Granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener)La granulomatose avec polyangéite (GPA) [anciennement appelée “maladie de Wegener”] est une vascularite nécrosante...

MISE AU POINT

Stratégies d’immunothérapie ciblée au cours des vascularites systémiques (1 ^re partie)

Les vascularites associées aux ANCA

Therapeutic immunomodulation in systemic vasculitides (1st part) ANCA-associated vasculitides

X. Puéchal*

* Centre de référence des maladies systémiques auto-immunes rares, hôpital Cochin (AP-HP), Paris ; université Paris-Descartes.

Granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener)

La granulomatose avec polyangéite (GPA) [ancien- nement appelée “maladie de Wegener”] est une vas- cularite nécrosante associant une inflammation de la paroi vasculaire et une granulomatose péri- et extra- vasculaire. Sur le plan clinique, la GPA se caractérise dans sa forme complète, par des signes ORL, une atteinte pulmonaire et une atteinte rénale. D’autres manifestations systémiques peuvent également être présentes. Des anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) de fluorescence cytoplasmique et de spécificité antiprotéinase 3 (PR3) sont détectés chez plus de 80 % des patients en phase active des formes systémiques.

Principes du traitement

Le traitement des vascularites associées aux ANCA fait appel à un traitement initial d’induction avec forte corticothérapie et immunosuppresseurs (cyclo- phosphamide ou rituximab [RTX], voire métho- trexate dans les formes limitées). L’objectif est la mise en rémission du patient (1). Dès que celle-ci est obtenue, un traitement d’entretien, classique- ment l’azathioprine ou le méthotrexate, est instauré, l’objectif étant de maintienir cette rémission.

Le contrôle de l’affection nécessite un traitement long. Néanmoins, des rechutes surviennent chez plus de la moitié des patients. Une des conséquences est la survenue d’effets indésirables fréquents et sévères.

Le centre de référence des vascularites nécrosantes met à disposition des informations actualisées sur les critères diagnostiques, les outils de suivi, les recommandations thérapeutiques, les schémas d’administration et les protocoles en cours (2).

Ciblage du lymphocyte B

◆Rationnel pour le ciblage

Au cours des vascularites associées aux ANCA, les arguments pour l’utilisation d’un biomédicament ciblant le lymphocyte B sont nombreux. L’activation des lymphocytes B et les taux de BAFF ( B-cell acti- vating factor) sont corrélés à l’activité de la maladie.

Au sein des granulomes, se trouvent des zones riches en lymphocytes B CD20 contenant des lymphocytes B mémoires autoréactifs avec affinité pour l’antigène PR3 des ANCA et secrétant des auto- anticorps. Les ANCA sont reconnus pour être impliqués dans la pathogénie de ces vascularites. De plus, des travaux ont montré que les ANCA stimulaient les poly- nucléaires neutrophiles pour relarguer du BAFF qui pourrait ainsi pérenniser la production d’ANCA en augmentant la survie des lymphocytes B autoréactifs.

◆Le rituximab

Le RTX est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre le récepteur CD20 présent à la surface des lymphocytes B. Très spécifique des lympho- cytes B matures, ce récepteur est en revanche absent de la surface des précurseurs. Le RTX agit en détrui- sant le lymphocyte B, qui est sa cible.

conventionnel dans le maintien de la rémission.

» Dans la granulomatose éosinophilique avec polyangéite, le mépolizumab (anti-IL-5) est efficace en traitement d’entretien. Le RTX est en cours d’évaluation en traitement d’induction et d’entretien.

» Les immunoglobulines peuvent être utiles comme traitement adjuvant d’une vascularite active associée aux ANCA, avec immuno dépression sévère, surtout en cas d’infection. Les échanges plasmatiques sont indiqués dans les vascularites associées aux ANCA avec insuffisance rénale évoluée.

Polyangéite microscopique Granulomatose

éosinophilique avec polyangéite Rituximab Mépolizumab

Highlights

»Rituximab is licensed as induction treatment in GPA and severe MPA. Particularly helpful in refractory vasculitis, women of childbearing age and to avoid cyclophosphamide cumulative toxicity, it is more effective than cyclophosphamide to prevent relapse. It is superior to the maintenance conventional regimen.

»IIn EGPA, mepolizumab (anti- IL-5) has been shown to be useful in maintaining remission and sparing glucocorticoids.

Rituximab is being evaluated both as induction and remission maintenance treatment.

»Gamma globulins are adjunc- tive treatment in ANCA-associ- ated vasculitis, mainly in active disease with severe immuno- suppression (off label usage).

