10 | La Lettre du Rhumatologue • N° 424 - septembre 2016 Y. Henrotin
F. Eymard X. Chevalier
ÉDITORIAL
À la recherche d’un biomarqueur dans l’arthrose : le temps perdu ou le temps retrouvé ?
In search for a biomarker in arthritis:
lost time or time regained?
D epuis plusieurs décennies, la recherche d’un marqueur de l’arthrose a fait l’objet d’un nombre considérable de travaux. Il est temps de se poser et de savoir où en est la recherche dans ce domaine.
L’OsteoArthritis Research Society International (OARSI) a fait des efforts considérables pour classer les biomarqueurs en fonction de leur pertinence clinique (1, 2) . À ce jour, cette classification, dénommée BIPED (Burden of Disease, Investigative, Prognostic, Efficacy of Intervention and Diagnostic) , a surtout un intérêt pratique, dans le cadre de la recherche d’un marqueur pronostique de la progression ou de l’incidence de la maladie, ou un intérêt diagnostique, permettant de détecter la maladie à un stade préradiographique.
Il serait, bien sûr, également très intéressant de bénéficier d’un marqueur sensible au changement thérapeutique. Il est envisagé qu’un jour ces marqueurs biologiques d’efficacité se substituent aux indicateurs radiologiques ou cliniques d’efficacité dans les essais cliniques, mais aussi qu’ils soient des marqueurs
“compagnons” de suivi thérapeutique à l’échelle individuelle. Actuellement, les marqueurs biologiques reflètent essentiellement un changement
métabolique des tissus de l’articulation lié à la maladie ou à l’action d’un traitement. Cela nous permet d’introduire la notion de “réponse métabolique”, qui, à l’instar des réponses “clinique” et “structurelle”, pourrait être un critère de jugement d’efficacité.
En réalité, il y a de très nombreux obstacles et bien des limites
dans l’interprétation des travaux sur les marqueurs biologiques. Cette question pourrait faire en soi l’objet d’un éditorial. Il nous paraît important d’insister sur les points suivants :
➤ nécessité d’une population homogène de patients souff rant d’arthrose, bien caractérisée et restreinte à une localisation arthrosique ;
➤ nécessité de travaux sur de larges eff ectifs, idéalement sur du court et sur du moyen terme ;
➤ bonne défi nition consensuelle de la maladie arthrosique et de ses phénotypes, mais également de l’évolution structurale, sachant qu’elle varie en fonction des scores radiographiques ;
➤ utilité du recours à plusieurs marqueurs biologiques étudiant diff érents tissus articulaires et péri-articulaires et intérêt du développement des algorithmes associant marqueurs biologiques, cliniques et radiologiques pour améliorer la sensibilité et la spécifi cité de l’information ;
Xavier Chevalier 1 , Florent Eymard 1 , Yves Henrotin 2, 3
1
Service de rhumatologie, hôpital Henri-Mondor ; UPEC université Paris-XII, Créteil.
2
Bone and Cartilage Research Unit, Arthropôle Liège, université de Liège, CHU Sart-Tilman, Liège, Belgique.
3
Membre du consortium D-Board (programme européen FP7).
1. Bauer DC, Hunter DJ, Abramson SB et al.
Classifi cation of osteoarthritis biomarkers: a proposed approach. Osteoarthritis Cartilage 2006;14(8):723-7.
2. Van Spil WE, De Groot A, Lemzs WF, Oostveen JC, Lafeber FP. Serum and urinary biochemical markers for knee and hip-osteoarhritis: a systematic review applying the consensus BIPED criteria.
Osteoarthritis Cartilage 2010;18(5):605-12.
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La Lettre du Rhumatologue • N° 424 - septembre 2016 | 11
ÉDITORIAL
➤ nécessité de répéter les dosages des marqueurs et d’analyser l’aire sous la courbe de l’évolution du biomarqueur plutôt qu’un seul dosage à un temps donné ;
➤ nécessité d’utiliser des méthodes de dosage disposant de bonnes reproductibilité, sensibilité et spécificité.
Quid, donc, de l’analyse de la littérature ?
Actuellement, les marqueurs biologiques les plus souvent étudiés sont ceux localisés sur la molécule de collagène de type II. La raison en est
que cette protéine est la plus spécifique du cartilage et qu’elle est très abondante dans la matrice extracellulaire de ce tissu.
