipamento de laboratório, e é possível que as amostras sejam contaminadas durante a coleta e processamento. Procedimentos adequados são fundamentais para garantir resultados interpretáveis. Laboratórios comerciais não qualificados podem não apenas ter técnicas pobres, mas também podem testar coisas erradas nos tipos errados de amostras.

•Falta de referências de nível significativo - para muitos poluentes os níveis de referência

Biomarcadores e biomonitorização humana

Vantagens dos

Biomarcadores

❖ Confirma absorção no corpo humano

❖ Medidas de exposição integradas

❖ Baixo nível de exposições detectáveis

❖ Ajuda a testar e validar modelos de exposição

❖ Ajuda a acompanhar as tendências de exposição

❖ Ajuda a avaliar as

intervenções de saúde pública

Limitações dos B iomarcadores

❖ Não define fontes, rotas ou duração da exposição

❖ Não define dose tóxica

❖ Suscetível a laboratórios analíticos inferiores ou não confiáveis

❖ Falta de níveis de referência significativos

❖ Falta de informação

toxicológica e epidemiológica sobre a grande maioria dos produtos químicos ambientais

17

Como discutido nos slides anteriores, a escolha e a manipulação do tipo de material específico e do biomarcador a ser medido é altamente complexa. Algumas das

considerações importantes estão listadas aqui - todas essas questões devem ser discutidas amplamente para que um projeto seja maximamente eficaz e útil.

<< LEIA SLIDE >>

Ref:

•Calafat AM, Needham LL. What additional factors beyond state-of-the-art analytical methods are needed for optimal generation and interpretation of biomonitoring data?.

Environmental Health Perspectives, 2009, 117(10):1481.

interpretation of data: do collection protocols matter?

Biomonitoring (i.e., measurement of environmental chemicals, their metabolites, or specific reaction products in human biological specimens) to assess internal exposure (i.e., body burden) has increased considerably in the last two decades (Needham et al. 2007).

Biological matrices are complex; some may be difficult to obtain and available only in small amounts. Moreover, environmental chemicals are normally present in the biological matrix at trace levels. Therefore, highly sensitive, specific, and selective multianalyte methods for the extraction, separation, and quantification of these chemicals must be developed (Needham et al. 2005). Undoubtedly, the adequacy of biomonitoring data depends strongly on reliable analytical measurements (Angerer et al. 2007). Even when the best techniques are used, they guarantee accurate and precise measures of the biomarkers levels only in any given specimen. However, if the integrity of the specimen was compromised before its analysis, the analytical measures, although valid, could lead to erroneous interpretations. Sampling, storage, and processing conditions have long been appreciated as potential sources of contamination in trace analyses for metals and volatile organic compounds (Ashley et al.

Biomarcadores e biomonitorização humana

QUESTÕES METODOLÓGICAS

❖ Técnica analítica

❖ Contaminantes e controles ambientais

❖ Contaminação laboratorial e garantia de qualidade

❖ A escolha correta de biomarcadores para o desenho de estudo e pergunta

❖ Justificativa para a seleção de produtos químicos ambientais de interesse

❖ Coordenação com pesquisa relacionada - epidemiologia, toxicologia, modelagem farmacocinética , a avaliação da exposição

WHO 18

<< NOTA AO USUÁRIO: Por favor, substitua com foto regionalmente apropriada. >>

Para a grande maioria de produtos químicos ambientais encontrados no corpo humano, pouca ou nenhuma toxicologia/epidemiologia está disponível para se interpretar o significado, o que apresenta enormes desafios éticos e de comunicação! Os não-cientistas muitas vezes não entendem que a nossa capacidade de medir uma substância química no organismo em níveis muito baixos, muitas vezes, ultrapassa nosso

conhecimento sobre o que isso realmente significa. Devido a esta grande lacuna de conhecimento, a excelente comunicação de risco torna-se crítica. Da mesma forma, ser capaz de medir até mesmo uma substância tóxica conhecida no corpo, geralmente não nos diz de onde veio ou o caminho específico de exposição. (Raramente um isótopo específico ou uma assinatura química irá identificar uma fonte específica, mas esta é a exceção e não a condição usual). O contexto da exposição deve ser totalmente definido antes do risco poder ser avaliado. Enquanto aquele contexto está sendo desenvolvido, há uma necessidade enorme de se comunicar francamente com as populações examinadas.

