Trithérapies anti-VHC Modes d’emploi

(1)

Trithérapies anti-VHC Modes d’emploi

Denis OUZAN

Institut Arnault Tzanck

Saint Laurent du Var

denis.ouzan@wanadoo.fr

(2)

Conflits d’intérêts

 Laboratoires Roche, MSD, BMS, Gilead, Janssen, Bohringer Ingelheim

Déclaré par le Dr Denis OUZAN le 22 Novembre 2011

(3)

OBJECTIFS PEDAGOGIQUES :

 Connaître les résultats, les indications et les effets secondaires des inhibiteurs de protéases.

 Connaître et intégrer le polymorphisme de l’IL28B dans

la prédiction de la réponse au traitement antiviral et la

stratégie thérapeutique.

(4)

Génotype 1

Interféron pégylé et Ribavirine +

Telaprevir ou Boceprevir

(5)

RVS chez les patients de génotype 1 naïfs traités par bocéprevir ou télaprevir

0 20 40 60 80 100

Ré pon se v ir ol og iq ue so ute nue ( %)

PegIFN/RBV BOC ou TVR PegIFN/RBV + 38-44

63-75

Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416

Δ ≈ 30 %

(6)

QUELS PATIENTS TRAITER ? Recommandations AFEF 2011

Hépatite chronique C

Fibrose F0-F1 F2-F3-F4

Si critères

Motivation Critères d’évolutivité

Symptômes

http://www.afef.asso.fr

(7)

% Ma la des a vec R V S 75%

69%

44%

P<0,0001

271/363 250/364 158/361 n/N =

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100 P<0,0001

T12PR T8PR PR

Jacobson IM et al. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2405-16

ADVANCE (Telaprevir): ^RVS

N=1088

Echec virologique : 8% (12s) vs 13% (8s)

(8)

ILLUMINATE (telaprevir): RVS en fonction de la durée du traitement chez les patients qui ont reçuT12PR (N=540)

Durée du traitement en fonction de la eRVR

60%*

n=322 22

%

n=118

Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014–24

92 88

64

23

0 20 40 60 80 100

SVR (%)

<20 sem

RVS

18% n=100

Eligible à un traitement de 24 semaines et randomisés 24 contre 48 semaines*

48 semaines

<20 semaines (en raison d’un arrêt prématuré)

eRVR+*

eRVR–

<20 SEM

eRVR–

T12 PR48 eRVR+

T12 PR24

eRVR+

T12 PR48

(9)

SPRINT-2 (boceprevir):

(N=1097)

Follow-up SVR

Follow-up SVR Follow-up SVR

PR + BOC

PR

lead-in PR + Pbo

PR48 Control

n=363

BOC RGT n=368

BOC44 PR48 / n=366

Sem 8–24 HCV RNA indétectable

HCV RNA détectable à partir de la sem 8 ,mais indétectable à la sem 24

PR PIB

PR + Pbo

0 48 72

Sem 28

4 8

Follow- up

SVR

24

Peg-IFN alfa-2b dose: 1.5 µg/kg/sem RBV dose: 600–1400 mg/jour

Boc:12 gelules à 200mg/jour Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206

PR + BOC

(10)

<28 semaines

18/124

48 semaines

59/82

Durée de traitement RVS

28 semaines si ARN VHC indétectable aux semaines 8-24

48 semaines si ARN VHC détectable au moins à une reprise entre S8 et S24 mais indétectable à S24

<28 semaines (Arrêt en raison d’un ARN VHC détectable à S24 ou lié à effets secondaires)

44%

n=162 34%

n=124

22%

n=82

semaines 28

156/162

<28 semaines 28 semaines

48 semaines

SPRINT-2 : Traitement guidé par la réponse

96

72

15 0

20 40 60 80 100

SVR (%)

Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011; 364:1195-1206

(11)

Phase de bithérapie initiale

 SPRINT-2 : RVS basée sur la réponse rapide à l’interféron

Vierling JM. et al. EASL 2011. (abstract 481)

Patients avec RVS (%)

Tous les patients (cohorte 1 et cohorte 2)

Diminution de la charge virale (log₁₀) après 4 semaines dePIB

(12)

Baisse ≥1 log10 de l’ARN-VHC par rapport à J0 Baisse <1 log10 de l’ARN-VHC par rapport à J0

RVS (%)

PIB = Phase Initiale de Bithérapie

Poordad F et al, N Engl J Med 2011;364:1195-206.