Le plus connu des marqueurs du collagène de type II est le peptide C terminal du collagène de type II (CTX-II). Le CTX-II, dosé dans les urines, est faiblement prédictif de l’incidence de l’arthrose du genou et de la hanche. Il est également associé à la progression de la gonarthrose et, de façon moins évidente, à celle de la coxarthrose (3-6).
Malgré son manque de spécificité tissulaire, la Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP) a la capacité de prédire l’incidence de la gonarthrose
et de la coxarthrose. Son taux sérique est également associé à la progression de la gonarthrose et à l’évolution clinique de la coxarthrose (3-6). Cependant, ses résultats sont controversés. Ainsi, la cohorte néerlandaise de suivi
de l’incidence et de la progression de la coxarthrose et de la gonarthrose sur 5 ans, dénommée CHECK, a montré en réalité des résultats contradictoires (7).
En ce qui concerne la gonarthrose, le CTX-II est corrélé à sa présence et à sa progression mais non à son incidence (7). En ce qui concerne la coxarthrose, il s’agit d’un marqueur fiable de diagnostic et d’incidence, mais pas de sa progression (7). Dans cette même cohorte, la COMP apparaît surtout comme un marqueur de l’incidence de la gonarthrose, ainsi que de la présence et de l’incidence de la coxarthrose (7). Dans les 2 localisations, le taux sérique de la COMP n’est pas corrélé à la progression de la maladie (7).
Très longtemps, le CTX-II a été considéré comme un marqueur très spécifique de la dégradation du collagène de type II du cartilage. Les premiers à avoir mis en doute ce concept sont des auteurs néerlandais, qui ont bien montré que ce marqueur était extrêmement bien corrélé à ceux du métabolisme osseux, en particulier ceux de la résorption osseuse (8). Des travaux ultérieurs ont permis de localiser ce fragment du collagène de type II dans les couches profondes du cartilage en regard du cartilage calcifié et dans l’interface entre l’os et
le cartilage (9). De plus, il a également été identifié dans les chondro-ostéophytes.
Le CTX-II est donc maintenant considéré comme un marqueur de la dégradation à la fois du cartilage et de l’os (3, 4, 9). Ce marqueur varie, du reste, de façon notable avec le statut de ménopause, et il est influencé par les traitements de l’ostéoporose (par exemple, les biphosphonates, le ranélate de strontium).
Il faut donc être très prudent dans l’interprétation de ses valeurs urinaires.
3. Hosnijeh FS, Runhaar J, van Meurs JB, Bierma- Zeinstra SM. Biomarkers for
osteoarthritis: Can they be used for risk assessment?
A systematic review. Maturitas 2015;82(1):36-49.
4. Lotz M, Martel-Pelletier J, Christiansen C et al. Value of biomarkers in osteoarthritis:
current status and perspectives. Ann Rheum Dis 2013;72(11):1756-63.
5. Valdes AM, Meulenbelt I, Chassaing E et al. Large scale meta-analysis of urinary C-terminal telopeptide, serum cartilage oligomeric protein and matrix metalloprotease degraded type II collagen and their role in prevalence, incidence and progression of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2014;22(5):683-9.
6. Nepple JJ, Thomason KM, An TW, Harris-Hayes M, Clohisy JC. What is the utility of biomarkers for assessing the pathophysiology of hip osteoarthritis? A systematic review. Clin Orthop Relat Res 2015;473(5):1683-701.
7. Van Spil WE, Welsing PM, Bierma-Zeinstra SM et al. The ability of systemic biochemical markers to reflect presence, incidence, and progression of early-stage radiographic knee and hip osteoarthritis: data from CHECK. Osteoarthritis Cartilage 2015;23(8):1388-97.
8. Van Spil WE, Drossaers- Bakker KW, Lafeber FP.
Associations of CTX-II with biochemical markers of bone turnover raise questions on its tissue origin: data from CHECK, a cohort study of early osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(1):29-36.
9. De Klerk B, Lafeber FP, van Spil WE. Associations of CTX-II with biochemical markers of bone turnover raise questions about its tissue origin: new insights from CHECK. Ann Rheum Dis 2014;73(7):e39.