Quando o biomonitoramento está sendo realizado em uma população de "alto risco", pode haver

expectativas de que os resultados do estudo gerarão uma ação definitiva que irá melhorar a saúde pública das comunidades de risco. É fundamental trabalhar com essas comunidades para desenvolver a

compreensão mutuamente aceitável dos prováveis resultados e para facilitar a comunicação com os decisores políticos e autoridades de saúde pública locais, tanto quanto possível.

Ref:•Sly PD et al. Ethical issues in measuring biomarkers in children’s environmental health.Environmental Health Perspectives. 2009, 117(8):1187.

Community expectations

Research using biomarkers is carried out to learn about what a particular biomarker can tell the researchers about environmental exposures, susceptibility, or risks for adverse health outcomes from those exposures.

Thus, such research is generally undertaken in exposed communities, which may raise expectations within the community that the study will per se improve the situation in the community (Eskenazi et al. 2005).

However, the reality is that, in many cases, the risks are poorly understood and the primary purpose of conducting the study is to clarify the associations between exposures and health consequences and the role of biomarkers in understanding these associations. As pointed out by Eskenazi et al. (2005), understanding the community expectations and developing a communication strategy before starting the research is an important part of biomarker research. These issues are highlighted in two case reports outlining studies in children exposed to pesticides [Children’s Environmental Exposure Research Study (CHEERS)] or lead (Kennedy Krieger), which are included in the Supplemental Material (doi:10.1289/ehp.0800480.S1). These cases provide valuable lessons for conducting environmental health research in a community. (Sly PD, et al.)

ASPECTOS DA COMUNICAÇÃO DE RISCO

Quem recebe os resultados e por quê?

■ Exposições precisam de contexto

• Origem e rota

• Biodisponibilidade

■ Toxicidade

Comunidades em risco podem ter expectativas irrealistas

■ Demora entre pesquisa e intervenção

Por que biomarcadores não são sempre úteis

■ Conhecimento incompleto de toxicidade

■ Uso clínico inadequado de ferramentas de pesquisa

WHO

19

Variadas questões éticas surgem quando se trata de amostragem biológica, especialmente quando crianças são selecionadas em amostras. Algumas dessas questões são semelhantes às questões gerais de pesquisas envolvendo crianças, como ganhar o consentimento informado por meio de substitutos (pais ou cuidadores). Outros são mais exclusivos para o biomonitoramento. Por exemplo, a maioria dos protocolos de pesquisa, atualmente, exige que as amostras sejam anônimas para proteger a privacidade dos que foram sujeitos a pesquisa, mas isso pode ser um problema se níveis perigosos de exposição forem encontrados. O biomonitoramento, muitas vezes, envolve obtenção de material genético e armazenamento de amostras - assim surgem dúvidas quanto à maneira que isso deve ser tratado quando amostras são de menores de idade. Além disso, muitos estudos de

biomonitorização são conduzidos por pesquisadores de fora do país da população do estudo, dando origem a normas e valores fundamentais conflitantes. Estas questões são bem exploradas no trabalho de Sly et al relacionado abaixo.

Ref:

•Sly PD et al. Ethical issues in measuring biomarkers in children’s environmental health.

Environmental Health Perspectives. 2009, 117(8):1187.

The study of biomarkers in children raises a number of special ethical considerations related to the collection and storage of specimens, consent, and how to convey information about risk, especially where the level of scientific knowledge is inadequate to quantify that risk (Eskenazi et al. 2005). Many of these issues are similar to those involving adults (Caulfield et al. 2007; Evans and Meslin 2006;

Helft et al. 2007; Malkin 2004), but other issues may be unique to children (Neidich et al. 2008). In this commentary we concentrate on issues specifically related to children rather than general issues.

