• Aucun résultat trouvé

en fr

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Partager "en fr "

Copied!
258
0
0

Texte intégral

(1)

HAL Id: tel-01510250

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01510250

Submitted on 19 Apr 2017

HAL is a multi-disciplinary open access

archive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.

L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Modélisation de l’épithélium bronchique humain par la

technologie des cellules souches pluripotentes induites

(iPS)

Caroline Sansac

To cite this version:

Caroline Sansac. Modélisation de l’épithélium bronchique humain par la technologie des cellules souches pluripotentes induites (iPS). Médecine humaine et pathologie. Université Montpellier, 2016. Français. �NNT : 2016MONTT014�. �tel-01510250�

(2)

Délivré par l’UNIVERSITE DE MONTPELLIER

Préparée au sein de l’école doctorale : Sciences

Chimiques et Biologiques pour la Santé

Et de l’unité de recherche : IRMB – INSERM 1183

Spécialité : Biologie – Santé

Présentée par Caroline SANSAC

Soutenue le 18 Octobre 2016 devant le jury composé de

Pr. John DE VOS, PUPH, Université de Montpellier Directeur de thèse

Pr. Pascal CHANEZ, PUPH, Université d’Aix-Marseille Rapporteur

Dr. Nathalie LEFORT, IR, iPS Plateforme IMAGINE Rapporteur

Pr. Arnaud BOURDIN, PUPH, Université de Montpellier !"#$%&'()*&+*,+"-

Pr Pr Dr Pr ! ! !

MODELISATION DE L’EPITHELIUM

BRONCHIQUE HUMAIN PAR LA

TECHNOLOGIE DES CELLULES SOUCHES

PLURIPOTENTES INDUITES (iPS)

! ! ! ! ! !

(3)

) 2)

) ) )) )

IRMB, INSERM U 1183 Hôpital St Eloi

80 avenue Augustin Fliche 34295 Montpellier, Cedex 5 FRANCE

(4)

Délivré par l’UNIVERSITE DE MONTPELLIER

Préparée au sein de l’école doctorale : Sciences

Chimiques et Biologiques pour la Santé

Et de l’unité de recherche : IRMB – INSERM 1183

Spécialité : Biologie – Santé

Présentée par Caroline SANSAC

Soutenue le 18 Octobre 2016 devant le jury composé de

Pr. John DE VOS, PUPH, Université de Montpellier Directeur de thèse

Pr. Pascal CHANEZ, PUPH, Université d’Aix-Marseille Rapporteur

Dr. Nathalie LEFORT, IR, iPS Plateforme IMAGINE Rapporteur

Pr. Arnaud BOURDIN, PUPH, Université de Montpellier !"#$%&'()*&+*,+"-

Pr Pr Dr Pr ! ! !

MODELISATION DE L’EPITHELIUM

BRONCHIQUE HUMAIN PAR LA

TECHNOLOGIE DES CELLULES SOUCHES

PLURIPOTENTES INDUITES (iPS)

! ! ! ! ! !

(5)

) N) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) W).6B)8B)H<S)?6B)8B)H<X)Y) ) ) !"#$

!

(6)

) Z)

.5;572<5;5=6E!

+!;3=!JF7K!?5!6@LE5!9!

'3=E<5F7!45!$73D5EE5F7!+7=8F?!I3F7?<=M!/>9J=5S)E6>78)56)E@JT<8>):=8T86)J=)7<=>:)56)76:) J99K6:S) 5@JT<8>) IJ>B878IK) J=V) 7<E8BK:S) 56) E@JT<8>) 697<=>JHK6) 6B) E[E6) 5<99K) 56:) \8A><A?J:B6:)I<=>)E@69B>J]96>)^)G>6\S)E6>78X)

'3=E<5F7!45!$73D5EE5F7!A3@=!"5!03ES).JT<8:86>)58:J8B)U)_)&869)96)I6>5S)>869)96):6)7>KKS)B<=B) :6) B>J9:\<>E6)`S) *6) $<:) 58>J) _)(<=B) :6) >6I><H>JEE6S) B<=B) :6) 58\\K>69786)`S) a@Ja<=B6>J8) _)%9\89)I>6:F=6)`X)

