la mucoviscidose : rôle du microbiologiste dans la surveillance de l’évolution

(1)

(2)

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(3)

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK

1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI

1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET

PHARMACIENS PROFESSEURS :

Mai et Octobre 1981

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982

Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique

Novembre 1983

Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

(4)

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. AJANA Ali Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie

Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie

Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie

(5)

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie Inspecteur du SS

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHAMI Ilham Radiologie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie

Pr. HANINE Ahmed* Radiologie

Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

(6)

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur ERSM

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie

Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

(7)

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie

Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

(8)

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

(9)

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. LEZREK Mohammed* Urologie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

(10)

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005

Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AMMAR Haddou* ORL

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

(11)

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologique

Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

(12)

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie

PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

(13)

Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

(14)

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

(15)

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. BARKYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 09/01/2015 par le Service des Ressources Humaines

(16)

(17)

A

Allah

Tout puissant

Qui m’a inspiré

Qui m’a guidé dans le bon chemin

Je vous dois ce que je suis devenu

Louanges et remerciements

Pour votre clémence et miséricorde

(18)

A

FEU SA MAJESTE LE ROI

HASSAN II

(19)

A

SA MAJESTE LE ROI

MOHAMED VI

Chef Suprême et Chef d’Etat-major

Général des Forces Armées Royales.

Roi du MAROC et garant de son intégrité territoriale

(20)

A

SON ALTESSE ROYALE

LE PRINCE HERITIER

MOULAY EL HASSAN

(21)

A

SON ALTESSE ROYALE

LE PRINCE MOULAY RACHID

Que Dieu le protège

A

(22)

A

Monsieur le Général de Corps d’Armée

AAROUB Bouchaib

Inspecteur Général des FAR et Commandant de la Zone

Sud

En témoignage de notre grand respect, notre profonde

considération et sincère admiration

A

Monsieur le Médecin Général de Brigade

MAHMOUDI Abdelkrim

Professeur d’Anesthésie Réanimation

Inspecteur du Service de Santé des Forces Armées Royales

En témoignage de notre grand respect, notre profonde

(23)

A

A Monsieur le Médecin Colonel Major

HDA Abdelhamid

Professeur de Cardiologie

Directeur de l’HMIMV –Rabat.

En témoignage de notre respect

A

Monsieur le Médecin Colonel Major

ISMAILI Hassan

Professeur de traumatologie Orthopédie

Directeur de l’Hôpital Militaire Avicenne de Marrakech

En témoignant de notre grand respect

(24)

A

Monsieur le Médecin Colonel Major

HACHEMI L'KASSMI

Professeur de Biologie

Directeur de l’HMMI-Meknès.

En témoignant de notre grand respect

et notre profonde considération

A

Monsieur le Médecin Colonel

BAITE Abdelouahed

Professeur d’Anesthésie Réanimation

Directeur de l’E.R.S.S.M et de L’E.R.M.I.M.

En témoignage de notre grand respect

Et notre profonde considération.

(25)

A cœur vaillant rien d’impossible A conscience tranquille tout est accessible

Quand il y a la soif d’apprendre Tout vient à point à qui sait attendre Quand il y a le souci de réaliser un dessein Tout devient facile pour arriver à nos fins

Malgré les obstacles qui s’opposent En dépit des difficultés qui s’interposent

Les études sont avant tout Notre unique et seul atout

Ils représentent la lumière de notre existence L’étoile brillante de notre réjouissance Comme un vol de gerfauts hors du charnier natal

Nous partons ivres d’un rêve héroïque et brutal Espérant des lendemains épiques

Un avenir glorieux et magique Souhaitant que le fruit de nos efforts fournis Jour et nuit, nous mènera vers le bonheur fleuri

Aujourd’hui, ici rassemblés auprès des jurys, Nous prions dieu que cette soutenance

Fera signe de persévérance Et que nous serions enchantés

Par notre travail honoré Je dédie cette thèse à …

(26)

A mes très chers parents

A ma très chère mère : lalla naima

Affable, honorable, aimable : Tu représentes pour moi le symbole

de la bonté par excellence, la source de tendresse et l’exemple du

dévouement qui n’a pas cessé de m’encourager et de prier pour

moi.

