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Revue Marocaine de Rhumatologie
CAS CLINIQUE
Risque d’hypocalcémie sévère après perfusion d’acide zolédronique : à propos d’un cas.
Severe hypocalcemia after treatment with zoledronic acid : a case report.
Amira Mhenni
1, Haifa Hachfi
1, Hichem Ben Brahim
2, Semeh Ben Hammouda
1, Mahbouba Jguirim
3, Mohamed Younes
11 Service de rhumatologie, CHU Taher Sfar, Mahdia - Tunisie.
2 Service de Médecine Physique et Rééducation, CHU Taher Sfar, Mahdia - Tunisie.
3 service de Rhumatologie, CHU Fattouma Bourguiba, Monastir - Tunisie.
Résumé
Les bisphosphonates constituent le traitement usuel de l’ostéolyse osseuse maligne. Cependant, certains cas d’hypocalcémie peuvent se voir après administration intra veineuse des bisphosphonates. Nous rapportons un cas d’hypocalcémie sévère et réfractaire chez une patiente atteinte de myélome multiple après une perfusion d’acide zolédronique.
Il s’agit d’une patiente âgée de 58 ans, présentant des rachialgies inflammatoires évoluant depuis 2 ans. Les radiographies standard ont montré une raréfaction osseuse très importante avec lésions lytiques disséminées. La biologie a objectivé une insuffisance rénale fonctionnelle avec hypercalcémie et une hypogammaglobulinémie.
Le diagnostic de myélome multiple a été retenu. La réhydratation et le furosémide ont permis de normaliser la calcémie ainsi que la fonction rénale. La patiente a été mise sous protocole de chimiothérapie d’induction pour autogreffe, ainsi que des perfusions mensuelles d’acide zolédronique. Mais, 6 jours après la première perfusion, la patiente a présenté une hypocalcémie symptomatique sévère à 1,32 mmol/l. L’hypocalcémie était réfractaire à la supplémentation calcique par voie intra-veineuse nécessitant 15 jours avant d’être stabilisée.
Ceci doit inciter une attention particulière à l’évaluation clinique et biologique avant et après l’administration des perfusions d’acide zolédronique. Les auteurs vont essayer d’expliquer la survenue de cette hypocalcémie sévère dans la présente observation en rappelant les différents mécanismes rapportés dans la littérature.
Mots clés :
Hypocalcémie; Myélome multiple ; Acide zolédronique; Vitamine D ; Insuffisance rénale.Abstract
Intravenous bisphosphonates are widely used to treat bone metastasis and myeloma patients.
Although symptomatic hypocalcaemia is a potential risk of these treatments, thought to be uncommon. We report a patient with multiple myeloma who developed symptomatic hypocalcaemia after treatment with zoledronic acid.
We report a case of a 58-year-old female with a history of inflammatory back pain since two years.
Skeletal x-ray examination revealed diffuse and important lytic lesions. Investigations revealed a functional renal failure with hypercalcemia and hypoglobulinemia. Diagnosis of chain multiple myeloma was made. The calcium seric level and kidney function were normalized by an intensive hydration and furosemide injection.
The patient started chemotherapy, intravenous bisphosphonate and proposed for marrow transplantation. However, 6 days after the first infusion of Zoledronic acid the patient developed symptomatic and severe hypocalcemia (1, 32 mmol / l). The hypocalcaemia was refractory to intravenous calcium supplementation and needed 15 days before to be stabilized.
The risk of hypocalcaemia is a rare but underestimated side effect of zoledronic acid infusion. The authors will try to explain the causes of severe hypocalcemia at present observation while recalling the different mechanisms reported.
Key words :
Hypocalcemia; Multiple myeloma;zoledronic acid; vitamin D; renal failure.
Correspondance à adresser à : Dr. A. Mhenni Email : mhenniamira@yahoo.fr
Disponible en ligne sur www.smr.ma
Rev Mar Rhum 2016; 37: 52-5
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Les bisphosphonates constituent le traitement usuel de l’ostéolyse osseuse associée au myélome multiple et aux métastases osseuses. Ces médicaments empêchent la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes dans le but de réduire la morbidité squelettique. Ils sont aussi couramment utilisés pour traiter l’hypercalcémie néoplasique [1,2]. L’acide zolédronique (AZ) est l’un des bisphosphonates les plus puissants et plus utilisés dans ces indications. L’administration intraveineuse d’AZ (4 mg) est plus efficace que le pamidronate (90 mg) en termes de réduction des complications et des évènements osseux chez ces patients [3]. L’AZ inhibe la résorption de l’os en induisant apoptose des ostéoclastes ce qui entraîne une diminution de la libération de calcium dans le sang. De ce fait, une hypocalcémie légère après administration de l’AZ est fréquente [4].