'3=E<5F7! 45! $73D5EE5F7! $8E284! ,@8=5NS) a!" #$!%&" '" ()*&" +&&*,!," -!" .+" /,)0)%-!" !"#$%%&'((&%#")*$+!),-'%./!0.)1+")2$+()*$!."3)4)#").!&2&',)".)*$+!)2$.!")*&!.'#'*&.'$%)4)5$%) !"#$%&'%()*+'%',%-"./0(12%&'%#.334#('"#5) '8?8;5!45!"3265F7!/86@84<5!%5D376S)a6)T<=:)>6E6>786)56)E6)\J8>6)?@D<996=>)56)IJ>B878I6>)b) 76)a=>c)6B)56)a=H6>)E<9)B>JTJ8?X)$6=8??6d)B><=T6>)878)?6)BKE<8H9JH6)56)E<9)I><\<95)>6:I67B) 6B)EJ):897R>6)>67<99J8::J976X) ) ) )

(7)

) e) +!;5E!673<E!23O<=657=5E!9)IJ>76)F=6)aJEJ8:)56=V):J9:)B><8:)

)

,?8T6)O.<=?<=S)8EI<::8A?6)56)E6):<=T698>)56)B<8)JTJ9B)'(%S)6B)7<EE6)B=)?@J:)A869)>K:=EK)U) =96) B>R:) A6??6) JE8B8KS) 6B) F=6??6) 7<EI?878BK)^PS) E<9) f=a=) O8?) E@J) 5@JA<>5) \J??=) 5K7<56>) ?6) ID>J:K) +JV8QGg) JTJ9B) 56) 7<EI>695>6) F=6?) D<EE6) \<>E85JA?6) B=) 6:X) (87) (J7hP) 6B) %9H8) O56>98R>6) J>>8TK6) 6B) B=) I>695:) =96) I?J76) 9<9) 9KH?8H6JA?6S) B=) 6:) F=6?F=@=9) 56) E6>T68??6=V) I6B8B)7DJBS)+iJDDDDP)

)

+!;5E!8;<E!9!! )

+J) CJ7JS) I<=>) ?6:) \<=:) >8>6:S) ?6:) ?J>E6:S) ?6:) a<86:S) ?6:) I6896:X) +6>78) 5@[B>6) ?J) :j=>) F=6) a6) 9@J8)IJ:)6=X)'IK78J?6)5K587J76)b)g<?6BB6)6B)b)"<=96BB6)O69)I<?876)k0)7<EE6)I><E8:PX)

)

%9) \J8B) 7@6:B) T>J8S) ?6:) >6E6>786E69B:) :<9B) 76) F=@8?) c) J) 56) I?=:) 58\\878?6S) J?<>:) 7<EE6) 5@DJA8B=56)U)A>6\S)7<=>B)6B):J9:)B<=>96>)J=B<=>)5=)I<BX))

