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Chapitre IV
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Action du médicament
1 Introduction
Si le devenir du médicament dans l’organisme constitue la UpharmacocinétiqueU, mécanisme d’action du principe actif relève de la UpharmacodynamieU. L’ensemble constitue la
UpharmacologieU.
Indépendamment du mécanisme d’action, il existe quatre grandes classes fondamentales de médicaments.
- médicaments à usage préventif :
administration à un sujet sain en vue de prévenir la maladie.
UExempleU : les vaccins antiviraux (hépatite B…) et antibactériens (coqueluche).
- médicaments de substitution :
pour pallier à une carence de l'organisme.
a) soit d'origine exogène ou alimentaire
UExemple :U administration de minéraux (calcium, fluor…) ou de vitamines (vit D, vit A,…)
b) soit d'origine endogène
Exemple: administration d'insuline chez le diabétique - médicaments supprimant la cause première de la maladie
UExempleU : antibiotiques, antiviraux, antifongiques,…
- médicaments supprimant les symptômes d'une pathologie : ils constituent la majorité des médicaments disponibles.
UExempleU : anti-douleurs, anti-hypertenseurs, anti-inflammatoires, anti- épileptiques…
2 Interaction cible – principe actif
L’action d’un médicament est toujours le résultat de son interaction avec une cible qui est toujours de nature protéique. Il s’agira soit d’un récepteur, soit d’une enzyme. Ces cibles sont soit intégrées à une membrane (cellulaire, …), soit en solution (cytoplasme, nucléoplasme, liquide extracellulaire, plasma,…).
Les interactions chimiques avec la cible sont multiples et variées : - liaisons interactions covalentes (40-100 kcal.mol-1), - interactions ioniques (5 kcal.mol-1),
- ponts hydrogènes (2-10 kcal.mol-1), - interactions hydrophobes (1 kcal.mol-1)
…
Pour chaque récepteur, il existe au moins une substance endogène capable de s’y lier, et de déclencher une réponse : cette substance est appelée ligand endogène. Il peut y avoir plusieurs ligands et plusieurs sites pour un même récepteur. Dans certains cas, il existe des récepteurs pour lesquels aucun ligand n’a été identifié ; il s’agit de récepteurs orphelins.
Lorsque la cible est une enzyme, le ligand est appelé substrat. Il sera transformé par l’enzyme en produit.
S P
Enzyme
L’interaction d’un principe actif ou d’un ligand avec un récepteur peut déclencher ou empêcher une réponse cellulaire (contraction, sécrétion,…) ou biochimique. L’interaction avec une enzyme activera ou inhibera la transformation du substrat en produit de la réaction.
L’action d’un médicament sur un récepteur ou une enzyme pourra donc se traduire par : - la contraction cellulaire (cœur, vaisseaux, bronches, muscles…)
- la sécrétion d’une hormone (insuline, testostérone…)
- la sécrétion d’un neurotransmetteur (adrénaline, sérotonine….) - la synthèse de molécules (antibiotiques, hypocholestérolémiants, anticancéreux...)
…
Idéalement, un principe actif sélectif n’interagira qu’avec un seul type de cible.
3 Relation dose-effet :
Au niveau cellulaire ou subcellulaire, le nombre de récepteurs ou d’enzymes est un nombre fini. Dès lors, lorsqu’un ligand interagit avec la totalité de ses protéines réceptrices, l’effet sera maximal. Une augmentation de la concentration en principe actif n’augmentera pas l’effet recherché. Il risquera en outre de déclencher des effets non recherchés éventuellement et toxiques par interaction avec d’autres cibles.
Site de fixation Localisation Action des agonistes
GABA sous unité ouverture du canal et entrée de Cl- BZD sous unité favorise la fixation de
GABA
renforce l’effet du GABA
barbiturique sous unité
picrotoxine intra-canal diminue la perméabilité aux Cl-
stéroïde augmente la durée
d’ouverture du canal Récepteur GABAA :
concentration en drogue Effetmax = 100%
50%
Effet
EC50
Relation entre la concentration en drogue et l’intensité de l’effet produit.
La concentration d’un récepteur peut varier en fonction de l’organe, du tissu ou du type de cellule. Si le ligand est spécifique d’un type de récepteur, alors l’activité pharmacologique peut ne concerner qu’un organe ou un tissu bien défini.
