Les pseudohypoparathyroïdies, un spectre de pathologies à reconsidérer d'un oeil nouveau

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 1-2 - janvier-février 2016

12 Les pseudohypoparathyroïdies, un spectre de pathologies

à reconsidérer d’un œil nouveau

Pseudohypoparathyroidism, a spectrum of pathologies to look at in a new way

Agnès Linglart

^1-4

, Patrick Hanna

^1-4

, Alessia Usardi

^1-3

1 Service d’endocrinologie et diabétologie pédiatrique, hôpital Bicêtre Paris-Sud.

2 Centre de référence des maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore et fi lière santé maladies rares

“OSCAR” (Os-Calcium/

Cartilage-Rein), Paris-Sud.

3 Plateforme d’expertise maladies rares, hôpital Bicêtre Paris-Sud.

4 Inserm U1169, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.

Poin ts for ts Highligh ts

» Le terme de pseudohypoparathyroïdie (PHP) regroupe un spectre de pathologies dont le défaut moléculaire est un élément de la voie de signalisation du récepteur de la parathormone (PTH/PTHrP).

» La classification actuelle des PHP ne reflète ni les bases moléculaires des pathologies ni l’extrême diversité clinique des patients.

» L’association de plusieurs résistances à des hormones dont les récepteurs sont couplés aux protéines G (RCPG) doit faire évoquer une anomalie de la voie de signalisation RCPG/Gsa/AMPc/PKA.

» Les ossifi cations ectopiques sous-cutanées sont patho gno- moniques des mutations de GNAS1.

» Le diagnostic d’une résistance à la PTH doit faire réaliser une enquête étiologique moléculaire poussée.

Mots-clés : Pseudohypoparathyroïdie – Empreinte parentale – PTH – Résistance hormonale – Acrodysostose – GNAS – Méthylation.

T he term of pseudohypoparathyroidism (PHP) indicates a group of diseases caused by an impairment of the signalling pathway of the parathyroid hormone receptor (PTH/PTHrP).

The actual PHP classifi cation does not accurately represent neither the molecular basis nor the clinical diversity of these diseases.

In the presence of several hormonal resistances, involving receptors coupled with G proteins (GPCRs), one should think about possible abnormalities of the GPCR/Gsa/cAMP signalling pathway.

Ectopic ossifi cations are typical features caused by mutations of the GNAS1 gene.

The discovery of PTH resistance should trigger a molecular investigation.

Keywords : Pseudohypoparathyroidism – Parental imprinting – PTH – Hormonal resistance – Acrodysostosis – GNAS – Methylation.

L a parathormone (PTH) est une hormone peptidique dont le rôle essentiel est de maintenir la calcémie à une concentration située entre 2,20 et 2,65 mmol/l. Les défauts de sécrétion ou d’action de la PTH ont pour conséquence une hypocalcémie, une hyperphosphatémie et une augmentation de la réabsorption tubulaire du phosphate. La PTH agit sur ses tissus cibles (rein, os) en se liant à son récepteur, le PTHR1, également dénommé récepteur PTH/

PTHrP. Le PTHR1 appartient à la famille des récepteurs membranaires à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G (RCPG). Il a un deuxième ligand, le PTHrp (PTH related peptide ), dont la structure peptidique est proche de celle de la PTH. Il est produit, entre autres, par les chondrocytes.

Les défauts de signalisation de la PTH sont appelés

“syndromes de résistance à la PTH” ou pseudo- hypoparathyroïdies (PHP) [1] . En effet, bien que la PTH endogène soit synthétisée, les patients qui en souff rent présentent des signes très similaires à ceux atteints d’hypoparathyroïdie : hypocalcémie, hyperphosphatémie et augmentation de la réabsorption tubulaire du phosphate. Cette résistance à l’action de la PTH est démontrée in vivo par l’absence de réponse à l’injection de PTH exogène (test à la PTH) : absence d’élévation de la phosphaturie et absence d’élévation de l’AMP cyclique (AMPc) urinaire, produit de l’activation du récepteur de la PTH (2-4).