»PLEX are indicated in ANCA associated vasculitis with rapidly progressive renal failure.

Keywords

Therapeutic immunomodulation Necrotizing vasculitis Granulomatosis with polyangiitis

Microscopic polyangiitis Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis

Rituximab Mepolizumab Rituximab en traitement d’induction

Le RTX représente une alternative dans le traitement d’induction des vascularites associées aux ANCA. Il a reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis en avril 2011, en association aux corticoïdes, pour l’utilisation au cours de la GPA et de la polyangéite microscopique (PAM) de l’adulte.

En mars 2013, il a obtenu une AMM européenne, en association aux corticoïdes, pour le traitement d’induction de la GPA et de la PAM sévères.

Les études ouvertes préliminaires ont concerné des patients atteints de GPA le plus souvent réfrac- taire (3, 4). Une rémission complète a été ainsi observée chez plus de 75 % des patients. Un délai de 3 mois est parfois nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique maximal. Les formes granulo- mateuses répondent moins bien que les formes vascularitiques.

Deux études prospectives multicentriques contrô- lées ont comparé le RTX (4 perfusions de 375 mg/ m² à 1 semaine d’intervalle) au cyclophosphamide, en traitement d’induction, associé à une cortico- thérapie. Le taux de mise en rémission complète des 2 médicaments est similaire, avec un profil de tolé- rance comparable à court terme (5, 6). Cependant, en cas de rechute, le RTX est associé à un meilleur taux de mise en rémission (6). Les patients rando- misés dans le groupe cyclophosphamide mais ne répondant pas à ce traitement ont ensuite reçu du RTX, ce qui a permis d’obtenir une rémission dans la majorité de ces cas de vascularite réfractaire (7).

Une analyse post hoc a suggéré que les patients avec ANCA anti-PR3 répondraient mieux au RTX que ceux ayant des ANCA antimyéloperoxydase (MPO) [8].

Le taux de rémission prolongée à 18 mois n’est pas inférieur chez les patients ayant reçu uniquement 4 perfusions hebdomadaires de RTX à celui des patients traités par cyclophosphamide relayé, à l’obtention de la rémission, par de l’azathioprine en entretien pendant 12 à 15 mois (9). Le suivi de ces études a montré que les taux d’effets indésirables restaient aussi comparables dans les 2 bras de traite- ment après 18 mois. Le RTX demeure efficace pour obtenir une nouvelle rémission après une rechute survenue au décours d’une poussée initiale anté- rieurement mise en rémission par le RTX (10, 11).

Dans tous les cas, un traitement d’entretien pour

maintenir la rémission est nécessaire après l’obten- tion d’une rémission par le RTX (12, 13).

Le RTX, en traitement d’induction, représente une avancée thérapeutique pour les GPA et PAM sévères, surtout en cas de rechute ou de forme réfractaire, ainsi que chez les femmes en âge de procréer. Il permet aussi d’éviter de cumuler des doses impor- tantes de cyclophosphamide, associées à une aug- mentation du risque de lymphome et de tumeurs vésicales.

Rituximab en traitement d’entretien

L’étude multicentrique randomisée contrôlée ouverte, MAINRITSAN, menée par le Groupe fran- çais d’étude des vascularites (GFEV), a montré l’intérêt du RTX en traitement d’entretien chez des patients atteints de GPA ou de PAM sévères, nouvellement diagnostiquées ou en rechute, après une rémission obtenue par le cyclophosphamide.

Administré sous forme de perfusions semestrielles à faibles doses (500 mg) pendant 18 mois, le RTX divise par 6 la probabilité de rechutes sévères au 28^e mois par rapport au traitement d’entretien classique, représenté par l’azathioprine, administré pendant 22 mois, sans différence de tolérance (14).

Les données de suivi à 5 ans montrent la poursuite de la supériorité du RTX dans la prévention des rechutes par rapport à une immunosuppression conventionnelle par azathioprine (15). Les données de l’étude MAINRITSAN ont déjà permis le dépôt d’une demande d’extension d’AMM pour le RTX en traitement d’entretien de ces vascularites associées aux ANCA, actuellement en cours d’instruction. Des rechutes tardives se produisent cependant après un tel traitement. Les facteurs associés à une aug- mentation du risque de rechute sont l’existence d’une rechute antérieure (9), la positivité initiale des ANCA anti-PR3 (9, 15) et la présence d’une positivité résiduelle des ANCA 12 mois après le traitement par RTX (15). L’éventuelle prolongation de la durée du traitement d’entretien par le RTX est en cours d’évaluation par le GFEV et sera particuliè- rement importante à préciser, notamment chez les patients à fort risque de rechute ayant des ANCA anti-PR3 et/ou conservant des ANCA anti-PR3 après traitement. Une autre étude internationale rando- misée contrôlée est en cours pour confirmer ces

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résultats, chez des patients atteints de GPA ou PAM en rechute. Après une nouvelle mise en rémission obtenue par le RTX, les patients sont randomisés pour recevoir en traitement d’entretien du RTX (1 g tous les 4 mois) ou de l’azathioprine (11).