&697<9B>K:) J=) B>JTJ8?S) I695J9B) ?@89B6>9JB) <=) b) ?@89B6>9JBS) 5@878) <=) 5@J8??6=>:S) 56) I>R:) <=) 56) I?=:)?<89S)5@D86>S)56)EJ89B69J9B)6B):=>B<=B)56)56EJ89)U)+6>78)b)B<=:)56)\J8>6)IJ>B86)56)EJ) T86X) C<:6BB6)O-0QI<i6>PS)-<I<)OJ=V)F=JB>6)7<89:)5=)E<956)<=)I>6:F=6PS)*6?89H6>)O'(%---P) 6B):<9)GJAJS),?HJ)=9)I<l6)56)B6EI:)69)B6EI:S)/996Q'<X/)OB>R:)a<?86)>697<9B>6PS)mJE6?)6B) -6>>896)n)+Jo??6S)'J\8J)6B)+8lJS)'<98JS)/996Q'<S)$8>H8986)6B)4JA>876)n)/9<=l6BB6)6B)'8Ac??6S)S) 'c::cS)&KH896)6B)'<:<S)/EJ5<=S)-JB>878JS)-D8?8II6S)-86>>6S)CD>8:S)'CS)CJ><?6)6B)CK78?6S)%?698BJ) 6B) /?J9) n) *8J98BJS) f6J9QpT6:) 6B) CJ><?896) n) +JV8E6S) f6J9Q4>J9q<8:S) -J:7J?S) G<=96) 6B) %?:JS) *8J96S)r8J9H)n).89HS)4JA86996X) ) (<)Ec)\<>68H96>:)\>8695:)E6B)D6>6)89)4>J976S)BDJ9l:)\<>)B6J7D89H)E6)D<i)B<)BJ:B6)J)H<<5) i896)☺X) /95) \<>) BD<:6) BDJB) #@T6) E6B) <T6>:6J:) BDJ9l:) \<>) ?<<l89H) J\B6>) E6S) #@T6) \6?B) ?8l6) D<E6)BD6>6)J95)8B)iJ:)H<<5)\=9X) ! +!;5E!2344LPF5E!9!! ) *6)?J)B6JE)#&G)U)'J85)I<=>F=<8)9@6:)B=)IJ:)J>>8TK)JTJ9B)s)6B)B<=:)?6:):BJH8J8>6:)56)IJ::JH6O:PS) "<KE86S)"87<?J:S)Cc7cS)*JT85S)76)\=B)=9)H>J95)I?J8:8>)56)T<=:)697J5>6>))) ) *6)?J)B6JE)/*$)U)/>9J=5S)#:JA6??6S)/=>K?86S).=?=)O/DDDD)EJ)?=?=S)<9):@6:B)IJ:)J::6d)7><8:K6:) I695J9B)76:)F=JB>6)J9:)EJ8:S)\6E6??6S)B=)6:)6V76IB8<996??6S)96)7DJ9H6)IJ:)^PS)'<ID87D<=X) ) (=D<=!Q!;8!D8;<445!9! ) *86=) :J8B) F=@6??6) :@6:B) >K5=8B6) J=) 7<=>:) 56) 76:) 56>98R>6:) J99K6:S) 6B) I<=>BJ9B) a6) >6:B6) 7DJ976=:6)56)T<=:)JT<8>)J=I>R:)56)E<8X)%97<=>JHK6S)J8EK6)6B):=II<>BK6S)JI>R:)Ne)111)J9:) 5@KB=56:)qJ)c)6:B)a6):=8:))O69\89P)=96)J5=?B6X)f6)96)?6)58:)98)?6)E<9B>6)aJEJ8:S)IJ>76)F=6)7D6d) 9<=:)7@6:B)7<EE6)qJ)<9)58B)>869S)J=)E86=V)<9)?@K7>8BS)J?<>:)U)a@T<=:)J8E6)B>R:)\<>B)6B)+6>78X) ! )

(8)

) 3)

(9)

) k)

*8R45!?5E!;86<L75E!