Les syndromes génétiques de résistance à la PTH sont

donc secondaires à :

(2)

13 Figure 1. Représentation schématique du locus GNAS (qui code pour Gsa) et du gène STX16. Les rectangles représentent les exons. Leur localisation supérieure signifi e une transcription maternelle (Mat) et leur localisation inférieure indique une transcription paternelle (Pat). L’initiation de cette transcription est symbolisée par une fl èche. Les parenthèses indiquent les limites des délétions identifi ées chez des patients atteints de PHP1B.

GNAS STX16

Cen : centromère ; tél : télomère ; NESP : NeuroEndocrin Secretory Protein ; AS : antisense ; XL : Extralarge Gsa.

protéines G (Gsa) caractérisant les PHP de type 1 ; l’injection de PTH exogène ne produit ni élévation de l’AMPc ni phosphaturie ; les PHP de type 1 représentent la grande majorité des patients atteints de PHP ;

✓ les PHP de type 2 pour lesquelles l’injection de PTH exogène élève l’AMPc urinaire mais ne produit pas de phosphaturie ; l’anomalie se situe donc en aval du complexe PTHR1/protéine Gsa (6) .

Nous savons aujourd’hui que les patients atteints de PHP présentent de nombreux signes cliniques en sus de leur résistance à l’action de la PTH, et qu’il existe de très nombreux chevauchements – à la fois cliniques et moléculaires – entre les diff érents types de PHP. C’est la caractérisation de ces aspects cliniques, de la réponse biochimique à l’activation de la voie de signalisation RCPG/Gsa/AMPc/PKA, puis des anomalies moléculaires qui permet de reconsidérer aujourd’hui ces maladies et de nous amener dans un futur proche à proposer une classifi cation moderne (7) .

Les PHP1 ou PHP par défaut d’expression de Gsa

Nous n’aborderons pas la chondrodysplasie de Blomstrand (OMIM #215045), létale, et non relevante pour le clinicien.

Toutes les PHP1 sont, à ce jour, liées à des défauts d’expression de Gsa. La protéine Gsa est codée par GNAS1 , appartenant au locus GNAS soumis à empreinte

de l’ADN de certains promoteurs. L’expression de Gsa se fait à partir de l’allèle maternel, uniquement dans certains tissus, comme le tubule rénal proximal (où est exprimé PTHR1), la thyroïde, l’hypophyse et les gonades.

Dans les autres tissus, comme les leucocytes, le tissu adipeux ou les ostéoblastes, Gsa est exprimée à partir des 2 allèles parentaux (8-10) .

La classifi cation actuelle des PHP1 repose principale- ment sur leur défaut moléculaire.

PHP1A et PHP1C

La PHP1A (OMIM #103580) est une maladie rare de transmission autosomique dominante avec empreinte parentale, forcément héritée par la mère. Elle est due à une mutation hétérozygote maternelle perte de fonction de la séquence codante de GNAS1 . Tous les types de mutations ont été identifi és (faux sens, non sens, délétions, sites d’épissage alternatifs). La muta- tion peut avoir été héritée, ou être de novo (survenue sur l’allèle maternel). Les manifestations cliniques refl ètent le défaut d’expression de Gsa dans les tissus en fonction de sa transcription mono- ou biallélique.

Les symptômes peuvent être secondaires à un défaut de signalisation des RCPG (PTHR1, TSHR, FSHR et LHR) ou à un défaut biologique propre à Gsa (dans le tissu adipeux, par exemple).

Dans notre expérience, alors que le défaut moléculaire

a été hérité dans près de 50 % des cas, l’âge moyen au

diagnostic est de 6,5 ans au cours de l’investigation

d’une hypocalcémie (symptôme révélateur le plus

(3)

14 Figure 2.

A. Ossifi cations sous-cutanées plantaires, une des possibles manifestations cliniques de la PHP1A.

B. Taux de TSH en fonction des formes de PHP (avec diagnostic moléculaire).

C. Brachydactylie (4

^e

orteil) visible cliniquement.

D. Manifestations radiologiques de la résistance du PTHR1 au PTHrP. D1 et D2. Brachyméta- carpie qui s’aggrave progressivement au cours de la vie. D3. Canal lombaire étroit. D4. Cols fémoraux courts.

50 40 30 20 10

0 PHP1A A

C

D1

D4

D2

D3 B

TSH (mUI/l)

PHP1C PHP1B

fréquent), d’une obésité, d’un retard de croissance, d’une hypothyroïdie ou d’ossifi cations sous-cutanées (fi gure 2A) .