Pediatric biomarker research is especially worthy of special ethical scrutiny, because it invokes issues arising in pediatric research generally coupled with those of environmental health—biobanking and genetics research more specifically. Moreover, when these types of studies are carried out in economically developing countries, further ethical issues emerge. (Sly PD, et al.)

Biomarcadores e biomonitorização humana

QUESTÕES ÉTICAS

❖ Consentimento informado

❖ Habilidade de informar indivíduos expostos ou em risco

❖ Biobanco de materiais genéticos

❖ Normas éticas diferem entre pesquisadores e comunidade

• Valor individual versus valor para comunidade

■ Nações industrializadas versus em desenvolvimento

❖ Conflitos de interesse

CenlfHS for Disease Contrai and Prevention WHO WHO 20

Right image: WHO. Mother with Baby.

<< NOTA AO USUÁRIO: Insira aqui as informações sobre o seu programa de biomonitoramento local ou regional. >>

Programas de biomonitoramento estão se desenvolvendo rapidamente em todo o mundo.

Os maiores programas em execução estão em nações industrializadas.

Image: WHO. Mexico.

Biomarcadores e biomonitorização humana

EXISTEM MUITOS PROGRAMAS DE

BIOMONITORAMENTO NACIONAIS E REGIONAIS

❖ Nos EUA, décadas de biomonitoramento

❖ Aumento do número de substâncias químicas ambientais monitoradas

❖ Aumento do número de programas e agências

envolvidas _WHO

21

Este slide mostra programas de biomonitoramento em os EUA, Canadá e Europa:

•Canada:www.chemicalsubstanceschimiques.gc.ca/plan/surveil/index-eng.php– accessed March 2011

•European Union: www.eu-humanbiomonitoring.org/index.htm– accessed March 2011

•Germany:www.umweltbundesamt.de/gesundheit-e/monitor/index.htmand www.uba.de– accessed March 2011

•Sweden:www.naturvardsverket.se/en/In-English/Start/State-of-the- environment/Environmental-pollutants/– accessed March 2011

<< NOTA AO USUÁRIO: Insira aqui as informações sobre o seu programa de biomonitoramento local ou regional. >>

EXEMPLOS DE PROGRAMAS DE BIOMONITORIZAÇÃO

Nos EUA:

❖ HEI: Iniciativa de Exposição Humana

❖ HHANES: Saúde Hispânica & Pesquisa de Exame Nutricional

❖ NHATS: Pesquisa Nacional de Tecido Adiposo Humano

❖ NHANES: Saúde Nacional & Pesquisa de Exame Nutricional

❖ NHEXAS: Pesquisa Nacional de Avaliação de Exposição Humana

Na Europa e no Canadá:

❖ Canada: Iniciativas de

Biomonitoramento da Saúde do Canadá

❖ União Europeia:

Biomonitoramento Humano Europeu

❖ Alemanha: Comissão Humana de Biomonitoramento

❖ Suécia: Agência Sueca de Proteção de Poluentes Ambientais

22

<<NOTA AO USUÁRIO: Aqui está um slide de exemplo mostrando alguns programas nos EUA.

Os usuários devem inserir programas do seu próprio país e região nesta sessão da apresentação>>

Refs:

•CDC. National report on human exposure to environmental chemicals. CDC, available at www.cdc.gov/exposurereport/index.html– accessed March 2011.

•NHANES: CDC. National Health and Nutrition Examination Survey. CDC, available at www.cdc.gov/nchs/nhanes.htm - accessed March 2011.

Here are a few details on 2 of the major biomonitoring programs in the U.S.

The National Health and Nutrition Examination Survey is a population-based survey designed to collect information on the health and nutrition of the U.S. household population. You may have come across data gathered through NHANES during your professional education. NHANES data have been used to influence policy and improve the health of the U.S. population in many ways including: getting lead removed from gasoline; creating and updating the pediatric growth charts; and establishing national baseline estimates for cholesterol, blood pressure, and Hepatitis C in the U.S.