Ta prière et ta bénédiction m’ont été d’un grand secours pour

mener à bien mes études. Aucune dédicace ne saurait être assez

éloquente pour exprimer ce que tu mérites pour tous les sacrifices

que tu n’as cessé de me donner depuis ma naissance, durant mon

enfance et même à l’âge adulte. Tu as fait plus qu’une mère

puisse faire pour que ses enfants suivent le bon chemin dans leur

vie et leurs études. Je te dédie ce travail en témoignage de mon

profond amour. Puisse Dieu, le tout puissant, te préserver et

(27)

A la mémoire de mon Père : moulay bouchaib

Tu me manques beaucoup …

J’aurai aimé que tu sois à mes côtés ce jour…

Mais le destin en a décidé autrement…

J’espère que tu es fier de moi papa…

Je t’aime…

Que ton âme repose en paix…

A la mémoire de mon grand Père molay LAHSEN

A la mémoire du grand homme qui a tant sacrifié pour nous.

Nous prions tous pour toi et que ton âme repose en paix…

(28)

A ma grande Mère

Ta présence dans la famille est le secret de notre bonheur…

Que dieu te procure santé et joie pour le restant de ta vie…

A ma très chère sœur MERYEM, son mari ALI et leurs enfants :

SARA et ZAYD.

Vous n’avez pas cessé de me soutenir et m’encourager durant toutes les

années de mes études, vous étiez toujours présents à mes côtés.

En témoignage de l’attachement, de l’amour et de l’affection que je

porte pour vous.

Malgré la distance, vous êtes toujours dans mon cœur.

Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur, de santé et de

réussite.

(29)

A mon très cher frère Ayoub

Je te souhaite un avenir plein de joie, de bonheur,

de réussite et de sérénité. Je t’exprime à travers

ce travail mes sentiments de fraternité et d’amour.

A ma très chère cousine NADIA

Ma chère cousine qui m’est la sœur et l’amie, les mots ne suffisent

guère pour exprimer l’attachement, l’amour et l’affection que je porte

pour vous.

Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur, de santé et de

réussite.

(30)

A tous les membres de ma famille : mes tantes, mes oncles, mes cousins

et cousines…

En témoignage de ma gratitude et de mon affection la plus sincère, je

vous dédie ce travail.

Que Dieu vous protège et vous procure bonheur, santé et prospérité.

A ma chère sœur et amie SAIDA

Que dieu réunisse nos chemins pour un long commun serein

et que ce travail soit témoignage de ma reconnaissance

(31)

A mes amis(es)

Anas, Hanae, Mehdi, Sara, Mouna, Laila, Fatiha, Sami, khadija,

Meryem, Salma, Farida, …..

Je dédie ce travail à toutes nos préparations, les jours et les nuits

blanches, nos larmes et nos fous rires, nos déceptions et nos éclats de

joie.

A tous les moments qu’on a passés ensemble. A notre belle amitié.

Que dieu vous comble de bonheur, de santé, de succès et de prospérité

(32)

(33)

A notre maitre et président de thèse

Monsieur le professeur Mimoun ZOUHDI

Professeur de Microbiologie à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie de Rabat

Nous sommes très sensibles à l’honneur et au privilège que

vous nous accordez en acceptant de présider le jury de cette thèse.

Nous sommes fortes impressionnés par vos grandes qualités

humaines qui n’ont d’égales que votre haute compétence.

Veuillez trouver dans ce travail le témoignage de notre

profond respect et de notre haute estime.

(34)

A notre maitre et rapporteur de thèse

Madame le professeur Mariama CHADLI

Professeur de Microbiologie à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie de Rabat

Votre simplicité, votre compétence et votre droiture sont

autant de qualité qui font de vous quelqu’un d’exceptionnel.

Vous nous avez fait l’honneur de nous confier ce travail et de

veiller à son élaboration en ne ménageant ni votre temps ni vos

conseils.

Aucune dédicace ne saurait exprimer à sa juste valeur notre

gratitude et nos vifs remerciements.

(35)

A notre maitre et juge de thèse

Madame le professeur Sakina EL HAMZAOUI

Professeur de Microbiologie à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie de Rabat

Tout l’honneur est pour nous de vous voir siéger parmi nos

juges.

Votre gentillesse et vos qualités humaines ont toujours suscité

notre admiration.

Veuillez trouver ici l’expression de notre gratitude et de notre

respect.

(36)

A notre maitre et juge de thèse

MONSIEUR le professeur Yassine SEKHSOKH

Professeur De microbiologie à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie de Rabat

Nous vous remercions de l’honneur que vous nous faites en

acceptant de juger ce travail.