RVS chez les patients caucasiens selon les réponses à S4 de la PIB

Variants de résistance au Bocéprévir*

Baisse ≥ 1 logo10

BOC TGR 4% (9/232)

BOC/PR48 4% (9/231) Baisse < 1 log10

BOC TGR 47% (45/95) BOC/PR48 35% (33/94) 121/234

52

3/62

5

187/228

82

21/73

29

178/218

82

31/79

39

0 20 40 60 80 100

48 P/R BOC TGR BOC/PR48

(13)

Réponse virologique soutenue

en fonction de l’IL28B – Fibrose F0-2

CT TT

0 20 40 60 80

100 RVS* (%)

CC 83

33 45

Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010;139:120-9 37%

51%

12%

CT TT

CC

Bithérapie

G1 naïf caucasien

F0-F1-F2

(14)

RVS (%)

PR48

CC TT

BOC44/

PR48

CT

BOC RGT

PR48 BOC44/

PR48 BOC

RGT

PR48 BOC RGT 78 82 80

28

65 71

27

55 59

0 20 40 60 80 100

BOC44/

PR48

RVS (%)

PR48

CC TT

T12PR PR48 T12PR PR48 T12PR

CT

64

90

25

71

23

73

0 20 40 60 80 100

Zeuzem F, et al. Jacobson IM, et al.

La trithérapie résout-elle les risques d’échec liés aux facteurs de mauvaise réponse à la bithérapie ?

SPRINT-2 Bocéprévir ADVANCE Télaprévir

Zeuzem F et al. abstract 12 EASL 2011.

Jacobson IM, et al. Telaprevir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Virus Infection. N Engl J Med 2011;364:2405-16.

(15)

IL28B

RVS %

88 0 20 40 60 80 100

Rechuteur

63 40 85

58 Répondeur partiel

Répondeur nul

Trithérapie

Pol S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S6

85

71 29 31

Absence d’impact de l’IL28B

CT

TT

CC

Télaprevir chez les malades G1 en échec

Etude REALIZE

(16)

Recommandations AFEF 2011 Patient G1 naïf

http://www.afef.asso.fr/

IL28B

CC Non - CC

Bithérapie 4 semaines

Tri

thérapie

RVR Non RVR Bi

thérapie

Tri

thérapie

F3-F4

Tri

thérapie

F0-F1-F2

(17)

RVS obtenue par le bocéprevir et le télaprevir chez les patients en échec thérapeutique

0 20 40 60 80 100

R VS (% )

Rechute Réponse partielle 69-83

PegIFN + RBV

Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217 Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428 Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931

Réponse nulle BOC ou TVR

+ PegIFN + RBV

24-29

40-59

7-15

29-38

5 F4

14

(18)

Effets secondaires

Télaprévir Bocéprévir

Anémie x 2 (32% vs 15%) Anémie x 2 ( 50% vs 25%)

Rash (55% vs 33%) Dysgueusie (45% vs 18%)

Sévère 5% à 10%

Prurit anal (26% vs 6%)

McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-38 Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850.

Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011; 364: 2405-16.

Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28.

Kwo P et al. Lancet 2010; 376: 705-716.

Poordad F. N Engl J Med. 2011; 364:1195-1206.

Bacon BR., et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217..

.

(19)

Eruptions cutanée et télaprevir

Légère

Modérée

Sévère

Pas d’interruption du traitement.

Arrêt immédiat du télaprévir.

Si persistance , arrêt de la ribavirine .

En cas de suspicion de (DRESS

ou Stevens-Johnson),

arrêt immédiat de tous les traitements

.

Eruption cutanée

SCARs

SCAR= Severe Cutaneous Adverse Reaction

Dermatite eczématiforme Localisée

±

Prurit

<50% surface corporelle

(20)

Telaprevir et anémie: RVS en fonction de la réduction de doses de RBV dans les essais

ADVANCE et ILLUMINATE

76

54

72

SVR (%) 41

Réduction de dose de RBV

Absence de réduction de doses de RBV

T12PR PR

n/N = 0

20 40 60 80 100

Poordad F, et al. DDW 2011. Abstract 626.

243/320 37/69 408/565 117/285

(21)

Interactions médicamenteuses

• Arrêt des médicaments à interaction

• Pendant le traitement : information sur les médicaments contre-indiqués

• Se référer à la rubrique des sites

www.drugs.com/drug-interactions

www.hep-druginteractions.org www.Pharmacoclin.ch

CYP 3A4/5

(22)