La meilleure stratégie d’utilisation du RTX en trai- tement d’entretien a aussi donné lieu à des essais comparatifs. L’étude de la repopulation des cellules B ou de la réascension des ANCA ne permet pas de prédire de façon fiable les rechutes mais l’association des 2 marqueurs peut être utile, à titre individuel, pour envisager un éventuel retraitement (16, 17).

L’étude multicentrique prospective contrôlée MAINRITSAN 2 du GFEV a montré un taux de rechute comparable entre des perfusions de RTX administrées systématiquement tous les 6 mois et des perfusions administrées uniquement en cas d’augmentation du taux des ANCA ou de repopu- lation B, malgré un nombre inférieur de perfusions en cas de traitement à la demande (17).

Effets indésirables du rituximab

Le RTX expose à des effets indésirables, surtout infectieux. Comme avec le cyclophosphamide, des cas de pneumopathies à Pneumocystis jirovecii ont été rapportés sous RTX. Une prophylaxie est recommandée, par exemple par le cotrimoxazole (400 mg/80 mg), pendant toute la durée du trai- tement et jusqu’à la repopulation B (18). Quelques cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients atteints de vascularite (GPA ou cryoglobulinémie) traités ou non par RTX (19). Les patients étaient tous sous trai- tement immunosuppresseur et/ ou corticoïde lors des premiers signes cliniques. Cette infection à virus JC est favorisée par l’intensité de l’immuno suppression.

Le RTX pourrait entraîner une susceptibilité parti- culière à cette infection souvent fatale (19). Une grande prudence dans la discussion de l’indication du RTX est nécessaire chez les patients atteints de vascularite systémique ayant eu une exposition pro- longée aux immunosuppresseurs et/ou ayant un taux de lymphocytes T CD4 < 200/mm³ (4). Des réactivations d’hépatite B ont été rapportées. Il n’y a pas de risque néoplasique (néoplasie solide) docu- menté sous RTX, et ce traitement est efficace dans différentes hémopathies lymphoïdes B. Au contraire, les patients traités par le RTX pour une vascularite associée aux ANCA pourraient avoir un taux de néoplasies moins élevé que ceux traités par cyclo- phosphamide en traitement d’induction (20). Le RTX peut induire une libération cytokinique, responsable de réactions lors de la perfusion (fièvre, frissons,

manifestations hémodynamiques), essentiellement lors des premières injections et ne contre-indique pas la poursuite du traitement. Des symptômes de type maladie sérique peuvent rarement survenir (appari- tion d’anti corps anti chimérique) avec des arthralgies et de la fièvre, souvent après le troisième jour. L’évo- lution est habituellement rapidement favorable avec une corticothérapie à dose modérée. Il est déconseillé de reprendre l’administration du RTX.

Une hypo gammaglobulinémie peut se prolonger au décours d’un traitement par RTX avec un risque d’augmentation de l’incidence des infections. Des cas de neutropénie tardive et de vascularite induite ont été décrits.

Conclusions sur le rituximab

Par rapport au cyclophosphamide, le RTX doit être préférentiellement proposé aux GPA en rechute ou réfractaires et aux femmes en âge de procréer, surtout si celles-ci ont plus de 30 ans. Par contre, dans les situations exclues de l’étude princeps (6), le RTX n’est pas recommandé, par exemple dans la GEPA (syndrome de Churg-Strauss), la vascula- rite associée aux anticorps antimembrane basale glomérulaire (syndrome de Goodpasture), en cas d’hémorragie alvéolaire nécessitant une ventila- tion mécanique ou en cas d’insuffisance rénale avec créatininémie > 350 µmol/l.

En conclusion, l’arrivée des anti-CD20 ouvre une nouvelle voie thérapeutique particulièrement intéressante en traitement d’induction des formes réfractaires, en rechute ou en cas de désir de gros- sesse et en traitement d’entretien des vascula- rites sévères associées aux ANCA. Elle permettra peut-être de limiter les complications associées du cyclophosphamide sur le long terme et une épargne cortisonique au cours des vascularites associées aux ANCA, notamment au cours de la GPA. Néanmoins, leur utilisation devra être confortée par des études à long terme actuellement absentes pour mieux cerner leur efficacité, leur tolérance, mais aussi leur impact médico- économique au cours de cette affection chronique.