Veuillez trouver ici l’expression de notre profonde et

respectueuse reconnaissance.

(37)

A notre maitre et juge de thèse

MONSIEUR le professeur Ahmed GAOUZI

Professeur De pédiatrie à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie de Rabat

Pour avoir accepté si gentiment de juger ce travail, pour votre accueil,

votre gentillesse.

(38)

LISTE DES

(39)

LISTE DES ABREVIATIONS

ABC : Atp-binding cassette

ABP : Aspergillose broncho-pulmonaire allergique ADN : Acide désoxyribonucléique

ADP : Adénosine Di-phosphates

AMPc : Adénosine Mono-Phosphate cyclique ARN : Acide Ribonucléique

ARNm : Acide Ribonucléique messager ATP : Adénosine triphosphate

BC : Burkholderia Cepacia CF : Cystic Fibrosis

CFF : Cystic Fibrosis Foundation

CFTR : Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator CFTR-RD : Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance

Regulator-Related Disorders Cl- : Ions Chlorures

DDP : Différence De Potentiel Nasale DNN : Dépistage Néonatal

DPI : Diagnostic Préimplantatoire DPN : Diagnostic Prénatal

ECBC : Examen Cytobactériologique des Crachats ENaC : Epithélial Sodium Channel

(40)

HI : Haemophilus Influenzae IgE : Immunoglobuline E K+ : Potassium kb : Kilobases Kg : Kilogramme mg : Milligramme ml : Millilitres mmol : Milli-moles Na+ : Ions Sodium

NaCl : Chlorure de Sodium

NBD : Nucleotides Binding Domains NBF : Nucleotide Binding Fold NO : Monoxyde d’Azote

ORCC : Outwardly Rectifying Chloride Channel ORL : Atteintes Oto-Rhino-Laryngologiques PA : Pseudomonas aeruginosa

PCR : Polymerase Chain Reaction

R : Regulator Domain (Domaine Régulateur) RE : Réticulum Endoplasmique

RGO : Reflux Gastro-Osophagien

ROMK : Renal Outer Medullary Potassium Channel SA :Staphylococcus Aureus

(41)

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Le docteur Guido Fanconi (1892 – 1927) avec Andrea Lee Kuritzky. Hôpital pédiatrique, Los Angeles, 1959. ... 7 Figure 2 : Dorothy Hansine Andersen fut la première à décrire la mucoviscidose en tant que maladie à part entière... 8 Figure 3 : Stagnation des concepts entre 1960 et 1980 ... 9 Figure 4 : Mode de transmission de la mucoviscidose. ... 12 Figure 5 : Schéma de la localisation du gène CFTR sur le chromosome 7. ... 13 Figure 6 : Protéine CFTR ... 15 Figure 7 : Différentes classes de mutations du gène CFTR. ... 20 Figure 8 : Physiopathologie de la mucoviscidose. ... 25 Figure 9 : Nombre de patients vus dans l'année et pourcentage d'adultes, évolution depuis 1992 ... 32 Figure 10 : Répartition des bactéries selon l’âge. ... 35 Figure 11 : La mucoviscidose, une maladie polyviscérale. ... 45 Figure 12 : Hippocratisme digital. ... 48 Figure 13 : Dystrophie thoracique. ... 49 Figure 14 : Test de la sueur. ... 60 Figure 15 : Mesure de Différence de potentiel nasal chez un patient non CF et CF ... 67 Figure 16 : Staphylococcus aureus. Coloration de gram. ... 88

(42)

Figure18 : Haemophilus influenzae dans un crachat. Coloration de gram ... 89 Figure19 : Pseudomonas aeruginosa dans une aspiration bronchique. Coloration de gram ... 90 Figure 20 : (a) Staphylocoques isolé à partir d’un patient non CF.

(b) Staphylocoque variant à petite colonie isolé à partir d’un patient CF. ... 94 Figure 21 : (A) P.aeruginosa colonie mucoïde isolé à partir d’un patient CF. (B) P.aeruginosa, coloration de gram à partir de la culture. ... 96 Figure 22 : P.aeruginosa. Un phénotype d’infection chronique. ... 96 Figure 23: Prélèvement de villosité choriales (prélèvement de villosités choriales ou choricentèse) : voie transabdominale. ... 107 Figure 24 : Le prélèvement de liquide amniotique (amniocentèse). ... 108 Figure 25 : Organigramme du dépistage néonatal de la mucoviscidose ... 110 Figure 26 : Représentation des différents axes thérapeutiques de la mucoviscidose en cours d’explorations. ... 112 Figure 27 : Séance de bouncing (Drainage autogène assisté combiné a un mouvement rythmique) ... 128 Figure 28 : Prescription de corticoïdes inhalés dans la mucoviscidose en 2010 (selon l’Observatoire national de la mucoviscidose). ... 131 Figure 29 : Mécanismes d’action et exemple de molécules correctrices et potentiatrices . ... 151 Figure 30 : Voies thérapeutiques en cours d’explorations en fonction des différents types de mutations de CFTR ... 152