Cependant, certains cas d’hypocalcémie sévère après administration des bisphosphonates en particulier l’AZ ont été décrits [5, 6]. Certains se sont intéressés à la recherche des facteurs de risque de la survenue de cette hypocalcémie [5]. Des recommandations de bonne utilisation des bisphosphonates dans la pathologie néoplasique ont été rapportées [7]. Nous rapportons un cas d’hypocalcémie symptomatique et réfractaire chez une patiente atteinte de myélome multiple à chaine légère après une perfusion d’AZ.
OBSERVATION
Il s’agit d’une patiente âgée de 58 ans, aux antécédents de kyste séreux simple de l’ovaire gauche opéré. Elle présentait des rachialgies inflammatoires évoluant depuis 3 ans, avec altération profonde de l’état général et impotence fonctionnelle totale depuis 6 mois. L’index de masse corporelle était à 17kg/m2. Le bilan biologique a objectivé une insuffisance rénale fonctionnelle avec créatinine = 287 µmoles/l, hypercalcémie = 3,27mmoles/l, phosphorémie =1,15 mmol/l, des phosphatases alcalines
= 71 UI/l, une anémie inflammatoire avec Hemoglobine
= 6,9 g/dl, une vitesse de sédimentation= 90 mm H1, une hypogammaglobulinémie = 3,37 g/l, une albuminémie
= 40,72 g/l, une protéinurie de 24H= 1,5g/l et un dosage sanguin de chaine libre Kappa à 185,71 mg/l.
La ponction sternale pratiquée à plusieurs reprises était non concluante à cause d’un os très friable.
Les radiographies standard du rachis, des os long et bassin ont montré une raréfaction osseuse sévère, historique avec lésions lytiques disséminées et un rachis presque radio-transparent (figure1). La radiographie
du crane profil a montré des géodes à l’emporte-pièce (figure 2). L’IRM, a montré une infiltration myélomateuse diffuse surtout de type nodulaire avec envahissement des parties molles para-vertébrales au niveau lombaire.
Le diagnostic de myélome multiple à chaine légère Kappa a été retenu. Un protocole de réhydratation intensive et diurétiques à type de furosémide ont permis de normaliser la calcémie ainsi que la fonction rénale.
La patiente a été mise sous protocole de chimiothérapie d’induction : daxamethasone-thalidomide, morphine, ainsi que des perfusions mensuelles de Zométa à 4 mg.
Mais, la patiente a présenté 3 jours après la première perfusion, une hypocalcémie à 1,86 mmol/l incitant à faire une supplémentation orale de calcium à 1 g/j et vitamine D3 1200UI/j. A J6, la patiente a présenté des vomissements, des tremblements des extrémités et des crampes musculaires avec à l’ECG des ondes T aplaties.
Le bilan a montré une hypocalcémie à 1,32 mmol/l.
L’hypocalcémie était réfractaire malgré la supplémentation calcique par voie intraveineuse et en vitamine D, mettant 15 jours pour être stabilisée.
DISCUSSION
Les bisphosphonates ont un rôle important dans le traitement de l’ostéolyse ainsi que de l’hypercalcémie maligne, en bloquant l’activité ostéoclastique, et peut-être Risque d’hypocalcémie sévère après perfusion d’acide zolédronique : à propos d’un cas
Figure 1 : Radiographie standard du rachis dorsolombaire de face et profil : importante ostéolyse de type géodique.
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également en raison d’une action antitumorale directe [4].Les bisphosphonates sont constitués de deux groupes phosphonates liés à un carbone (liaison P-C-P) et de deux chaînes latérales R1 et R2 qui confèrent les propriétés pharmacologiques propres de chaque produit. La chaîne R1 chélate le calcium, conférant aux bisphosphonates leur forte affinité pour l’hydroxyapatite de la matrice osseuse. La chaîne latérale R2 est responsable de l’activité inhibitrice des bisphosphonates sur les ostéoclastes [3].
Les amino-bisphosphonates tel l’AZ agissent au niveau de la voie du mévalonate qui empêche la production de farnésyl-pyrophosphate et de géranyl pyrophosphate indispensables à l’activité des ostéoclastes [2, 3]. Ces perturbations entraînent une diminution de la libération du calcium dans le sang, provoquant alors une hypocalcémie qui peut mettre en jeux le pronostic vital.
Nous rapportons un cas d’hypocalcémie sévère et symptomatique suite à l’administration d’AZ au cours d’un myélome multiple à chaines légères. Plusieurs facteurs peuvent expliquer la survenue de cette hypocalcémie chez notre patiente: la malnutrition et la cachexie, l’insuffisance rénale associée, la prise concomitante de corticoïdes (dexaméthasone), l’utilisation des diurétiques, et probablement un faible taux de vitamine D. L’hypovitaminose D pourrait être soupçonnée devant l’anorexie et l’absence d’ensoleillement suite au confinement de la patiente au lit depuis plusieurs mois à cause de l’ostéolyse très importante et des douleurs osseuses invalidantes. Nous pouvons aussi incriminer l’importance des lésions lytiques chez notre patiente avec une décalcification historique de la trame osseuse
rendant l’os avide en calcium après la perfusion d’AZ et la supplémentation en vitamine D.