*+I%(!"(1!'+*#(.(1!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!S) %#1*(!"(1!+I.(0#+*#&/1!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TU) %#1*(!"(1!:#V-.(1!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TW) %#1*(!"(1!*+I%(1!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TX) #/*.&"-,*#&/!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TY) $+.*#(!T!9!%(!$&-'&/!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TZ) ) %(!"(0(%&$$('(/*!"-!1B1*('(!.(1$#.+*&#.(!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!WU) 2X ) %(!$&-'&/!+"-%*(!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!W[) 0X 0X2) /"/(,+#%)L)-;p'#,.,g#%)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)0Z) 0X0) ;#'(,.,g#%)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)0k) $+.*#(!W!9!%(1!,(%%-%(1!1&-,G(1!$%-.#$&*(/*(1!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!\U) ) %+!$%-.#$&*(/,(!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!\T) 2X 2X2) g%"%&/.#(%')XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)N2) 2X0) *%C,!$%&(%)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)N2) 2XN) -&,-&#%(%')XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)N0) %&'&%) ($)*+,-.+"+/01)21#)31""4"1#&)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)'') %&'&5) (1)3+*-+,61*176)21)31#)31""4"1#&)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)'') %&'&') (1#)$3608069#)17:;*$60<41#)21)31#)31""4"1#)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)'=) %&'&=) (1),9#1$4)21)>$3614,#)21)6,$7#3,0-60+7)21)"$)-"4,0-+61731)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)'=) %&'&?) (1#)>$3614,#)1@6,07#A<41#)21)"$)-"4,0-+61731)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)'B) %&'&B) (C1@-,1##0+7)21)*$,<414,#)*1*D,$7$0,1#)21)"$)-"4,0-+61731)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)'E) %&'&E) ($)>+,*$60+7)21)3+,-#)1*D,;+F21#G)+4)1*D,;+02)D+201#)H!IJ)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)'K) %&'&K) ($)>+,*$60+7)21)69,$6+*1#)2$7#)47)$70*$")0**47+29-,0*9)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)'L) ) ,(%%-%(1!1&-,G(1!$%-.#$&*(/*(1!('I.B&//+#.(1!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!\Z) 0X ) #/"-,("!$%-.#$&*(/*!1*('!,(%%1!9!#$1!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC![[) NX NX2) .%')-&%C!&'%!&')*%)./)&%-&,g&/++/(#,")XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)Ze) NX0) *%C,!$%&(%)*%')#-')XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)Ze) NXN) &,.%)*%')4/C(%!&')*%)(&/"'C&#-(#,")*/"')./)&%-&,g&/++/(#,")XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)Zt) NXZ) .%)*%&,!.%+%"()+,.%C!./#&%)*%)./)&%-&,g&/++/(#,")XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)e1)

(10)

) M) NXe) *#44%&%"(%')%'-%C%')&%-&,g&/++%%')XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)e2) NX3) *#44%&%"(')C,Cm(/#.')*%)&%-&,g&/++/(#,")XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)eN) NXk) *#44%&%"(%')+%(;,*%')*%)&%-&,g&/++/(#,")XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)ek) NXM) *#44%&%"(%')C%..!.%')/)&%-&,g&/++%&)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)et) NXt) .%')/--.#C/(#,"')*%')#-')XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)30) ) *(,G/#]-(1!"(!,-%*-.(!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!Y[) ZX ZX2) .%')+#.#%!u)*%)C!.(!&%)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)3Z) ZX0) .%')4%%*%&')%().%')+/(&#C%')%u(&/C%..!./#&%')XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)3e) ZXN) .%')4/C(%!&')*%)C&,#''/"C%)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)3e) ) %#'#*(1!"(1!#$1!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!YY) eX eX2) *#44%&%"C%')%"(&%)#-')%()%')XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)33) eX0) *#44#C!.(%')*%)./)+#'%)%")-./C%)*%')C,"*#(#,"')*%)-&,*!C(#,")*%)g&/*%)C.#"#r!%)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)3k) eXN) .@/--/&#(#,")*@/",+/.#%')g%",+#r!%')XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)3t) $+.*#(!\!9!%+!"#::(.(/,#+*#&/!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!ST) ) "#::(.(/,#+*#&/!/&/!"#.#V((!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!SW) 2X 2X2) .%)C,&-')%+G&p,v*%)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)kN) 2X0) .%)(%&/(,+%)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)kZ) %&5&%) M9,$6+*1#)16)69,$6+3$,307+*1#)17)3"070<41)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)E?) %&5&5) M9,$6+*1#)2$7#)"C$70*$")0**47+#4--,0*9)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)EB) %&5&') M0##4#)+D6174#)2$7#)"1#)69,$6+*1#)1@-9,0*176$4@)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)EK) ) "#::(.(/,#+*#&/!"#.#V((!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!^U) 0X 0X2) +,*%.#'%&)*%')(#''!')NO)PNMQR)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)M1) 0X0) +,*%.#'%&).@%-#(;%.#!+)G&,"C;#r!%)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)MN) $+.*#(![!9!%(1!+$$%#,+*#&/1!'("#,+%(1!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!^S) ) '("(,#/(!.(V(/(.+*.#,(!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!^^) 2X 2X2) .%')+%*#C/+%"(')*%)(;%&/-#%)#"",$/"(%)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)Mt) 2X0) *%')+(#)/)G/'%)*@#-')XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)t2) 2XN) +%*%C#"%)&%g%"%&/(&#C%)-,!&).%)-,!+,")XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)t2) 2XZ) .%)-&%+#%&)%''/#)C.#"#r!%)!(#.#'/"()*%')#-')XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)tN) ) '&"(%#1+*#&/!"(1!*#11-1!G-'+#/1!$&-.!%)#/"-1*.#(!$G+.'+,(-*#]-(!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!Z[) 0X 0X2) +,*%.#'%&)*%')-/(;,.,g#%')XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)tZ) 0X0) -&,*!#&%)*%'),&g/"%')XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)te)