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ÉDITORIAL
L’identification des marqueurs biologiques spécifiques de la localisation sera un défi pour les chercheurs au cours de la prochaine décennie. Dans ce but, des chercheurs américains ont découvert une forme déaminée de la COMP (10).
Cette forme est liée à la présence d’une arthrose de la hanche et non à celle d’une arthrose du genou (10).
Ainsi, certains marqueurs n’ont pas encore livré toutes leurs clés diagnostiques et pronostiques.
La liste des autres marqueurs potentiels est longue (3-6). Deux autres types de marqueurs semblent sortir de cette large série. Il s’agit des marqueurs du turnover osseux et de l’acide hyaluronique (3-6). Mais leur valeur à la fois diagnostique et pronostique est moins robuste que celle du CTX-II
et de la COMP.
Dans quelle direction faut-il donc s’orienter pour la recherche de nouveaux biomarqueurs ?
1. Il y a actuellement de nombreuses voies qui permettent d’élargir le champ des recherches dans ce domaine. La première, et sans doute l’une des plus prometteuses, consiste à étudier de façon extrêmement large la distribution des protéines (mais cela peut s’appliquer aussi aux lipides, aux sucres,
aux métabolites) circulantes ou extraites d’un tissu par les techniques “omiques”
(par exemple, métabolomique ou protéomique).
La protéomique est la voie la plus privilégiée actuellement. Elle peut s’adresser à l’étude des protéines d’un extrait tissulaire selon des méthodes de gel
électrophorèse puis de purification par HPLC (chromatographie liquide de haute performance) et/ ou étude des pics par spectrométrie de masse (11).
Ces techniques sont également applicables aux fluides circulants comme le sérum ou l’urine. L’analyse du fluide synovial est difficile à cause de sa grande viscosité.
Une autre difficulté est liée à la présence en abondance de protéines ubiquitaires, qui rendent difficile la détection de molécules minoritaires (11). Malgré
ces limites, cette approche a permis d’identifier un très grand nombre de marqueurs biologiques potentiels.
L’approche la plus simple est donc l’analyse omique de l’urine.
Partant de ce principe, l’équipe de Yves Henrotin a identifié, dans les urines de patients souffrant d’arthrose, 3 fragments (Fib3-1, Fib3-2 et Fib3-3) d’une molécule dénommée fibuline 3, fragments qui se sont avérés élevés dans la gonarthrose comparativement aux contrôles (12). Ils sont de très bons marqueurs pronostiques de l’incidence de la gonarthrose chez les femmes obèses (13). La recherche en métabolomique est plus embryonnaire à ce jour (14).
2. La deuxième voie de recherche consiste à essayer de définir
des biomarqueurs issus d’une meilleure compréhension de la maladie. Utilisant cette approche, l’équipe de Y. Henrotin a mis en évidence un nouveau marqueur
10. Catterall JB, Hsueh MF, Stabler TV et al. Protein modification by deamidation indicates variations in joint extracellular matrix turnover.
J Biol Chem 2012;287(7):
4640-51.
11. Hsueh MF, Önnerfjord P, Kraus VB. Biomarkers and proteomic analysis of osteoarthritis. Matrix Biol 2014;39:56-66.
12. Henrotin Y, Gharbi M, Mazzucchelli G, Dubuc JE, De Pauw E, Deberg M. Fibulin 3 peptides Fib3-1 and Fib3-2 are potential biomarkers of osteoarthritis. Arthritis Rheum 2012;64(7):2260-7.
13. Runhaar J, Sanchez C, Henrotin Y, Bierma- Zeinstra SM. Baseline fibulin-3 concentrations are associated with incidence of clinical knee OA after 30 months in overweight and obese women.
Osteoarthritis Cartilage 2015;23(Suppl. 2):A83(101).
14. Zhai G, Wang-Sattler R, Hart DJ et al. Serum branched- chain amino acid to histidine ratio: a novel metabolomic biomarker of knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2010;69(6):1227-31.
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de dégradation du collagène de type II (Coll2-1). Ce peptide, très spécifique du collagène, présente la particularité de contenir un acide aminé aromatique (la tyrosine) susceptible d’être nitrosylé par des formes réactives de l’azote (15).