Le tableau typique de la résistance à la PTH est constitué d’une hypocalcémie, d'une hyperphosphatémie, d'un taux élevé de PTH en l’absence de carence en vitamine D et d’une insuffi sance rénale (attention, la carence en vitamine D révèle souvent l’hypocalcémie mais sa supplémentation ne corrige pas le tableau biochimique).

Cette résistance se développe progressivement au cours de la vie, débutant initialement par une élévation du phosphate et de la PTH, suivie par une baisse de la calcémie puis par des symptômes comme crampes et convulsions (4) . Chez les patients, l’hypocalcémie résulte du défaut de production de la 1,25-(OH)

₂

vitamine D par le tubule proximal, et donc d’un défaut d’absorption intestinale du calcium, mais probablement aussi d’un défaut de réponse du squelette à l’élévation de la PTH. En revanche, dans le tubule distal rénal, où l’expression de Gsa est biallélique, la réabsorption du calcium urinaire PTH-dépendante est probablement longtemps conservée et contribue à la tolérance prolongée de la résistance à la PTH. La résistance à la TSH est – presque – toujours présente dans la PHP1A.

Présente dès la naissance mais exceptionnellement symptomatique, les chiffres de TSH varient entre 4 et 50 mUI/l au diagnostic. Les valeurs de T4 libre sont généralement dans les valeurs inférieures de la normale (4, 11) . La résistance à la TSH peut être détectée par le programme de dépistage néonatal ; dans ce cas, il s’agit d’une hypothyroïdie congénitale avec glande en place, sans goitre, à TSH modérément élevée (12) . La présence d’une résistance à la TSH a une très grande valeur pour l’orientation vers un diagnostic de PHP1A (fi gure 2B) . Les mêmes patients ont également des résistances au TRH, au GHRH et à la calcitonine, dont les récepteurs sont couplés aux protéines G (11, 13) . La cryptorchidie bilatérale est fréquente chez les garçons (selon notre expérience clinique) ; un retard à l’âge des premières règles a été décrit chez les fi lles (14,0 ± 1,9 ans) associé à des taux de FSH élevés (14) .

La très grande majorité des patients PHP1A présente une chondrodysplasie appelée ostéodystrophie héréditaire d’Albright (OHA) qui est la manifestation clinicoradiologique de la résistance du PTHR1 au PTHrP (fi gures 2C et 2D) . Les patients présentent :

✓ Une brachydactylie aff ectant toujours au moins le 4

^e

rayon, mais parfois tous les doigts ou tous les orteils.

✓ Un canal lombaire étroit.

✓ Des cols fémoraux courts.

✓ Parfois des épiphyses en cône.

(4)

15 tion standard), le retard de croissance s’accentuant

au cours de la vie, avec une absence complète de croissance pubertaire (15) . La taille fi nale est autour de –3DS (notre série personnelle et [16]) . Ce retard de croissance résulte de l’action combinée de la résis- tance au PTHrP, d’une résistance au GHRH présente chez 70 % des patients et d’une résistance aux gona- dotrophines (14) .

Les ossifications ectopiques sont un signe spéci- fique des mutations perte de fonction de GNAS1 . Elles sont faites d’os matures endochondraux for- més à partir du derme ou de la graisse sous-cutanée et progressent vers la profondeur (à l’inverse de la fibrodysplasie ossifiante). L’obésité a toujours été associée à la PHP1A ; elle est en fait présente dès la naissance ; il semble qu’ensuite la prise de poids soit dramatique dès les premières années de vie et difficile à contrôler après. Plusieurs mécanismes sont impli- qués : la résistance aux catécholamines (17) , le défaut de signalisation de Gsa dans le noyau arqué (17) et la perte de l’effet lipolytique propre de Gsa dans le tissu adipeux (18) .

Enfi n, le retard mental reste un aspect totalement in ex- pliqué de la PHP1A, il touche environ 70 % des patients.

Extrêmement variable dans sa sévérité, aucun élément prédictif n’a été identifi é à ce jour (pas de relation géno- type-phénotype ; pas de lien avec l’hypothyroïdie ou l’hypocalcémie) [19] .