(11)

) t) 0XN) *%C,!$&#&)*%)",!$%/!u)+%*#C/+%"(')XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)tk) 0XZ) *%$%.,--%&)./)-;/&+/C,g%",+#r!%)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)tM) .(1-%*+*1!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TUU) ) %(1!*(.+*&'(1!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TUW) 2X 2X2) &%'!+%)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)210) 2X0) /&(#C.%)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)21N) 2XN) *#'C!''#,")XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)21Z) ) %+!"#::(.(/,#+*#&/!"#.#V((!(/!($#*G(%#-'!I.&/,G#]-(!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TUX) 0X 0X2) -&,*!C(#,")*@!"%).#g"%%)*@#-')*@!")-/(#%"()/((%#"()*%)*p'm#"%'#%)-!.+,"/#&%)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)21e) 5&%&%) ($)2;#S079#01)30"0$0,1)-,0*06081)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)%T?) 5&%&5) U9,08$60+7)21)214@)"0/791#)21)>0D,+D"$#61#)346$79#)16)2C471)"0/791)0VW)21)-$60176#)$661076#)21) UXV) )&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)%TE) 0X0) -&,(,C,.%')*%)*#44%&%"C#/(#,")XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)220) 5&5&%) N21760>03$60+7)21#)*$,<414,#)Y)#408,1)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)%%5) 5&5&5) Z0"014@)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)%%?) 5&5&') Z$6,031#)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)%%K) 5&5&=) [$3614,#)21)3,+0##$731)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)%%K) 5&5&?) U17#069)31""4"$0,1)16)-$##$/1)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&)%5?) 0XN) *#'C!''#,")XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)20M) "#1,-11#&/!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!T\\) ) $(.1$(,*#0(1!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!T\[) 2X ) %#'#*(1!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!T\X) 0X ) +%*(./+*#0(!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!T\Y) NX I#I%#&V.+$G#(!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!T\S) ) )

)

(12)

) 21)

%<E65!?5E!8R7>_<86<3=E!