There are two parts to this survey: the home interview and the health examination. We obtain written informed consent from each participant for both the in-home interview and the health exam.

(NHANES).

The Fourth National Report on Human Exposure to Environmental Chemicals is the most comprehensive assessment to date of the exposure of the U.S. population to chemicals in our environment. CDC has measured 212 chemicals in people's blood or urine—75 of which have never before been measured in the U.S. population. The new chemicals include acrylamide, arsenic, environmental phenols, including bisphenol A and triclosan, and perchlorate. The blood and urine samples were collected from participants in CDC's National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), which is an ongoing survey that samples the U.S. population every two years. Each two year sample consists of about 2,400 persons. The Fourth Report includes findings from national samples for 1999–2000, 2001–2002, and 2003–2004. The data are analyzed separately by age, sex and race/ethnicity groups. (National Report on Human Exposure to Environmental Chemicals (the National Human Exposure Report))

Biomarcadores e biomonitorização humana

USCDC

❖ NHANES

■ Começou em 1971, uma grande amostra nacionalmente representativa

■ Entrevistas e exames físicos

■ Subconjunto recebe biomonitoramento

■ Excelente para a identificação de riscos e tendências em nível populacional

❖ Programa Nacional de Biomonitoramento

■ Relatório Nacional de Exposição

■ Amostra representativa bianual Separados por idade, sexo, raça/etnia

23

<<NOTA AO USUÁRIO: Procure estudos de caso que são pertinentes à sua

população e região. Os seguintes estudos de caso são oferecidos como exemplos de usos bem sucedidos de biomonitoramento, mas há muitos outros que podem ser

ESTUDOS DE CASO

24

mais pertinentes à sua população >>

Um dos exemplos mais frequentemente citados de sucesso de saúde pública é a queda dos níveis de chumbo no sangue da população nos EUA em paralelo com a eliminação do chumbo na gasolina. O chumbo foi removido da gasolina com o duplo objetivo de reduzir a exposição ao chumbo e proteger os catalizadores necessários em carros para atender aos padrões de emissão de determinados poluentes atmosféricos (exceto chumbo). O que é notável sobre esta história é que no momento em que a eliminação progressiva começou, alguns especialistas acreditavam que o chumbo transportado por via aérea contribuiu significativamente para a carga de chumbo na comunidade. Quando os níveis de chumbo caíram muito mais do que o previsto, foi considerado que o chumbo da gasolina era de fato um dos principais contribuintes para o problema nos Estados Unidos. Assim, o

biomonitoramento foi útil não só para documentar a exposição da população reduzida, mas também para informar a exposição ambiental que foi revista e mais corretamente identificou o ar contaminado e a poeira como fontes importantes de chumbo em nível de população.

Ref:

Uma perspectiva interessante sobre o processo político de remoção do chumbo na gasolina nos EUA:

•Bridbord K, Hanson D. A personal perspective on the initial federal health-based regulation to remove lead from gasoline. Environmental Health Perspectives, 2009, 117(8):1195-1201.

ESTUDO DE CASO : A GASO LINA COM CHUMBO E OS NÍVEIS DE CHUMBO NO SANGUE- EUA

♦:♦ Chumbo removido da gasolina

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Image: USEPA, Great Lakes Binational Toxics Strategy at:

www.epa.gov/glnpo/bnsdocs/98summ/alead/fourthdraft.htm – accessed March2001. Modified approximating graphic on CDC flash presentation: www.cdc.gov/biomonitoring/ - accessed March 2011.

Esta experiência foi repetida na maioria dos países industrializados do mundo e está começando nas nações em desenvolvimento também.

Image: Free-StockPhotos.com. Pumping gas, at www.free-

stockphotos.com/images/pumping-gas.jpg – accessed March 2011.

ESTUDO DE CASO: CHUMBO E GASOLINA

Vários países ao redor do mundo tem removido o chumbo na gasolina com semelhante redução na exposição da sua população

www.fre&-slocl<pholos.com/image.slpumping-gas.jpg.

