PR~PARATION DE D~RIV~S DU PAPAV~RINOL ET DES HYDROXYLAUDANOSINES1 I I I

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PR~PARATION DE D ~ R I V ~ S DU PAPAV~RINOL ET DES HYDROXYLAUDANOSINES1

L a preparation du papavCrino1 e t des hydroxylaudanosines a CtC amCliorCe en apportant diverses n~odifications au mode operatoire dCjl suivi. P a r la ~nCthode de Williamson, Ics Cthers n-propylique, 71-hesylique, 12-dCcyIique, e t benzylique du papavbrino! ont CtC obtenus avcc d'escellents rendements. Par I'action des chlorures d acide appropries sur les hydroxylaudanosines en prCsence de pyridine, I'acEtyl-salicylate, le benzoate, le butyrate, I1isovalCrate, e t le caproate de I'a- hydrosylaudanosine e t le butyrate e t le benzoate de la 8-hydroxylaudanosine o n t CtC synthCtisCs.

INTRODUCTION

Plusieurs travaux ont 6te publi6s concernant la prCparation de dCrivb ou d'homologues de la papaverine (1); un seul a CtC consacrC B la synth8se de bases quaternaires et d'esters du papav6rinol (11, R = H) (3), aucun B celle de d6riv6s des hydroxylaudanosines (111, R = H). Le prCsent travail avait pour but la syntl16se d'6thers du papavCrino1 e t d'esters de l'a- et de la P- hydroxylaudanosine.

CH2 CI-IOR H CHOR

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Nous avons prCpar6 le papavkrinol en oxydant la papavCrine en solution a d t i q u e B l'aide de 17acCtate mercurique selon la m6thode de Gadamer ( I ) , mais nous l'avons is016 e t purifiC par l'intermkdiaire du perchlorate ce qui permet pratiquement de doubler le rendement.

Les hydroxylaudanosines sont facilement synth6tisCes par la rCduction catalytique du mCthochlorure de papav6rinol (2)' obtenu par la transformation du mCthiodure B l'aide du chlorure d'argent. Nous avons pr6parC ce mCthio- dure avec un rendement de 86% en faisant r6agir le papavbrinol e t l'iodure de mCthyle sous pression e t en purifiant le produit par I'intermCdiaire du perchlorate.

E n appliquant la mCthode de Williamson (4) pour la preparation des Cthers nous avons rCussi avec d'excellents rendements la synthhse de quelques Cthers du papavkrinol en faisant bouillir B reflux une solution benzCnique d'un

1iLfanuscrit r e p le 69 septembre 1954.

Contribution d z ~ Dbpurtement d e Chimie d e Z'Universitb Laual, Qubbec, Qub.

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98 CANADI.-\N J O U R S A L OF CHEMISTRY. VOL. 33

halog6nure d'alkyle ou d'aryle en prCsence du sel de sodium du papavkrinol.

Nous avons ainsi obtenu les Cthers n-propylique, n-hexylique, e t n-dCcylique (11, R = C3H7, CoHla, et CIoH21) identifiks sous forme de perchlorate, e t l'kther benzylique (11, R = CH2CoH5) caractkrisb sous forme de picrate. Les rendements variept de 85 B 100%.

D'autre part, par l'action de chlorures d'acide sur les hydroxylaudanosines en prksence de pyridine comlne agent de condensation nous avons synthCtisit quelques esters. L'acktyl-salicylate de l'a- e t les benzoates de l'a- e t de la P-hydi-oxylaudanosine (111, I i ⁼CoH.I(OCOCH3)C0 e t CoH5CO) ont Ctk obtenus B l'6tat solide. Les autres esters, le butyrate de la P- et t'isovalkrate et le caproate de l'ac-hydroxylaudanosi~le (111, R = CaH7C0, Me2CHCH2C0, CH3(CH2)4CO), qui se skparent A l'ktat liquide, ont Ctk purifiks sous forme de picrates. Les rende~nents varient de 25 B 50%.