La UconcentrationU en principe actif capable de donner une réponse égale à 50%
de l’effet maximal (Emax) sera appelée EC50 (concentration efficace). Ce paramètre est généralement utilisé lors d’expérimentation in vitro. L’ ED50 correspond à la UdoseU (mg/kg) capable de donner une réponse égale à 50% de l’effet maximal. Cette notion est d’application dans les expérimentations in vivo et donc dans les essais cliniques.
L’intensité de l’effet maximal correspond à l’efficacité, tandis que la puissance dépend de la concentration nécessaire pour atteindre la moitié de l’efficacité maximale.
Relation dose-effet
Dans la première partie de la courbe, une faible augmentation de la concentration en principe actif produit une faible augmentation de l'effet thérapeutique.
Dans la partie centrale, l’accroissement de la concentration en principe actif produit une forte augmentation de la réponse pharmacologique.
Tandis que dans la partie droite de la courbe, une augmentation de la concentration en principe actif ne produit plus que de très faibles augmentations de la réponse pharmacologique, jusqu’à atteindre l’effet maximal.
Pour déclencher une réponse pharmacologique, un nombre minimum de sites (enzymes ou récepteurs) doivent être occupés par le principe actif. Il faut donc que ce principe actif atteigne une Uconcentration minimale efficaceU au voisinage de sa cible.
D’autre part, lorsque la Uconcentration minimale toxiqueU ou concentration maximale tolérée est atteinte, des effets indésirables graves ou bénins peuvent apparaître.
Lors de l’administration d’un médicament on doit se situer entre ces deux concentrations.
ULa marge ou l’index thérapeutiqueU d’un médicament sera défini comme étant le rapport entre sa concentration maximale tolérée et sa concentration minimale efficace. Plus grande sera cette différence, plus aisée, plus sûre seront l’utilisation et la manipulation du médicament.
Concentration plasmatique en principe actif après administration orale unique.
Lors de la prise unique d’un médicament, il faut un certain temps pour que le principe actif atteigne sa concentration maximale dans le sang. On parlera de Tmax et de Cmax.
T0 : administration du médicament.
T0 → T1 : temps de latence ou temps nécessaire pour atteindre la concentration efficace (délai de survenue de l’action).
T0 → T2 : temps nécessaire (Tmax) pour atteindre la concentration maximale (Cmax) ou l’effet maximum.
T1→ T3 : durée de l’effet.
Selon la forme pharmaceutique administrée, la concentration en principe actif peut varier fortement, de même que la durée d’action, et l’efficacité : ces variations font partie de la pharmacocinétique (= devenir du médicament)
4 Le ligand
La nature du ligand endogène ou exogène peut être très variable ; il peut s’agir d’une molécule organique de synthèse (aspirine, diazépam,…), d’un peptide (vasopressine,…), d’une protéine (fibrinogène,…), d’un neurotransmetteur (acétylcholine,…), d’une hormone (œstradiol,…),… En fonction de la réponse induite par le ligand lorsqu’il interagit avec un récepteur, il est possible de classer ceux-ci :
1) Une molécule capable de déclencher, par sa liaison à un récepteur spécifique, une action analogue à celle du ligand naturel endogène, est un agoniste. C’est le cas des endorphines et de la morphine vis-à-vis des récepteurs aux opiacés.
2) Une molécule qui se lie à son récepteur mais qui empêche la réponse du ligand naturel endogène est un antagoniste. C’est le cas des -bloquants vis-à-vis des récepteurs 1
et/ou 2.
3) Une molécule capable de déclencher, par sa liaison à un récepteur spécifique, une action opposée à celle du ligand naturel endogène, est un agoniste inverse.
4) Dans le cas où l’intensité maximale de la réponse déclenchée par le principe actif est inférieure à celle produite par le ligand endogène, on parlera d’agoniste ou d’antagoniste partiel.
5) Dans le cas d’une molécule dont la cible est une enzyme, on parlera d’activateur ou d’inhibiteur. Parmi les inhibiteurs on distinguera les inhibiteurs de type compétitifs, non-compétitifs ou encore incompétitifs.