(43)

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Mutations du gène CFTR les plus fréquentes et leur distribution Géographique (d’après Estivill et al, 1997) ... 22 Tableau 2 : Données épidémiologiques d’après GIRODON-BOULANDET et

coll ... 30 Tableau 3 : Fréquence des principales manifestations cliniques de la

mucoviscidose. ... 56 Tableau 4 : Les causes des élévations du chlore sudoral. ... 59 Tableau 5 : Recommandation pour le test de la sueur ... 64 Tableau6 : Score de Brasfield ... 75 Tableau 7 : pathogénicité des principales espèces isolées dans la

mucoviscidose ... 80 Tableau 8 : Interprétation de l’examen microscopique selon la méthode de

Bartlett... 88 Tableau 9 : Principaux antibiotiques antistaphylococciques utilisés per os dans la mucoviscidose. ... 115 Tableau 10 : Principaux antibiotiques antistaphylococciques utilisés par voie IV

dans la mucoviscidose. ... 116 Tableau 11 : Principaux antibiotiques utilisés per os dans l'infection à PA. .... 120 Tableau 12 : Principaux antibiotiques utilisés par voie IV dans l'infection à

PA. ... 121 Tableau 13 : Principaux antibiotiques utilisés par voie inhalée dans l'infection à

PA. ... 121 Tableau 14 : Recommandations diététiques pour les nourrissons atteints de

(44)

(45)

I. Introduction ... 1 II. Historique ... 5 III. Génétique ... 10 1. Le gène de la mucoviscidose

... 11

2. Protéine CFTR

... 13

a. Structure et localisation

... 13

b. les fonctions de la protéine CFTR :

... 15

c. les mutations de la protéine

... 18

d. Distribution géographique des mutations

... 20

IV. Physiopathologie ̸ Epidémiologie ... 24 A. Physiopathologie :

... 25

B. Epidémiologie

... 29

a. Incidence et prévalence :

... 30

b. Principaux germes en cause

... 34

V. Définitions ... 41 VI. Manifestations cliniques de la mucoviscidose ... 44 A. Manifestations respiratoires

... 45

1. Chez le nouveau-né et le nourrisson

... 46

2. Evolution clinique

... 46

3. Complications :

... 50

i. Les hémoptysies :

... 50

... 62

(47)

1.5 Corticothérapie

... 130

1.6

Les anti-inflammatoires

... 133

1.7 Les fluidifiants bronchiques

... 134

1.8 L’oxygénothérapie

... 135

1.9

Ventilation non-invasive (VNI)

... 135

1.10 Transplantation pulmonaire

... 136

2. Traitements à visée digestive

... 138

2.1

Les extraits pancréatiques

... 138

2.2

Vitamines liposolubles

... 139

2.3

... 146

3.4 Les traitements ORL

... 146

3.5

Prise en charge d'ostéopathie

... 146

(50)

4.1

Thérapie génique

... 149

4.2

Thérapies protéiques

... 150

XI. Surveillance de la maladie et éducation thérapeutique ... 155 A. Surveillance de la maladie

... 156

B. Education thérapeutique

... 157

a. Les règles d’hygiène

... 158

b. Mode de vie

... 159

c. L’éducation à visée respiratoire

... 160

d. L’éducation diététique

... 160

e. La prise de médicaments et l’observance

... 161

XII. Mucoviscidose et situations particulières ... 162 1. Mucoviscidose et grossesse

... 163

2. Mucoviscidose et adolescence

... 164

3. Mucoviscidose et sport

... 165

XIII. Organisation des soins et prise en charge sociale (Exemple :

la France) ... 167 1. Coordinations des soins

... 168

2. Associations de lutte contre la maladie

... 168

3. Prise en charge financière

... 169

4. Organisation académique

... 169

XIV. Conclusion ... 170 Résumé

(51)

(52)

la mucoviscidose : rôle du microbiologiste dans la surveillance de l’évolution

2

La mucoviscidose, également appelée fibrose kystique du pancréas (cystic fibrosis : CF), est la plus fréquente des affections létales héréditaires à transmission autosomique récessive dans les populations d’origine caucasienne [1]. Elle est classiquement définie par l’association d’une broncho-pneumopathie chronique obstructive, d’une insuffisance pancréatique exocrine avec une augmentation de la concentration en ion chlorure Cl- dans la sueur au-delà de 60 millimoles (mmol) par litre [2].