PARTIE EXPBRI ~ \ ~ I E N T A L E Papave'rinol

A de la papavkrine (25.0 g., 0.073 mole) dissoute dans l'eau (125 ml.) e t l'acide acktique (25 ml.) est ajoutke une solution d'acktate mercurique (50 g., 0.156 mole) dans l'acide acetique diluk (150 ml. d'acide 1 : 5). AprPs &tre laissC B la tempkrature ambiante pendant 24 h. le mklange est maintenu dans un bain d'eau B 70°C. pendant deux heures, refroidi, dkbarrassb par filtration de l'acktate mercureux e t additionnC d'acide chlorhydrique diluC (250 ml. d'acide 1 : 4). On porte la suspension sur bain-marie e t on sature B chaud par un courant lent d'hydrog2ne sulfur& Le prCcipit6 de sulfure de mercure est filtrit e t lavk B l'acide acktique diluk (50 ml. d'acicle 1 : 4) e t le filtrat alcalisC B la soude e t extrait au chloroforme. Le ritsidu de papavkrinol brut obtenu apri.s 1'Cvaporation

A

sec de la solution chloroformique sur bain-marie est dissous dans l'alcool Cthylique (150 ml.) e t la solution acidulke (pH2)

B

l'acide per- chlorique A 70%. Ida perchlorate de papavkrinol prCcipite sous forme de sel jaune pur de p.f. 201-202°C. Rendement: 96.7% (32.5 g.). CalculC pour C20H2z09NC1: C , 52.7%; H , 4.9. Trouvk: C, 52.5%; H , 4.83%.

Le papaverin01 est libkrk en alcalisant

B

la soude la suspension du perchlorate dans I'eau chaude. I1 est ellsuite extrait au chloroforme e t la solution chloro- for~nique est skchke e t kvaporke B sec. Le r6sidu fournit apr&s une cristallisation dans l'alcool kthylique le papavkrinol pur de p.f. 138°C. Iiendement: 86%

(22.5 g.).

Mkthiodure de papavkrinol

Du papavkrinol (10.0 g., 0.028 mole) e t de I'iodure de mkthyle (30 ml., 0.48 mole) sont chauffCs.pendant quatre heures dans une bouteille B pression dans un bain d'eau

B

80°C. Le mClange est refroidi, 1'exci.s d'iodure de ~nCthyle est rkcupitrk par distillation, et le rCsidu broyC dans l'acktone (environ 50 ml.).

La suspension est filtrCe et le mkthiodure lavk avec une quantitk additionnelle d'acktone (50 ml.). Rendement: 89.5% (12.6 g.).

IIydroxylaudanosines

Du mCthiodure de papavkrinol (78 g:, 0.153 mole) dans I'alcool

B

50%

(250 ml.) est transform6 en mCthocl~lorure par ritaction sur bain-marie avec d u Can. J. Chem. Downloaded from cdnsciencepub.com by 134.122.89.123 on 04/25/21 For personal use only.

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I ITERRON ET L ' D C U Y E R : P.\PAVERINOL ET FIYDROXYLAUDAiYOSISES 99

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chlorure d'argent fraichement pr6cipitk (30 g., 0.2 mole). Le m6thochlor~1~-e cst cristallisi: clans l'alcool Pthyliclue, p.f. 205-206°C. Renclement: 97%

(60.0 g.). Ce 1n6thochlorure (0.168 mole) en solution clans I'alcool m6thylique aqueux (400 ml., 5 : 3) est rkduit cntalyticlue~nent 8 55°C. ^SOLISpression (2-3 atmosphPres) en pr6sence cle 3.0 g. d'un 1116lang.e hydrosyde cle pall ac 1' 1u1n - carbonate de calcium 2t 20y0 de PcI(OH)~. Le catalyseur est filtri:, le filtrat concentre sous pt-ession rkduite, clil~16 A. environ 100 rnl., e t renclu alcalin par la s o ~ ~ d e B 30%. Les hydroxylaudariosines PI-Ccipitkes sont filtrbcs, s6chCes, e t CI-istallis6es dans l'alcool absolu (200 ml.). L'Q-l~yclrosyla~~clai~osine pure cle p.f. 138°C. est o b t e n ~ l e apr6s ulle seule cl-istallisation. Re~lclement: 4L.7%

(23.0 g.). Les eaux-m6res saturkes pal- un courailt cle gaz chlorh~.cI~-iclue scc clon~lent le chlorhydrate cle la p - h y d r o x y l a ~ ~ c l a ~ ~ o s i ~ ~ e de p.l. 235°C. dont la base elle-m&me de p.f. 109°C. est lib6ri:e. Rendemcnt d u chlorhydratc: 24.5%

(15.0 g.).