Chennuru et al [5] ont rapporté dans une étude, portant sur 120 patients souffrant de myélome multiple ou de métastases osseuses, une hypocalcémie biologique chez 42 patients (35%) sur une durée de 2 ans avec un total de 546 perfusions de l’AZ. Une hypocalcémie symptomatique a été noté chez 10 patients (8%), et ceci malgré l’ajustement de la dose selon la clairance de la créatinine et malgré la supplémentation calcique par voie orale et de la vitamine D. Une hypomagnésémie a été notée chez tous les patients qui ont développé une hypocalcémie.
Dans la plupart des études, une insuffisance rénale et un déficit en vitamine D ont été cités comme les principaux facteurs de risque d’avoir une hypocalcémie symptomatique [6, 7]. En effet, en raison de la demi-vie d’élimination prolongée de cette molécule (146 h), une insuffisance rénale peut survenir après quelque jours suite à l’administration d’AZ et augmente aussi le risque d’hypocalcémie [5]. D’autre part, l’insuffisance rénale entraine une altération de la conversion de la vitamine D en son métabolite actif, causant une carence en vitamine D qui va contribuer à l’hypocalcémie due à l’AZ [6, 7].
L’hypomagnésémie peut aussi accroître le risque d’hypocalcémie en provoquant une augmentation compensatoire de l’hormone parathyroïdienne avec l’apparition d’une hyperparathyroïdie secondaire qui aggrave la résorption osseuse [5, 8]. La magnésémie et la parathormone n’ont pas été dosées chez notre patiente.
Hanamura et al [8] ont montré dans une étude rétrospective portant sur 49 patients atteints de myélome ou de métastases osseuses ayant reçu de l’AZ, 19 ont développé une hypocalcémie. Ce risque est plus élevé chez les patients recevant une corticothérapie concomitante ou bien ayant une calcémie initiale basse inférieure à 9,5 mg/dl.
L’utilisation concomitante de corticostéroïdes pourrait augmenter le risque de développer une hypocalcémie après l’administration d’AZ et ceci par inhibition de l’absorption intestinale du calcium et par diminution de l’activité de la vitamine D [9].
Zuradelli et al ont mené une étude [10], portant sur 240 patients, ont montré que 38,8% des patients ont développé une hypocalcémie avec un temps moyen d’apparition de celle-ci de 2,3 mois après le début du traitement (intervalle de0 à 34,9 mois). L’augmentation de la créatinémie était observée chez 13,7% des patients avec un délai moyen
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A. Mhenni et al.Figure 2 : Radiographie standard du crane de profil : multiples géodes à l’emporte- pièce.
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de 4,7 mois. Ces résultatsmontrent la nécessité d’un suivi étroit dela calcémieet de la créatinine [10, 11]. Un lien direct entre le risque d’insuffisance rénale et la durée de perfusion et la dose de l’AZ a été démontré. En fait, l’AZ à dose élevée (8 mg enintraveineux) avec un temps de perfusion court (5 minutes) est fortement néphrotoxique [12]. Une étude prospective randomisée double aveugle [4], comparant l’AZ versus placebo a montré que la dose recommandée d’AZ est de 4 mg en intraveineux pendant 15 minutes.
Berenson et al [13] recommandent de contrôler le taux de la calcémie, du sodium, du potassium, du phosphate et du magnésium tous les trois mois, et pour les patients ayant une insuffisance rénale, ce contrôle doit être mensuel. Il faut être aussi vigilant par rapport au taux de la vitamine D [14]. En effet, Les patients recevant l’AZ, doivent être supplémentés en calcium et vitamine D. Cela peut contribuer à prévenir l’hypocalcémie et hyperparathyroïdie secondaire [15].
CONCLUSION
Le risque d’hypocalcémie chez des patients recevant des bisphosphonates injectable au long cours, semble être sous- estimé par les praticiens, mais deviendra probablement de plus en plus important ar les bisphosphonates sont largement utilisé en raison de l’augmentation des taux des métastases osseuses. Ces résultats montrent la nécessité d’un suivi précis de la calcémie ainsi que de la créatinine. Le dosage de la vitamine D devrait faire partie du bilan systématique avant d’administrer des bisphosphonates puissants et à action prolongée tels que l’AZ. Les données de la littérature suggèrent que la supplémentation vitamino-calcique est souhaitable durant ce type de traitement notamment chez les patients qui ont une calcémie initiale basse.
DéCLARATION D’INTéRêT
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.
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