Elle est secondaire à des mutations d’un gène [1] localisé sur le bras long du chromosome 7 et codant pour la protéine CFTR : Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator [3]. Cette protéine située à la membrane apicale des épithéliums est la principale voie de sécrétion du chlorure. Elle module également d’autres voies de transport ionique, notamment elle inhibe celle de la réabsorption du sodium via le canal ENac (Epithelial sodic channel). Ce profil d’expression explique la symptomatologie pluri-organes causée par les troubles de l’homéostasie ionique des sécrétions, incluant une atteinte respiratoire, une atteinte digestive, une atteinte génitale et des anomalies de la réabsorption ionique dans les glandes sudoripares.

A ce jour, environ 1900 variations du gène CFTR ont été décrites, et cette variabilité génotypique explique en partie la grande variabilité phénotypique, allant des formes sévères multisystémiques aux formes modérées, voire monosymptomatiques, selon le taux de fonction résiduelle du canal CFTR.

(53)

Bien que la pathologie affecte de nombreux organes, l’atteinte pulmonaire constitue le facteur majeur de morbidité et de mortalité dans la mucoviscidose, caractérisée par un cercle vicieux associant un syndrome obstructif, un syndrome inflammatoire persistant et des infections respiratoires chroniques.

La colonisation bactérienne survient très tôt dans l’histoire naturelle de la maladie. Elle est caractérisée par des exacerbations aigues intercurrentes provoquant une détérioration progressive des fonctions respiratoires. Les premiers germes en cause sont Haemophilus influenzae (HI) et Staphylococcus

aureus (SA). Le plus souvent ils précèdent, de quelques mois à plusieurs années,

la colonisation par Pseudomonas aeruginosa. Et selon l’évolution d’autres germes ont été isolés (Burkholderia cepacia, mycobactéries atypiques,

aspergillus fumigatus …)

Dans les dernières décennies, l’amélioration de la prise en charge de la maladie s’est accompagnée d’une augmentation très importante de l’espérance de vie : celle-ci était de moins d’un an dans les années 1950 et dépasse 40 ans pour les enfants nés aujourd’hui [3]. Des progrès considérables ont été réalisés dans le traitement des symptômes, ce qui a permis de passer d'une maladie strictement pédiatrique à une maladie dont les patients adultes sont majoritaires.

Actuellement, cette maladie reste incurable et les traitements disponibles sont purement « symptomatiques ». Malgré leur incontestabilité et leur bénéfice démontrés dans l’allongement de l’espérance de vie des patients au cours de ces dernières années, ils restent contraignants et semblent avoir, pour certains d’entre eux, atteint leurs limites [4]. Les perspectives thérapeutiques nouvelles

(54)

4

visant à corriger le défaut fondamental, outre la thérapie génique, s’orientent aujourd’hui vers la restauration de la fonction protéique.

Nous nous sommes intéressés à ce sujet étant donné le nombre croissant de prélèvement émanant de patients mucoviscidosiques reçus dans notre structure. Malheureusement sur le plan épidémiologique les données sont encore très faibles.

Dans la présente thèse, nous nous proposons de faire le point sur la mucoviscidose de point de vue génétique, clinique, diagnostique et thérapeutique. Et nous insisterons sur le rôle du laboratoire de microbiologie dans la surveillance de l’évolution. Tout en faisant la part entre infection et colonisation pour orienter le clinicien dans sa stratégie thérapeutique.

(55)

(56)

6

« Malheur à l’enfant qui laisse un goût de sel lorsqu’on l’embrasse sur le front. On lui a jeté un sort, et il mourra bientôt » Issue du folklore germanique (Rochholz, 1857). Voici comment, pendant des siècles, fut décrite la fibrose kystique (FK).