Quid de la PHP1C ? (OMIM # 612462) Elle a été décrite comme un variant clinique de la PHP1A ; l’expression clinique et biochimique est similaire mais l’activité biologique de la protéine Gsa, mesurée dans un système artifi ciel in vitro, est normale. Aujourd’hui, nous pouvons considérer cette entité comme un équivalent de la PHP1A regroupant les patients qui ont une mutation dans l’exon 13 de GNAS1 ; cette mutation est associée à cette particularité biochimique observée in vitro (20) .

Le diagnostic de PHP1A n’est pas toujours évident ; l’ensemble des symptômes n’est pas toujours présent, en particulier dans la petite enfance. Les éléments qui concourront le plus à affi rmer le diagnostic sont, d’une part, l’association de plusieurs résistances à des hormones dont les récepteurs sont couplés aux protéines G, et, d’autre part, la présence des ossifi cations sous-cutanées, quasi pathognomoniques de ces mutations.

dans les familles de patients PHP1A. Leur présentation clinique associe OHA, retard de croissance, en particulier à la naissance (21) , et ossifi cations sous-cutanées, qui peuvent parfois être au premier plan (la maladie est alors appelée HOP) [22] (OMIM #603233) . En revanche, ils n’ont aucune résistance hormonale. La PPHP est due à une mutation hétéro zygote paternelle perte de fonction de la séquence codante de GNAS1 . La mutation peut avoir été héritée, ou être de novo (survenue sur l’allèle paternel) [4] .

PHP1B

La PHP1B (OMIM #603233) est une maladie rare due à une perte de la méthylation, sur l’allèle maternel, du promoteur A/B du locus GNAS, qui a pour conséquence un défaut d’expression de Gsa uniquement dans les tis- sus où l’expression de Gsa est exclusivement maternelle, comme le tubule rénal proximal et la thyroïde. L’âge moyen au diagnostic est d’environ 13 ans (un diagnostic à l’âge adulte n’est pas rare), principalement devant des symptômes d’hypocalcémie.

La résistance à la PTH est le signe clinique principal, et, comme pour la PHP1A, se développe progressivement au cours de la vie. Longtemps considérée comme la seule résistance hormonale, elle s’accompagne en fait d’une résistance à la TSH modérée (la T4l est toujours normale), les chiff res de TSH étant généralement juste à la limite supérieure de la normale (fi gure 2B) . Un cas d’hypothyroïdie congénitale diagnostiquée par le programme de dépistage néonatal qui s’est révélé être une PHP1B a été récemment publié (23) . De même, ces patients peuvent présenter quelques-uns des signes décrits ci-dessus, comme l’obésité, la brachydactylie, les ossifi cations sous-cutanées (24) . Cependant, ces signes ne sont jamais majeurs ni présents tous ensemble.

À la naissance, ces patients présentent un excès de croissance qui est encore inexpliqué (21) ; il semble que cette hypercroissance se prolonge en post-natal (données personnelles).

Le diagnostic moléculaire de la PHP1B doit être considéré comme une stratégie à 2 étapes. Premièrement, il faut démontrer la perte de méthylation du promoteur A/B de GNAS . C’est l’élément qui affi rme la patho logie et induit la perte d’expression de Gsa. Selon les laboratoires, la technique peut varier (pyroséquençage, MS-MLPA).

Chez environ 80 % des patients porteurs d’une PHP1B,

la modifi cation de la méthylation s’étend également

(5)

16 à tous les promoteurs du locus GNAS (fi gure 1, p. 13) . Lorsque le diagnostic est diffi cile ou douteux avec les techniques de “routine”, il faut avoir recours à une méthode quantitative.

Deuxièmement, il faut identifi er la cause moléculaire de la perte d’empreinte. Ainsi, nous savons qu'environ 20 % des PHP1B qui présentent une perte d’empreinte restreinte au promoteur A/B sont des cas familiaux de PHP1B, dont la plupart ont une délétion récurrente de 3kb qui emporte 3 exons du gène STX16 juste en amont de GNAS (25) . Cette délétion enlève une région du génome cruciale pour l’établissement et/ou la maintenance de la méthylation au promoteur A/B de GNAS . Quelques autres délétions ont ainsi été identifi ées dans des familles de PHP1B (fi gure 1, p. 13) [26] . Lorsque la perte d’empreinte touche l’ensemble du locus GNAS (environ 80 % des PHP1B), la pathologie est sporadique.