◆Autres thérapeutiques ciblant le lymphocyte B

D’autres thérapeutiques ont été évaluées dans la GPA ciblant la cytokine B Lymphocyte Stimulator (BLyS), ou B-cell activating factor (BAFF), qui joue un rôle central dans la sélection, la différenciation et l’homéostasie des cellules B, dont la surexpres- sion peut promouvoir la survie de cellules B auto- réactives. Des taux élevés de BLyS sont présents

au cours des vascularites associées aux ANCA, et surtout de la GPA. Le bélimumab, anticorps mono- clonal anti-BLyS, évalué comme traitement d’en- tretien de la GPA et de la PAM en association avec l’azathioprine, n’a pas permis de diminuer le taux de rechute des patients traités par rapport à ceux qui avaient reçu uniquement de l’azathioprine (21).

Les anti-TNFα

◆Rationnel d’utilisation

Des arguments existent pour envisager de cibler le TNFα (Tumor Necrosis Factor α) au cours de la GPA. Dans un modèle murin, le TNF est nécessaire pour produire une réponse inflammatoire. L’acide ribonucléique (ARN), messager du TNF, est upré- gulé dans les cellules mononucléées des patients atteints de GPA. Le TNFα favorise la translocation de l’antigène PR3 normalement intracytoplasmique à la membrane du polynucléaire, lui permettant ainsi de devenir disponible pour la fixation aux ANCA.

Du TNFα est produit dans les sites extravasculaires atteints par la GPA.

◆Données disponibles avec l’infliximab L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique dirigé spécifiquement contre le TNFα. Il a parfois été utilisé en traitement d’induction bref des GPA réfrac- taires, après l’échec d’un traitement conventionnel, sans immunosuppresseur associé. Une rémission a été obtenue avec l’infliximab dans plus de 80 % des cas dans les études ouvertes ayant inclus au total une quarantaine de patients atteints de GPA en échec thérapeutique. Un essai pilote français a randomisé le RTX ou l’infliximab dans des formes de vascularite rebelles à plusieurs lignes d’immuno- suppression (22). Quelques réponses ont été obtenues sous infliximab, mais avec une tendance en faveur du RTX qui supplante totalement cette biothérapie actuellement. L’infliximab expose aussi les patients à une augmentation de la fréquence des infections sévères. La survenue de complications infectieuses sévères a été aussi rapportée sous l’association d’infliximab et de cyclophosphamide.

◆Données disponibles avec l’étanercept L’étanercept est un récepteur soluble du TNFα. La seule étude contrôlée publiée a comparé l’étanercept et un placebo en plus du traitement conventionnel chez des patients atteints de GPA (23). Aucun béné- fice n’a été obtenu sous étanercept, comme trai- tement d’entretien, voire d’induction. Les patients

ayant reçu de l’étanercept en association avec le cyclophosphamide ont développé davantage de néoplasies solides que ceux ayant reçu le placebo.

Ce traitement ne doit donc pas être administré dans les vascularites associées aux ANCA.

Les immunoglobulines intraveineuses

Les immunoglobulines (Ig) sont constituées essen- tiellement d’IgG humaines. Plusieurs mécanismes d’action sont décrits, comme la neutralisation des anticorps circulants, la modulation de la cascade du complément, le contrôle de l’activation des lympho- cytes B, des sous-populations de lymphocytes T, de la fonction des cellules dendritiques, de l’activité des cellules granulocytaires et des cellules Natural Killer (NK). Ces mécanismes sont peut-être intriqués. L’effet thérapeutique dépend de leur fragment constant (Fc) et de sa sialylation, qui semble jouer un rôle impor- tant. L’interaction entre le fragment Fc des IgG et le récepteur Fc γ des cellules cibles paraît essentielle, mais les Ig semblent aussi avoir différentes actions sur l’immunité innée et adaptative.

L’intérêt des γ-globulines par voie veineuse a été suscité par leur efficacité dans la maladie de Kawasaki où elles préviennent le développement des anévrismes des artères coronaires. Au cours des vascularites asso- ciées aux ANCA, les résultats des études ouvertes et d’une étude contrôlée sont encourageants (24, 25).