Au Moyen Âge, ce dicton populaire colportait qu’un enfant, dont le goût du baiser sur le front était salé, était ensorcelé et mourrait avant la fin de l’année. Cette prédiction était vraie mais pas pour des raisons occultes, mais en quelque sorte « diagnostiquait » sans le savoir la mucoviscidose [5].

Pourquoi ? Pour nous permettre de sécréter la sueur, notre organisme possède des glandes sudoripares. La sueur n’est rien d’autre qu’un fluide liquide et incolore riche en eau et en sels minéraux, dont principalement du chlorure de sodium (NaCl) [5]. Dans la mucoviscidose, la sueur contient une quantité anormalement élevée de NaCl, lui conférant ainsi un goût plus salé. Cette observation fut vérifiée scientifiquement pour la première fois par le pédiatre Paul di Sant’Agnese entre 1948 et 1953 à l’hôpital général de New York.

L’été 1948 fut particulièrement chaud à New-York et plusieurs bébé avec la mucoviscidose furent admis pour déshydratation dans le service de pédiatrie de Paul di Sant’Agnese. Il analysa la composition de la sueur de bébés et mesura chez ces enfants une concentration anormale de chlorures (> 60 MEq/L) et mis au point un test diagnostique qui est encore utilisé de nos jours dans les hôpitaux du monde [5].

Quelques années avant la période New Yorkaise, plus exactement en 1936 le pédiatre Suisse Guido Fanconi von Grebel et ses collègues publient sans doute la première description rigoureuse de la maladie et lui donne le nom de «fibrose kystique du pancréas et bronchectasie» [5].

(57)

Figure 1 : Le docteur Guido Fanconi (1892 – 1927) avec Andrea Lee Kuritzky. Hôpital pédiatrique, Los Angeles, 1959.

Puis vivement les travaux de Dorothy ANDERSON pathologiste et pédiatre américaine dès 1938 qui apportent une contribution majeure à la description de la maladie grâce aux autopsies qu’elle pratique sur les nourrissons et les jeunes enfants. Elle fait la relation entre les modifications anatomiques observées et la symptomatologie clinique et constate une quasi constante atteinte du pancréas associée à des lésions pulmonaires [6].

C’est enfin elle qui d’après les caractéristiques microscopiques observées sur le pancréas, donne un nom à cette maladie : « Cystic Fibrosis of the pancréas».

(58)

8

Figure 2 : Dorothy Hansine Andersen fut la première à décrire la mucoviscidose en tant que maladie à part entière.

A la fin des années 1940 on s’aperçoit que d’autres organes à conduits sont affectés, devenant obstrués par des sécrétions muqueuses anormalement visqueuses.

En 1946 les études de HODGE et ANDERSON sur la transmission génétique de la fibrose kystique permettent de déduire que le mode de transmission est récessif probablement causé par la mutation d’un seul gène [7].

(59)

Figure 3 : Stagnation des concepts entre 1960 et 1980

Dans les années 80, l’anomalie du transport de sels est précisée par QUINTON qui décrit le défaut de perméabilité aux ions chlorure affectant les cellules épithéliales des glandes sudoripares, et par KNOWLES [8] qui observe le même phénomène au niveau de l’épithélium respiratoire.

L’identification et la localisation du gène responsable est faite en 1989 grâce à la collaboration de nombreux chercheurs : TSUI L .C, RIORDAN et coll, COLLINS, ROMMENS J.M.et coll, KEREM B et coll [9].

Depuis sa description, les diverses mutations responsables de la mucoviscidose ont été recherchées dans de nombreux laboratoires afin d’établir une carte des mutations rencontrées dans les différentes populations dans le

(60)

10

(61)

1. Le gène de la mucoviscidose

La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive, due à une anomalie du gène CFTR. Ceci signifie, que seuls les sujets ayant hérité de deux mutations sont atteints de la maladie. Le risque statistique pour chaque grossesse d’un couple de sujets sains hétérozygotes est le suivant [10]:

 1 risque sur 4 d’avoir un enfant atteint de mucoviscidose

 1 risque sur 4 d’avoir un enfant indemne de la pathologie et non porteur

 1 risque sur 2 d’avoir un enfant non atteint de mucoviscidose mais hétérozygote pour une des mutations.

(62)

12

Figure 4 : Mode de transmission de la mucoviscidose.

La première mutation du gène CFTR a été caractérisée en 1989, c’est la mutation F508del.