INDICATION DU

MÉDICAMENT NOM DE LA SUBSTANCE

ACTIVE NOM COMMERCIAUX

Alphabloquants alfuzosine Xatral®, Urion®

Antiarythmiques amiodarone, flécaïnide, propafénone, quinidine,

Cordarone®

Flécaïne®, Rythmol®

Quinimax®

Dérivés de l’ergot de Seigle dihydroergotamine,

méthylergonovine Diergospray®, Ikaran®, Séglor®,Tamik®

Gynergène caféiné®,Méthergin®

Agent de motilité gastro-

intestinale cisapride Prepulsid®

Inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase Simvastatine

Atorvastatine Zocor®, Lodalès®, Inegy®

Tahor®

Neuroleptiques Pimozide Orap®

Inhibiteurs de la PDE-5 sildénafil Revatio®, Viagra®

Antimycobactériens rifampicine Rifadine®, Rimactan®, Rifater®

Produits à base de plantes millepertuis Mildac® (attention à la phytothérapie) Antiépileptiques carbamazépine,

phénobarbital,phénytoïne Tegretol®, Aparoxal®, Di-Hydan®

(23)

Schémas thérapeutiques AMM : Télaprévir

** Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN- VHC )

Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4 et S12 Si ARN-VHC détectable à S24

Télaprévir 12 semaines + PegIFN + RBV

Patient naïf et rechuteur (sauf cirrhotique)

Patient non répondeur cirrhotique

S0 S4** S12** S24** S48

PegIFN α-2b + RBV

Télaprévir 12 semaines +

PegIFN + RBV PegIFN α-2b + RBV

Télaprévir 12 semaines + PegIFN + RBV

PegIFN α-2b + RBV

S0 S4** S12** S24** S48

RVR : ARN-VHC indétectable à S4 et S12

Non-RVR : ARN-VHC détectable à S4 et/ou S12

(24)

Schémas thérapeutiques AMM : Bocéprévir

S0 S4 S8 S12* S24* S28 S36 S48

VICTRELIS

ARN-VHC indétectable à S8 et S24

Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/

RBV

Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/RBV

ARN-VHC détectable à S8 et non à S24

VICTRELIS

S4

S0 S12* S24* S36 S48

Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN

RBV PegIFN/RBV

S0 S4 S12* S24* S48

Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN

RBV

VICTRELIS

Patient naïf

(sauf patient cirrhotique)

Patient en échec à un précédent traitement (sauf répondeur nul ou cirrhotique)

Patient cirrhotique ou répondeur nul

• Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12

Si ARN-VHC détectable à S24

(25)

S0 S2 S8 S4 S12

S24 S 72

Charge virale de départ

Prédiction réponse

Prédiction réponse –TGR

Prédiction réponse – Règle d’arrêt

Règle d’arrêt si ARN détectable

Guérison si ARN non détectable

Monitorage virologique PCR sensible (< 15 UI/ml)

Prédiction réponse – Réévaluation trithérapie-TGR

S16 Suivi arrêt TPV

(26)

Traitement de l’hépatite chronique C : émergence de résistance

Limite de détection

IP + PegIFN + RBV

Poussée

Perte de la réponse

0 1 2 3 4 5 6 7 8

-6 0 4 6 8 24 ¹² 36 42 48 54 66 72 78

Semaines

A R N du V H C (l og U I/m L)

V36M R155K

2 Echappement

(27)

Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC

Telaprevir

 Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4 et S12

 ARN-VHC détectable à S24

Boceprevir

 Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12

 ARN-VHC détectable à S24

(28)

Nouveaux antiviraux à action directe (AAD) chez les malades de génotype1naïfs

0 20 40 60 80 100

SVR ( % ) 83

71

85 68 85 65

86 84 61 75

63 50 38

56 83 42

76 53

1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011. 2. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 3. Sulkowski M, et al. EASL 2011.

Abstract 60. 4. Terrault N, et al. AASLD 2011. Abstract 79. 5. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract LB-17.

6. Fried M, et al. AASLD 2011. Abstract LB-5. 7. Manns MP, et al. AASLD 2010. Abstract 82. 8. Jacobson I, et al.

EASL 2010. Abstract 2088. 9. Lawitz E, et al. EASL 2011. Abstract 445. 10. Pol S. ICAAC 2011. Abstract HI-376.

11. Flisiak R, et al. EASL 2011. Abstract 4.

Etudes de phase II :

Antiviraux directs + PegIFN +RBV

71

(29)

 Daclatasvir (inhibiteur de NS5A) + asunaprevir (inhibiteur de NS3) ± pegIFN/RBV pendant 24 semaines

1. Lok A, et al. NEJM 2012.

2. Chayama K, et al. Hepatology 2011.

100 80 60 40 20 0

36

Daclatasvir + Asunaprevir

Daclatasvir + Asunaprevir + PR

S V R 24 ( %) ⁹⁰ ^90*

N/A Etude

US ^[1] Etude

Japonaise ^[2]

* Malades

de genotype 1b

(30)

Durée courte

Une prise par jour + Peu de

cps/jour

Schéma simple

Actif sur tout

génotype

Bien toléré Très

efficace (NR &

cirrhose)

Tout

Oral

(31)

Trithérapies anti-VHC Modes d’emploi