Une demande d’AMM est en cours d’instruction. Les Ig ont été essentiellement employées chez les malades qui rechutent. Elles ont également été testées chez des patients non traités. Ce traitement, qui permet égale- ment d’obtenir une diminution du titre des ANCA, peut parfois être efficace. Néanmoins, un certain nombre de malades rechutent à l’arrêt des perfusions, limi- tant l’intérêt de cette thérapeutique, bien tolérée dans l’ensemble. Ce traitement peut être particulièrement utile pour passer un cap chez certains patients avec une vascularite active dans un contexte de sévère immunodépression, surtout en cas d’infection. Les Ig sont administrées par voie intraveineuse à la dose de 2 g/kg chaque mois en 2 jours ou par une perfusion échelonnée (0,4 g/kg/j) pendant 5 jours, d’autant plus si le patient présente une insuffisance rénale.

Les échanges plasmatiques

Les échanges plasmatiques ont été initialement pro- posés en raison du caractère présumé pathogène des ANCA. Il n’y a actuellement pas d’indication validée

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 partie) Les vascularites associées aux ANCA

de première ligne des échanges plasmatiques dans la GPA en dehors d’une atteinte rénale. Néanmoins, les échanges plasmatiques sont indiqués dans les vascularites associées aux ANCA avec insuffisance rénale évoluée. Dans une étude européenne rando- misée contrôlée, ils se sont montrés significative- ment supérieurs aux bolus de méthylprednisolone chez des patients présentant une créatininémie initiale supérieure à 500 μmol/l pour diminuer le nombre de patients dialysés à 3 et 12 mois (26).

Néanmoins, ils n’affectent pas la survie globale et il est possible que le bénéfice rénal ne se main- tienne pas sur le long terme. Certains auteurs les préconisent aussi dans les hémorragies alvéolaires, mais en l’absence de documentation scientifique disponible. Une étude internationale a inclus plus de 700 patients afin de valider l’indication des échanges plasmatiques en cas d’insuffisance rénale modérée ou d’hémorragie alvéolaire (ClinicalTrials : NCT00987389) [2]. Les premiers résultats seront disponibles cette année.

Les modulateurs de la costimulation et les antilymphocytes T

L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal huma- nisé dirigé contre un marqueur des lymphocytes (CD52). Il a été essentiellement utilisé dans les affec- tions hématologiques malignes, mais il a pu être un traitement de “secours” dans quelques vascularites rebelles et très sévères (27). Son risque infectieux est majeur car il est très lymphopéniant.

L’abatacept, inhibiteur de la costimulation des lymphocytes T, est en cours d’évaluation, après une première étude ouverte encourageante. Une étude contrôlée versus placebo est en cours dans des GPA en rechute sans critère de gravité (Clinicaltrials : NCT02108860).

Polyangéite microscopique

La PAM est une vascularite nécrosante systémique qui touche préférentiellement les vaisseaux de petite taille (par exemple les artérioles, les capillaires, les veinules) sans granulome mais avec souvent une hémorragie alvéolaire et/ou une glomérulo néphrite nécrosante à croissants responsable d’une insuf- fisance rénale rapidement progressive. Des ANCA de fluorescence périnucléaire et de spécificité anti-MPO sont mis en évidence chez environ 75 % des patients.

Principes du traitement

L’établissement d’une stratégie thérapeutique ne se conçoit qu’en urgence, en milieu spécialisé et de façon adaptée à la gravité de la maladie définie par le Five Factor Score (FFS) [1]. Le traitement initial d’induction a pour objectif la mise en rémission du patient. La base de la thérapeutique du traitement d’induction reste la corticothérapie, qui est associée aux immunosuppresseurs en cas de FFS supérieur ou égal à 1. Un traitement d’entretien, qui était classi- quement l’azathioprine ou le méthotrexate pour les formes avec FFS au moins égal à 1, est alors instauré, l’objectif étant le maintien de cette rémission.

Le rituximab

Le RTX, anticorps monoclonal chimérique anti- CD20, a reçu une AMM aux États-Unis en avril 2011, en association avec les corticoïdes pour l’utilisa- tion au cours de la GPA et de la PAM de l’adulte. En mars 2013, il a obtenu une AMM européenne, en association avec les corticoïdes pour le traitement d’induction de la GPA et de la PAM sévères. Après l’obtention d’une rémission par le RTX, un traite- ment d’entretien est nécessaire (12, 13), même si le taux de maintien en rémission à 18 mois n’est pas inférieur chez les patients ayant reçu uniquement 4 perfusions hebdomadaires de RTX par rapport à ceux traités par cyclophosphamide relayé par de l’azathioprine pendant 12 à 15 mois (9).