C’est un grand gène de taille importante situé sur le bras long du chromosome 7 (fig. 5), dans la région 7q31. Il s’étend sur près de 250 kilobases (kb) d’ADN et comprend 27 exons. Il est transcrit en ARN messager (ARNm) de 6,5 kb et code pour une protéine transmembranaire de 1480 acides aminés, la protéine CFTR [11].

(63)

Figure 5 : Schéma de la localisation du gène CFTR sur le chromosome 7.

2. Protéine CFTR

a. Structure et localisation

La protéine CFTR est un canal chlorure exprimé à la membrane apicale de nombreux épithéliums glandulaires, notamment l'épithélium des voies aériennes, des canaux pancréatiques et des glandes sudoripares [12].

La synthèse et l’adressage de CFTR à la membrane apicale des cellules épithéliales sont réalisés par un mécanisme faisant intervenir différents compartiments et protéines intracellulaires. La transcription du gène CFTR en

(64)

14

protéine, qui est alors transloquée au niveau de la lumière du réticulum endoplasmique où son repliement est assuré par des protéines chaperonnes. Les protéines CFTR synthétisées quittent ensuite le réticulum endoplasmique pour subir d’autres étapes de maturation dont une étape de glycosylation au sein de l’appareil de Golgi. Enfin, des vésicules à clathrine assurent le transport des protéines CFTR matures du Golgi à la membrane plasmique [11].

La protéine CFTR appartient à la famille des protéines ATPbinding cassette (ABC) et est composée de 5 domaines (fig. 6) [11].

En plus de son action propre de canal chlorure, elle régule d’autres canaux ioniques, activant en particulier des canaux chlorures dits « accessoires » (outward rectifying chloride channel [ORCC]) et inhibant le canal sodium épithélial (ENaC) [13].

(65)

Figure 6. Protéine CFTR. La protéine est composée de 5 domaines : deux motifs

transmembranaires composés chacun de 6 hélices α-hydrophobes ; deux domaines hydrophiles de fixation des nucléotides NBD1 et NBD2 (nucleotide binding domain) capables

de fixer de l’ATP ; un domaine hydrophile cytoplasmique de régulation (domaine régulateur : R) qui relie les domaines NBD1 et NBD2. Ce domaine R permet de contrôler l’ouverture et la

fermeture du canal en exposant à sa surface des sérines phosphorylables par les protéines kinases A et C [11].

b. les fonctions de la protéine CFTR :

La protéine CFTR est un canal chlorure régulé par l’AMPc. Ce canal de faible conductance est un régulateur d’autres canaux, en particulier des canaux sodiques comme le canal (ENaC) ou le canal Chlorure à rectification sortante (ORCC) [14].

(66)

16

Une fonction de canal chlorure

La protéine CFTR est un canal chlorure qui transfère hors de la cellule épithéliale les ions chlorure. L’ouverture du canal se fait après phosphorylation de un ou plusieurs résidus sérines du domaine R, et secondairement la fixation d’ATP sur les domaines NBD. L’hydrolyse de l’ATP permet la modification de la protéine qui ouvre le canal. Les ions chlorures passent à travers ce pore selon un gradient électrochimique [15].

Le prolongement de cette ouverture est possible grâce à la fixation d’une seconde molécule d’ATP sur un autre domaine de la protéine CFTR, et c’est l’hydrolyse de cette molécule qui entraîne la fermeture du canal.

Cependant au niveau des glandes sudoripares, l’orientation des flux d’ions est inversée: La sécrétion se fait de la lumière vers la cellule [15].

Une fonction de régulation de l’activité d’autres canaux ioniques La protéine CFTR active le canal ORCC responsable, par mécanisme autocrine, de libération d’ions chlorures supplémentaires [15]. Aussi la protéine régule négativement l’activité d’un canal sodium sensible à l’amiloride (l’amiloride est un composé chimique doué de propriétés diurétiques. Il bloque la réabsorption de sodium et d'eau au niveau du tubule distal du rein), responsable de l’absorption de sodium. Le défaut de CFTR se traduit donc par une rétention intracellulaire supplémentaire de chlore, en association avec une hyperabsorption sodique [15].

(67)

Par ailleurs, CFTR régule également de façon indirecte le canal K+ ATP dépendant, appartenant à la famille des canaux K+ à rectification entrante ROMK1 et ROMK2 (Renal Outer Medullary K+ channel), localisé à la membrane basolatérale de l’épithélium [13].