Cette approche combine à la fois, sur le plan de la physiopathologie, l’étude de la dégradation du collagène de type II sous l’effet d’enzymes
et sa transformation secondaire par un phénomène lié au stress oxydant (15).
C’est donc le reflet double de 2 processus intervenant au cours de maladie.
Fait très intéressant, il a été montré que Coll2-1 est un marqueur précoce dans l’arthrose expérimentale chez l’animal, mais également potentiellement prédictif de l’évolution de la gonarthrose chez l’homme (15). Enfin, ce marqueur s’est avéré sensible aux changements, notamment dans un essai étudiant l’effet
de 3 injections d’acide hyaluronique (hylane G-F 20), en comparant son taux avant et après injection (16). Il restera bien entendu à valider ces données sur des cohortes beaucoup plus importantes.
3. La troisième approche consiste à mieux appréhender le phénotype clinique de la maladie arthrosique. Par exemple, la surcharge pondérale pourrait jouer un rôle majeur via la libération systémique et locale d’adipokines dans l’arthrose.
La valeur des adipokines comme biomarqueur systémique, notamment de la progression, reste cependant incertaine et controversée (17).
Leur taux sérique est influencé par l’âge et le poids (16).
Par ailleurs, la synovite est un élément très important dans la progression de la maladie, et observable de façon très précoce. L’infiltrat dans la membrane synoviale est en partie lié à la présence de macrophages. Utilisant cette approche, l’équipe de V.B. Kraus a pu montrer qu’il existait une élévation systémique d’un certain type de macrophages portant le marqueur CD168 (18).
Les pistes de recherche sont donc nombreuses et originales. Elles aboutiront sans doute à déterminer de nouveaux marqueurs. La question de savoir
si ces marqueurs passeront la barre d’une utilisation pratique et pourront servir de véritable test diagnostique et/ ou pronostique reste incertaine. Jusqu’à ce jour, nous ne disposons pas, dans l’arthrose, d’un biomarqueur équivalent au taux des phosphatases alcalines dans la maladie de Paget.
Il faudrait au mieux affiner le dosage des marqueurs de l’arthrose :
➤ en confrontant leur production localement dans le liquide synovial à leur production dans le sang circulant ;
➤ en combinant probablement plusieurs marqueurs reflétant la synthèse et la destruction ;
➤ en confrontant les marqueurs biochimiques à d’autres marqueurs de l’imagerie comme l’IRM.
Il est souhaitable de rester prudent sans faire preuve d’un pessimisme exagéré et de conserver l’espoir de trouver enfin les bons biomarqueurs dans l’arthrose, en gardant à l’esprit que “Point n’est besoin d’espérer pour entreprendre, ni de réussir pour persévérer” (Guillaume I er d’Orange-Nassau).
15. Henrotin Y, Deberg M, Mathy-Hartert M, Deby-Dupont G. Biochemical biomarkers of oxidative collagen damage. Adv Clin Chem 2009;49:31-55.
16. Henrotin Y, Chevalier X, Deberg M et al. Early decrease of serum biomarkers of type II collagen degradation (Coll2-1) and joint inflammation (Coll2-1 NO
2) by hyaluronic acid intra-articular injections in patients with knee osteoarthritis: a research study part of the Biovisco study.
J Orthop Res 2013;31(6):901-7.
17. Poonpet T, Honsawek S.
Adipokines: Biomarkers for osteoarthritis? World J Orthop 2014;5(3):319-27.
18. Daghestani HN, Pieper CF, Kraus VB. Soluble macrophage biomarkers indicate inflammatory phenotypes in patients with knee osteoarthritis.
Arthritis Rheumatol 2015;
67(4):956-65.
X. Chevalier déclare avoir des liens d’intérêts avec Genevrier, Ibsa, Menarini, Sanofi
(boards et symposium) ; Sanofi, Moebius, Flexion Therapeutics (consulting) ; Ibsa, Nordic Pharma, Expanscience (soutien pour déplacements en congrès).
F. Eymard déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en rapport avec cet article.
Y. Henrotin déclare avoir bénéficié d’un financement
partiel de la part du 7
eprogramme-cadre de l’Union européenne (D-Board FP7/2007-2013).
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