Dans les 2 études prospectives multicentriques contrôlées qui ont comparé le RTX (4 perfusions de 375 mg/m² à une semaine d’intervalle) et le cyclo- phosphamide en traitement d’induction, associé à une corticothérapie, le nombre de patients atteints de PAM était très modeste (5, 6). Le taux de mise en rémission complète des 2 thérapeutiques était similaire, et le profil de tolérance comparable à court terme. En cas de rechute après un traitement préalable, le RTX a été associé à un meilleur taux de mise en rémission (6).

L’étude multicentrique contrôlée, MAINRITSAN, menée par le GFEV, a également confirmé l’intérêt du RTX en traitement d’entretien (14). Dans cette étude, un certain nombre de patients atteints de PAM sévère était inclus. Dans cette situation, le RTX divise par 6 la probabilité de rechutes sévères au 28^e mois par rapport au traitement d’entretien classique représenté par l’azathioprine administré pendant 22 mois, sans différence de tolérance. Une seconde étude internationale est en cours pour

valider le RTX en traitement d’entretien de la PAM sévère en rechute, après nouvelle mise en rémission obtenue par le RTX (ClinicalTrials : NCT01697267).

Une demande d’extension d’AMM est en cours d’instruction pour le RTX en tant que traitement d’entretien des PAM sévères.

Les immunoglobulines par voie veineuse

Les gammaglobulines ont été essentiellement utili- sées dans la GPA et la PAM en rechute. Une demande d’AMM est en cours. La dose totale est de 2 g/ kg en 2 perfusions (1 g/kg/j à J1 et J2) ou répartie sur 5 jours, surtout en cas d’atteinte rénale (0,4 g/ kg/ j de J1 à J5). Les résultats des études ouvertes et d’une étude contrôlée sont encourageants (24, 25). Même si l’efficacité est inconstante et parfois transitoire, les gammaglobulines peuvent néanmoins permettre de passer un cap comme traitement adjuvant, en association avec une immunosuppression, chez les patients atteints de vascularite n’ayant pas répondu au traitement de première ligne de référence ( vascularite réfractaire) ou lors d’une immunodépres- sion sévère, surtout en cas d’infection. Leur prescrip- tion doit être discutée avec un centre de référence ou de compétences. Une demande d’AMM est en cours.

Les échanges plasmatiques

Les échanges plasmatiques sont indiqués dans les vascularites associées aux ANCA avec insuffisance rénale évoluée (1). Dans une étude européenne ran- domisée contrôlée, ils se sont montrés significative- ment supérieurs aux bolus de méthylprednisolone chez des patients présentant une créatininémie initiale supérieure à 500 μmol/l pour diminuer le nombre de patients dialysés à 3 et 12 mois (26).

Néanmoins, ils n’affectent pas la survie globale (SG) et il est possible que le bénéfice rénal ne se main- tienne pas sur le long terme. Les premiers résultats de l’étude internationale PEXIVAS seront dispo- nibles dans le courant de l’année pour valider les échanges plasmatiques en cas d’insuffisance rénale modérée ou d’hémorragie alvéolaire (ClinicalTrials : NCT00987389) [2].

Les anti-TNF et les antilymphocytes T

Dans certaines formes graves particulièrement réfractaires de PAM, d’autres options thérapeutiques

existent avec d’autres immunosuppresseurs, les anti-TNF, des associations médicamenteuses, voire les anticorps monoclonaux dirigés contre certains déterminants antigéniques des lymphocytes T (27).

Dans ces cas, il est conseillé de discuter chaque observation avec un centre de référence ou de compétences mais il s’agit d’indications actuelle- ment non validées et reléguées au troisième plan depuis l’arrivée du RTX.

Granulomatose éosinophilique avec polyangéite

(syndrome de Churg-Strauss)

La granulomatose éosinophilique avec poly angéite (GEPA) [ou syndrome de Churg-Strauss] a pour caractéristiques distinctives la présence d’un asthme, d’une éosinophilie et d’une vascularite prédomi- nant sur les vaisseaux de petit calibre, artérioles et veinules, avec granulome. Des ANCA sont détectés chez 31 à 45 % des cas par immunofluorescence (IF) et/ou ELISA avec une fluorescence périnucléaire et une spécificité antimyéloperoxydase dans les trois quarts des cas.

Principes du traitement

Le traitement ne se conçoit qu’en milieu spécialisé.

La corticothérapie reste la base de la thérapeutique de la GEPA, parfois associée aux immunosuppres- seurs. L’indication des immunosuppresseurs, notamment du cyclophosphamide, repose sur la constatation de facteurs pronostiques défavorables selon le FFS (1). La majorité des patients atteints de GEPA n’a pas de facteur de mauvais pronostic.