Autres rôles de CFTR

 CFTR aurait un rôle dans le transport d’ATP : il interviendrait dans le transport ou, du moins, CFTR faciliterait la sortie d’ATP hors de la cellule. Mais cette fonction fait toujours l’objet d’un débat et dépendrait de l’épithélium qui a servi l’étude.

 CFTR aurait une fonction de transport d’anions poly-atomiques tels le NO3- et le HCO3-.

 CFTR aurait aussi un rôle dans le mécanisme d’exocytose-endocytose. (Bradbury, Jilling et al. 1992).

 CFTR interviendrait dans la régulation du pH des organelles intracellulaires : CFTR pourrait jouer un rôle dans l’établissement d’un pH faible dans les compartiments du trans golgi et dans les endosomes, ce qui est suggéré par une acidification moindre de ces organelles dans les cellules CF.

 Interaction avec des compartiments du cytosquelette.

 Capacité de la protéine CFTR à lutter contre l’inflammation en favorisant la voie de l’apoptose des cellules par rapport à celle de la nécrose qui libère des composants cellulaires entrainant l’inflammation.

(68)

18

 Ce canal pourrait être impliqué dans l’hydratation des fluides, en particulier de ceux sécrétés au niveau des glandes sous-muqueuses.

 Rôle dans la destruction de PA. Son implication dans l’activation de la réponse immunitaire suite à l’infection à Pseudomonas aeruginosa a été démontrée par plusieurs équipes (Schroeder, Lee et al. 2002; Cannon, Kowalski et al. 2003; Kowalski and Pier 2004).

 Rôle dans le transport vésiculaire et la fusion des endosomes entre eux (Biwersi, Emans et al. 1996).

 Par ailleurs, il a été démontré que la déficience d’expression de CFTR à un impact sur l’homéostasie du calcium intracellulaire et que le canal Cl- serait un régulateur de la concentration en calcium intracellulaire (Walsh, Harvey et al.2000).

c. les mutations de la protéine

Les mutations de CFTR sont réparties dans l’une des six catégories selon les effets sur la synthèse ou le fonctionnement de la protéine CFTR qu’elles entraînent, et des symptômes cliniques auxquels elles s’associent (Fig. 7) [11].

 classe I : défaut de production : la mutation du gène CFTR ne permet pas de fabriquer la protéine CFTR;

 classe II : défaut de maturation : la mutation du gène CFTR ne permet qu’une production minime de protéines CFTR, dont un nombre très restreint peut remplir sa fonction de canal d’échanges. La classe 2 concentre la majorité des cas de mucoviscidose (70 %) des patients à l’état hétérozygote et 50 % à l’état homozygote ;

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 Classe III : défaut de régulation : la mutation du gène CFTR ne permet qu’une production de protéines CFTR de médiocre qualité, qui ne permettent pas le passage de chlore.

 Classe IV : défaut de conduction. Les canaux produits sont décrits comme trop étroits et ne permettent pas un passage normal de chlore ;

 Classe V : défaut de stabilité de l’ARN messager. Les protéines CFTR sont produites mais en trop petit nombre qui atteignent la surface des cellules épithéliales ;

 Classe VI : défaut de stabilité de la protéine mature. Les canaux CFTR produits ne sont pas stables sur la surface des cellules épithéliale, limitant ainsi le transport du chlore.

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Figure 7. Différentes classes de mutations du gène CFTR.

En fonction de leurs répercussions sur la protéine, on parle ainsi de mutations de CFTR « sévères » (mutations de classe I, II et III) ou « modérées » (mutations de classe IV, V et VI) [11].

d. Distribution géographique des mutations

L’analyse de 27177 chromosomes CF provenant de plusieurs pays du monde a montré que seulement cinq mutations CF ont une fréquence supérieure à 1% : ΔF508 (66,8E) est la plus fréquente à travers le monde, est trouvée dans tous les pays étudiés; Les quatre autres : G542X (2,6E); N 1303K (1,6E);

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G551D (1,5E) et W1282X (1E) ne sont retrouvées que dans certaines populations (par exemple, G542X est absente en Biélorussie, Estonie, Romanie et Ukraine, cependant elle est très fréquente dans les pays du pourtour du bassin méditerranéen).

De même, la mutation N1303K est fréquemment retrouvée avec des valeurs maximales dans les pays du Maghreb, alors qu’elle est absente en Finlande, suède et dans d’autres pays.

A côté de ces cinq mutations CF, 21 mutations sont retrouvées avec des fréquences comprises entre 0,9 % et 0,1 % (Tableau 1) [16].