Pirkle, usando dados do NHANES, analisou os níveis de cotinina no soro em não-fumantes e encontrou uma diminuição de 70%

durante um período de 14 anos. Este caso ilustra várias facetas da saúde ambiental das crianças: as crianças têm exposições mais elevadas do que os adultos ; crianças dependem dos adultos para lhes proporcionar um ambiente saudável onde eles vivem, brincam e aprendem; intervenções de saúde pública (educação, cessação do tabagismo, proibição de fumar em locais públicos) podem melhorar a segurança e reduzir a exposição e o risco.

Refs:

•Centers for Disease Control and Prevention. National report on human exposure to environmental chemicals. CDC, available at www.cdc.gov/exposurereport/data_tables/Cotinine_ChemicalInformation.html - accessed March 2011.

•European Human Biomonitoring. European Environment and Health Action Plan, available at www.eu- humanbiomonitoring.org/sub/back/ehap.htm- accessed March 2011.

Cotinine is a metabolite of nicotine that can be measured in blood and urine. Cotinine levels are used to track exposure to environmental tobacco smoke (ETS) among non-smokers and to estimate exposure to ETS in every day-life situations on an individual basis and also on children. Higher cotinine levels indicate more exposure to ETS, which has been identified as a human carcinogen. (European Environment and Health Action Plan).

Serum cotinine levels reflect recent exposure to nicotine in tobacco smoke. Nonsmoking is usually defined as a serum cotinine level of less than or equal to 10 ng/mL (Pirkle et al., 1996). The serum cotinine levels seen in the NHANES 2003–2004 appear approximately similar to levels seen in the previous survey period (NHANES 2001–2002) for the total population estimates. Serum cotinine has been measured in many studies of nonsmoking populations, with levels showing similar or slightly higher results (depending on the degree of ETS exposure) than those reported in the previous NHANES (CDC 2005; NCI, 1999). Over the previous decade, levels of exposure to ETS appeared to decrease since geometric mean cotinine serum concentrations in nonsmokers had fallen by approximately 70% and the rate of detectable cotinine in nonsmokers fell from 88% to 43% when NHANES 1988–1991 was compared to NHANES 1999–2002, (CDC, 2005; Pirkle et al., 2006). The overall decline in population estimates of serum cotinine likely reflects decreased ETS exposure among nonsmokers in locations with smoke-free laws (Pickett et al., 2006; Soliman et al., 2004). During each previous NHANES survey, the adjusted geometric mean serum cotinine was higher in children (aged 4–11 years) than in adults among both non-Hispanic blacks and non-Hispanic whites (Pirkle et al., 2006). Non- Hispanic blacks had higher serum cotinine concentrations compared with either non-Hispanic whites or Mexican-Americans. Higher levels of cotinine have previously been reported for non-Hispanic black smokers (Caraballo et al., 1998). Differences in cotinine concentrations among race/ethnicity and age groups may be influenced by pharmacokinetic differences as well as by ETS exposure (Benowitz et al., 1999; Hukkanen et al., 2005; Wilson et al., 2005). Biomonitoring studies of serum cotinine will help physicians and public health officials determine whether people have been exposed to higher levels of ETS than are found in the general population. Biomonitoring data can also help scientists plan and conduct research about exposure to ETS and about its health effects. (Centers for Disease Control and Prevention).

Image: Pirkle LP et al. Trends in the exposure of nonsmokers in the U.S. population to secondhand smoke: 1988–2002.

Environmental Health Perspectives. 2006, 114:853-858. Copyright notice: This is an Open Access article: verbatim copying and

Biomarcadores e biomonitorização humana

ESTUDO DE CASO: COTININA E FUMO PASSIVO DE TABACO

❖ A cotinina foi encontrada em crianças em níveis mais elevados do que em adultos

■ Danos à saúde documentados

❖ Proibições de fumar em locais públicos proliferaram

■ Exposição populacional caiu 70%

❖ Biomonitoramento identifica as populações em risco diferencia l

■ Crianças, negros não-hispânicos

■ Melhores oportunidades de intervenção focada

❖ Proibições de fumar em público eficazes

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