Ethers dzs pnpaakri,zol

On fait I-(tagir 8 rellux, pendant 10 h., d u pnpavkrinol (1.0 g., 0.003 mole) avec Lln morceau cle soclium (environ un gramme) clans clu benzene anhydre (25 ml.). On I-etil-e I'exces clc soclium, on ajoute le bromure ~ l ' a l l i ~ l e ⁰¹¹cl'aryle ( I ml.), et on chauffe d e nouveau a reflux pendant cincl heul-es adclition~lclles.

On chasse ellsuite sous vide partiel le benz&ne et l'esc&s de bron~ul-e c t on dissout clans I'kther (10-15 ml.). L'extrait Cth61-6 est filtrk, 6vapor6 B sec sur bain-marie, et le rPsidu clissous dans l'alcool 6th)-licl~te (10 1111.). ⁰¹¹pr-Ccipite ensuite, suivant le cas, soit sous f o r ~ n e cle pel-chlorate en aciclul:unt 8 _{111-1 2} avec cle l'acide perchloriclue

B 'iOyO

ou sous forme cle picrate en ajoutant une solution saturke d'aciclc picriclue dans I'alcool (10 ml.). On filtre, lave le pr6- cipit6 avec cluelques millilitres cl'ilcool, e t ⁰¹¹ cristallise le perchlorate clans un n16lange alcool-clioxane (4 : 1) et le picrate clans l'nlcool. Les renclements varient clc SS 100yc.

Les r6sultats cle ces synthi-ses sont clonn6s dans le tableau 1.

Carbone. % Hydrogi.ne, % Ethers Rend.. R P.f., OC. Solvnnt Pormule

brute Calc~lli: TrouvC CalculC T r o u v 6

71-Propyle* 90 145-150 Alcool-cliosane C231-I.:aOqNCI 5 5 . 5 55.3 5 . 7 G . l (d(.c.) 4 : I

4 . 1

~ e n ~ y l e t 100 126-127 Alcool C J ~ I I ~ O O : N I 58 7 58 9 4 5 4 9

I " L e s donnbes sont celles dti perchlorate.

.

t L e s do?zne'es so?zt celles d z ~ picrate.

I

1 L e s rendentents ont 6th calczllbs d'aprds l a qtin?tlitt? de sel brut prbcipitb.

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F E R R O N ET L'ECUYER: PAPAVERISOL ET HYDlIOSYLAUDXSOSI?;hS 101

Esters des Izydroxylaz~danosines

De l'hydroxylaudanosine (0.5 g.), de la pyridine (0 5 ml.), e t du chlorure

I d'acide (0.5 ml.) sont chaufl6s sur bain-marie pendant quelques minutes e t laiss6s B la temperature ambiante pendant 12 11. La gomlne for1n6e est tritur6e dans l'eau (5 ml.) e t agitke avec 1'6ther (trois fois avec 10 1111.) jusqu'Bl'obtention d'une solution limpide. Les extraits 6th6rks sont rejetCs et la partie aqueuse est dilube B environ 15 ml. et filtrCe. I,e filtrat est neutralis6 par un exces de bicarbonate de sodium. Le benzoate e t l'acktyl-salicylate prkcipitent B l'ktat solide e t sont purifibs dircctement par cristallisation dans un solvant appropri6.

Les autres esters se s6parent sous forme d'huile e t sont identifi6s par la forma- tion cl'un picrate. L'ester est dissous dans l'alcool bthylique (5 ml.). Cette solution alcoolique est si-chke sur clu sulfate de sodium anhydre, filtrke, et le picrate de l'ester est prkcipitb par l'addition d'une solution alcoolique satur6e d'acide picrique (5 ml.). Le picrate est filtr6, lav6 avec quelques inillilitres

I d'alcool, e t recristallis6 dans un solvant appropri6. Les rendements varient

I d e 25 B 50y0.

Les r6sultats des synth&ses de ces esters sont donn6s dans le tableau 11.

REMERCIEMENTS

Les auteurs remercient le Conseil National cles Recherches et llOffice des Recherches de la Province de QuCbec pour I'aicle financi6re accordbe B I'un

I

I d'eux (J.-L. F.) sous forme de bourse ou cl'octroi de recherches.

BIBLIOGRAPHIE

1. GADAMER, J. and SCHULEMANN. Arch. Pharm. 253: 284. 1915.

2. ICING, F. E., L'ECUYER, P., and PYMAN, E. L. J. Chem. Soc. 731. 1936.

3 STUCHLIK, L. Monatsh. 21: 822. 1900.

4. WILLIAMSON. Phil. Mag. 337: 350. 1850.