Les erreurs cytogénétiques de type disomie uniparentale paternelle du chromosome 20 expliquent environ 10 % de ces cas (27) . Pour les autres, aucune étiologie n’est connue à ce jour. Nous évoquons l’hypothèse de la dérégulation d’un facteur agissant en trans, puisqu’un certain nombre de ces patients (environ 10 %) présentent des défauts de méthylation sur d’autres loci soumis à empreinte. Ils définissent une nouvelle pathologie appelée MLID pour Multilocus Imprinting Defect (28) . Les PHP2

La défi nition biochimique de la PHP2 est l’absence de réponse phosphaturique à l’injection de PTH exogène, alors que l’AMPc s’élève normalement.

Historiquement, ce tableau a été observé chez des patients qui avaient une résistance isolée à la PTH, sans aucune anomalie osseuse morphologique, et qui présentaient une carence très profonde en vitamine D.

Récemment, un autre groupe de patients PHP2 a été identifi é. Ils présentent le même profi l biochimique de résistance à la PTH, sans carence en vitamine D, avec des résistances à d’autres hormones dont les récepteurs sont des RCPG, et avec une atteinte osseuse majeure appelée acrodysostose (forme extrême de l’OHA).

La PHP2 est une maladie autosomique dominante due à des mutations hétérozygotes gain de fonction de PRKAR1A codant pour la sous-unité régulatrice de la protéine kinase A (ACRDYS1, OMIM #101800) ou à des mutations hétérozygotes gain de fonc- tion de la phospho diestérase PDE4D (ACRDYS2, OMIM #614613) [29] . Le diagnostic d’acrodysostose est généralement porté dans la petite enfance devant les anomalies morphologiques osseuses (fi gure 3) . C’est la chondrodysplasie (acrodysostose voire acro- scyphodysplasie) par défaut de signalisation du PTHrP dans les chondrocytes qui est au premier plan (29) . Elle associe retards sévères de croissance pré- et post-natal (–3DS en moyenne), hypoplasie de l’étage moyen de la face et brachydactylie prononcée touchant le plus souvent tous les rayons (quelques patients avec mutation de PRKAR1A ou PDE4D ont été décrits avec une brachydactylie moins marquée, équivalente à celle de la PHP1A).

Les résistances hormonales, et en particulier la résistance à la PTH et à la TSH, sont présentes uniquement en cas de mutation de PRKAR1A . Cependant, chez ces patients, aucun épisode d’hypocalcémie n’a jamais été décrit dans la littérature, ni observé après plus de 10 ans de suivi pour certains patients (selon notre expérience cli- nique) [30, 31] . Les taux de PTH peuvent être supérieurs à 100 pg/ml, et il convient de ne pas les aggraver par une carence en vitamine D associée. De même, la résistance à la TSH est généralement compensée (la T4l est normale).

La calcitonine peut être élevée (entre 50 et 100 pg/ml).

Figure 3. Brachymétacarpie clinique (A) et radiologique (B) chez une patiente de 9 ans atteinte d’acrodysostose avec mutation de PRKAR1A. Notez la sévérité de l’atteinte osseuse, les épiphyses en cônes fusionnées avant la puberté.

A B

(6)

17 Aucune évaluation du retard mental n’a été faite dans

cette population. La lecture de la littérature semble cependant pointer que certains patients ACRDYS2 ( PDE4D ) peuvent avoir des diffi cultés d’acquisitions, alors que les patients ACRDYS1 ( PRKAR1A ) ne semblent avoir aucun défi cit intellectuel (30, 32) .

Démarche étiologique d’une résistance à la PTH, ou comment faire le diagnostic d’une PHP ?

L’existence d’un chevauchement clinique, radiologique, biochimique et moléculaire entre les diff érentes formes de PHP nous oblige à une certaine souplesse – et humi- lité – dans la démarche diagnostique d’une résistance à la PTH. Notre proposition, non exclusive, est exposée ci-dessous.