Chez ces patients, le cyclophosphamide n’est pas indiqué d’emblée et ne se conçoit qu’après échec d’une corticothérapie seule ou en cas de rechute.

Dans une étude prospective contrôlée en double insu, l’adjonction d’azathioprine à la corticothérapie n’a pas permis d’améliorer le contrôle de la maladie des formes sans facteur de mauvais pronostic par rapport à une corticothérapie seule (28).

Le rituximab

Même si le RTX, anticorps monoclonal chimé- rique anti-CD20, a été validé dans le traitement d’induction de la GPA et la PAM sévères, les patients avec GEPA étaient exclus des 2 études princeps.

MISE AU POINT Stratégies d’immunothérapie ciblée au cours des vascularites systémiques (1

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 partie) Les vascularites associées aux ANCA

L’expérience avec ce traitement est donc actuel- lement trop faible pour que l’on puisse le préco- niser comme alternative au cyclophosphamide en première intention du traitement d’induction des formes sévères de GEPA (3, 4).

Plusieurs courtes séries ont été publiées avec des résultats encourageants en traitement d’induction et peut-être aussi d’entretien. La plus grande série rétrospective regroupe 41 patients atteints de GEPA, dont le tiers avait une vascularite réfractaire et la moitié une vascularite en rechute (29). À 6 mois du début du traitement d’induction par le RTX, 83 % des patients étaient améliorés, avec un taux de mise en rémission d’un tiers qui atteignait 50 % au bout de 1 an. Une rémission complète à 1 an était observée significativement plus souvent chez les patients avec ANCA (80 %) que chez ceux n’en ayant pas (38 %). Dans quelques observations, la survenue d’un bronchospasme sévère lors de la perfusion de RTX a soulevé la possibilité d’une réaction d’hyper- sensibilité favorisée par le RTX.

Dans les recommandations du GFEV, il est évoqué la possibilité de prescrire exceptionnellement le RTX chez certains patients réfractaires aux traitements immunosuppresseurs et ne répondant qu’à des doses élevées de corticoïdes, particulièrement dans les formes caractérisées par une atteinte vasculaire inflammatoire prédominante (glomérulonéphrite extracapillaire, hémorragie alvéolaire) et des ANCA anti-MPO (18).

L’étude REOVAS est une étude randomisée contrôlée, qui compare en double aveugle le RTX comme trai- tement d’induction et un traitement standard, chez les patients atteints de GEPA (Clinical Trials : NCT02807103) [2]. Cet essai du GFEV inclura 118 patients en France. Les patients présentant un bon pronostic selon le FFS (1) sont randomisés pour recevoir des perfusions de RTX ou de placebo en plus d’une corticothérapie standard. Ceux ayant une atteinte cardiaque, rénale, ou digestive sont randomisés pour recevoir des perfusions de cyclo- phosphamide ou de RTX en plus d’une corticothérapie standard. L’objectif principal est de déterminer à 6 mois l’efficacité du RTX, en association aux corti- coïdes, pour induire une rémission de la vascularite avec une dose de prednisone ≤ 7,5 mg/ jour, chez des patients avec une GEPA nouvellement diagnostiquée ou en rechute.

L’essai MAINRITSEG prolonge l’essai précédent au sein du réseau du GFEV en évaluant, en double aveugle, le RTX comparativement à l’azathioprine comme traitement d’entretien pour prévenir les rechutes au cours de la GEPA, après l’obtention

d’une rémission (ClinicalTrials : NCT03164473) [2].

Le RTX est administré en perfusion de 500 mg tous les 6 mois pendant 18 mois, comme dans l’étude MAINRITSAN, et l’azathioprine per os à 2 mg/kg/j pendant 24 mois. Le critère principal d’évaluation est la durée pendant laquelle la vascularite restera en rémission avec une posologie de prednisone

≤ 7,5 mg/j.

Le mépolizumab

L’importance de l’interleukine 5 (IL-5) pour l’activation et la survie des éosinophiles dans la physiopatho- génie de la GEPA a conduit à évaluer le mépolizumab, anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l’IL-5.

Cette molécule a reçu une AMM dans le traitement de l’asthme hyperéosinophilique sévère. Pour la GEPA, une extension d’AMM a été délivrée par la Food and Drug Administration (FDA) et la molécule est aussi en cours d’enregistrement par l’Agence européenne des médicaments (AEM).