Si le patient présente une résistance à la PTH associée à plusieurs résistances hormonales et une OHA, il faut rechercher une mutation de la séquence codante de GNAS1 (PHP1A), puis une anomalie de la méthylation des promoteurs (PHP1B) puis une mutation des autres facteurs de la voie de signalisation ( PRKAR1A ). Si la résistance à la PTH est isolée – pas ou peu de signes cliniques associés, TSH normale ou à peine élevée –, il faut chercher une anomalie de la méthylation des promoteurs (PHP1B), puis une mutation de GNAS1 et de PRKAR1A . Si le phénotype osseux est au premier plan, parfois présent dès les premiers mois de vie, on évoquera une acrodysostose ; le séquençage des gènes PRKAR1A et PDE4D sera alors le plus pertinent.

Enfin, chez environ 20 % des patients ayant une résistance à la PTH, il n’y a pas d’explication moléculaire.

Ces cas doivent être explorés et ces patients phénotypés pour tenter de caractériser au mieux le défaut biochimique dans la voie de signalisation des RCPG.

Transmission des PHP

Le conseil génétique d’un patient atteint de PHP nécessite une bonne connaissance des pathologies de la voie de signalisation RCPG/Gsa/AMPc/PKA.

Schématiquement, la PHP1A et la forme familiale de PHP1B sont transmises par la mère ; la HOP et la PPHP le sont par le père. Les disomies monoparentales

façon autosomique dominante sans notion d’empreinte.

Quel traitement pour les PHP ?

Les objectifs du traitement de la résistance à la PTH sont de maintenir une calcémie dans les valeurs normales basses (2,00 à 2,40 mmol/l) pour prévenir les symptômes d’hypocalcémie, d’éviter une hypercalciurie défi nie chez l’enfant par une excrétion urinaire supérieure à 6 mg/kg/j (0,1 mmol/kg/j chez l’adulte), et de limiter l’hyper-résorption osseuse secondaire aux taux élevés de PTH. Le traitement consiste à donner un dérivé actif de la vitamine D, l’alfacalcidol ou le calcitriol. Les doses doivent être augmentées lors des phases de croissance rapide (petite enfance et puberté). Il est quasi impos- sible de normaliser la PTH. L’adjonction de vitamine D peut faciliter l’homéostasie calcique. Les suppléments calciques sont donnés pendant l’année qui suit le diag- nostic si les apports en calcium alimentaire sont insuf- fi sants. Le traitement est ajusté de façon trimestrielle aux taux sériques de calcémie et de PTH, à la calciurie et à l’échographie rénale annuelle. La résistance à la TSH est traitée systématiquement chez les patients PHP1A du fait de leur obésité, de leur retard de croissance et de leurs diffi cultés d’apprentissage. Dans les autres pathologies, le traitement est réservé aux situations exceptionnelles, comme la grossesse, par exemple.

La prise en charge de l’obésité doit être précoce et multi- disciplinaire. Elle doit s’appuyer sur une organisation en réseau (diététicienne, psychologue, médecin).

L’hormone de croissance a été utilisée avec plus ou moins de succès pour traiter le retard de croissance des patients PHP1A ; il est évident que la chondrodysplasie étant principalement responsable du retard statural, un traitement par hormone de croissance ne doit pas être envisagé chez ces enfants comme s’ils étaient uniquement défi citaires en cette hormone (selon notre expérience clinique et [15] ).

À ce jour, aucun traitement n’est satisfaisant pour

les ossifi cations ectopiques ; un essai par application

topique de thiosulfate de sodium est en cours. La

chirurgie est proposée uniquement pour les ossifi cations

qui ont un retentissement fonctionnel. Elle doit être

encadrée par un traitement anti-infl ammatoire non

stéroïdien (AINS). De même, les poussées évolutives des

ossifi cations doivent motiver l’utilisation des AINS (22) .

(7)

18 Conclusion

Le terme de PHP n’est plus aujourd’hui adapté pour décrire ce spectre de pathologies qui com- portent des atteintes multi-organes. Leur point

commun est un défaut dans la voie de signali- sation RCPG/Gsa/AMPc/PKA. Leurs manifestations cliniques peuvent cependant être trompeuses et il faut savoir élargir la recherche à tous les acteurs

de la voie. ■

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R é f é r e n c e s

A. Linglart déclare avoir des liens d'intérêts avec Sandoz France et Ipsen (subventions pour la recherche sur les pseudohypoparathyroïdies).

P. Hanna et A. Usardi déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.