Dans la GEPA, les 2 premières études ouvertes ont inclus une dizaine de patients chacune. Un effet d’épargne des corticoïdes a été observé avec l’absence de poussée de la vascularite tant que le biomédicament était poursuivi mais avec des rechutes fréquentes à l’arrêt (30, 31). La tolé- rance semble bonne avec toutefois quelques cas d’arthralgies chez les patients traités. Aucune augmen tation signifi cative du risque d’infection n’a été observée. Un essai inter national de phase III a randomisé 136 patients atteints de GEPA en rechute ou réfractaire pour recevoir une injection mensuelle de 300 mg par voie sous-cutanée de mépolizumab ou de placebo, en plus du traitement conventionnel.

L’étude a montré un plus grand taux et une plus longue durée de rémission (incluant le contrôle de l’asthme et des manifestations rhino sinusiennes) dans le groupe mépolizumab que dans le groupe placebo, et une plus grande épargne cortisonée (32).

Reste à démontrer si le béné fice obtenu est unique- ment dû à un meilleur contrôle de l’asthme ou si le mépolizumab peut aussi avoir une efficacité sur les manifestations extra pulmonaires de vascularite (33).

Un essai du GFEV va débuter pour évaluer l’effica- cité du mépoli zumab en traitement d’induction de la GEPA, en prenant comme critère d’évaluation principal le taux de mise en rémission de la vascu- larite à 6 mois avec une posologie de prednisone de moins de 7,5 mg/j. Le mépolizumab a obtenu une extension d’AMM pour la GEPA par la FDA et est en cours d’enregistrement par l’AEM.

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Références bibliographiques

D’autres biomédicaments dirigés contre l’IL-5 (reslizumab) ou son récepteur (benralizumab) et disposant d’une AMM dans l’asthme éosinophilique sont en cours d’évaluation dans la GEPA (Clinical- Trials : NCT02947945 et NCT03010436).

L’omalizumab

L’omalizumab est un anticorps monoclonal anti-IgE qui a une AMM dans l’asthme allergique persistant sévère.

Les données de la littérature dans la GEPA reposent essentiellement sur des cas cliniques et de courtes études rétrospectives, contrastées, avec un effet bénéfique dans moins d’une trentaine d’observations à ce jour mais aussi avec quelques cas posant la responsabilité de l’omalizumab dans le déclenchement d’une poussée de vascularite de GEPA (34, 35).

L’interféron α

L’interféron α inhibe la dégranulation et des fonc- tions effectrices des polynucléaires éosino philies.

L’interféron α a été administré avec succès à quelques patients atteints d’une GEPA sévère, dont certains avec insuffisance cardiaque. Néanmoins, l’expérience avec ce traitement est limitée pour l’instant ; il doit donc être validé sur une plus grande série de patients avant de pouvoir être recommandé.

Les anti-TNF

L’expérience avec les anti-TNF est extrêmement limitée. Quelques patients atteints d’une forme particulièrement sévère de GEPA, en échec d’une corticothérapie et du cyclophosphamide, ont présenté une certaine réponse à l’administration d’un anti-TNF. Ce traitement ne peut être actuel- lement recommandé et il est relégué au troisième plan après le RTX.

Les immunoglobulines par voie veineuse

Les gammaglobulines sont parfois administrées en cas d’ANCA, par analogie avec les autres vascularites associées aux ANCA. La dose totale est de 2 g/kg en 2 perfusions (1 g/kg/j à J1 et J2) ou répartie sur 5 jours, surtout en cas d’atteinte rénale (0,4 g/kg/j de J1 à J5). Cette thérapeutique ne peut pas être recommandée en première inten- tion mais est parfois utile chez des patients en échec thérapeutique malgré une corticothérapie et des immunosuppresseurs, en association aux autres traitements spécifiques (vascularite réfrac- taire), ou en cas de forte immunodépression, surtout en cas d’infection. Leur prescription doit être discutée avec un centre de référence ou de

compétences. ■

X. Puéchal déclare avec des liens d’intérêts avec Roche (investigateur d’études dans les vascularites au cours desquelles le RTX a été fourni en partie. Honoraires de communications scientifiques), GSK (investigateur d’études dans les vascularites au cours desquelles le mépolizumab a été fourni), LFB (honoraires de communications scientifiques), Pfizer (honoraires de communications scientifiques, bourse de recherche).

Toute l’équipe Edimark

vous souhaite un excellent été d’évasion et de belles lectures !

Claudie Damour-Terrasson, directrice des publications

MISE AU POINT Stratégies d’immunothérapie ciblée au cours des vascularites systémiques (1

^re

 partie) Les vascularites associées aux ANCA

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Références bibliographiques (suite p. 22)