/G+)U)JH6976)56)?J)A8<EK567896) /4%)U)J9B6>8<>)\<>6H=B)695<56>ES)89B6:B89)I>8E8B8\)J9BK>86=>) /.#)U)J8>)?8F=85)89B6>\J76S)89B6>\J76)J8>Q?8F=856) /"'+)U)JH6976)9JB8<9J?6)56):K7=>8BK)5=)EK587JE69B) /-)U)ID<:IDJBJ:6)J?7J?896) /(+-)U)J5TJ9765)BD6>JIc)E658789J?)I><5=7B) /(&/)U)J7856)B<=B)B>J9:)>KB89<8F=6)) /w/)U)eQJdJ7cB85896) G+-)U)A<96)E<>ID<H6987)I><B689) G-C,)U)A><97D<IJBD86)7D><98F=6)<A:B>=7B8T6) G-4)U)A<996:)I>JB8F=6:)56)\JA>87JB8<9) CC'-)U)7?=A)76??):67>6B<>c)I><B689) C4(&)U)7c:B87)\8A><:8:)B>J9:E6EA>J96)7<95=7BJ976)>676IB<>) Cg-)U)76??=?6)H6>E89J?)I>8E<>58J?6) Cm)U)7cB<lK>JB896) C-+)U)7J>A<VcI6IB85J:6)+)) C'-)U)76??=?6):<=7D6)I?=>8I<B69B6) *C-)U)5c:l89K:86)78?8J8>6)I>8E8B8T6) *%)U)56\898B8T6)695<56>ES)695<56>E6)5K\898B8\) *-#)U)5KI8:BJH6)I>K8EI?J9BJB<8>6) %G)U)6EA>c<85)A<5cS)7<>I:)6EA>c<x56) %C)U)7J>789<E6)6EA>c<99J8>6) %+/)U)JH6976)6=><IK6996)5=)EK587JE69B)) %IC/+)U)6I8BD6?8J?)7J?E<5=?896) %')U)76??=?6):<=7D6)6EA>c<99J8>6) 4g4)U)\8A><A?J:B)H><iBD)\J7B<>) 4,u)U)\<>lD6J5)A<V)I><B689) D)U)D=EJ9S)D=EJ89) D44)U)D=EJ9)\<>6:l89)\8A><A?J:BS)\8A><A?J:B6)56)I>KI=76)D=EJ89) ;.,)U)D=EJ9)?=9H)<>HJ9<85S)<>HJ9<x56)D=EJ89)56)I<=E<9) ;+g)U)D8HD)E<A8?8Bc)H><=I) #C+)U)8996>)76??)EJ::S)EJ::6)76??=?J8>6)89B6>96) #.0&g)U)>K76IB6=>)HJEEJ)56)?@89B6>?6=l896)0)) 8-')U)895=765)I?=>8I<B69B):B6E)76??S)76??=?6):<=7D6)I?=>8I<B69B6)895=8B6) m.4)U)l>yII6?Q?8l6) m,Q'&)U)l9<7l<=B):6>=E)>6EI?J76E69B) .#4)U)?6=l6E8J)89D8A8B<>c)\J7B<>) ?97)&"/)U)?<9H)9<9)7<589H)&"/S)/&")?<9H)9<9)7<5J9B) E)U)E<=:6S):<=>8:) +%C)U)EJB>876)6VB>J76??=?J8>6) +%4)U)E<=:6)6EA>c<987)\8A><A?J:BS)\8A><A?J:B6)6EA>c<99J8>6)E=>89) +(#)U)EK587JE69B)56)BDK>JI86)899<TJ9B6)

(13)

) 22) +!Ce/C)U)E=789)e/C) "m)U)9JB=>J?)l8??6>) "mu0X2)U)"m0)D<E6A<V)2) ",*)U):<=>8:)58JAKB8F=6)9<9)<AR:6) "'g)U)",*Q'C#*QgJEEJ)) ,'m+)U),C(Z)',u0)m.4Z)7Q+pC) ,'.")U),C(Z)',u0).#"0M)"/",g) -.)U)?=9H)I><H698B<>S))I><HK98B6=>)A><97D8F=6) &-%)U)6I8BDK?8=E)I8HE69BJ8>6)56)>KB896)) '/g)U)JH<98:B6)56):E<<BD6965) '/;/)U):=A6><c?J98?856)Dc5><VJE87)J785) 'CgG2/2)U):67>6B<H?<A89)2/2) 'C#*)U)8EE=9<5K\8786976):KTR>6)7<EA89K6) 'C"()U):<EJB87)76??)9=7?6=:)B>J9:\6>BS)B>J9:\6>B)56)9<cJ=)56)76??=?6:):<EJB8F=6:) '6$)U)T8>=:):695J8) '4(-C)U):=>\J7BJ9B)I><B689)C) ';;)U):<987)D65H6D<H) ',u)U)'&pQ>6?JB65);+gQA<V) '&p)U):6V)56B6>E8989H)>6H8<9)<9)p) ''%/)U):BJH6Q:I678\87)6EA>c<987)J9B8H69) '$4)U):6>=E)T6J=)\jBJ?)) (g4Qz)U)B>J9:\<>E89H)H><iBD)\J7B<>Qz) ('/)U)B>87D<:BJB89)/) ((42)U)BDc><85)B>J9:7>8IB8<9)\J7B<>)2)) (=A#$)U)B=A=?896)#$) {m4G%)U){"(NJ)mg4)4g421)G+-Z)%g4) w,Q2)U)d<9J)<77?=569:)2)) ) )

!

(14)

) 20)

%<E65!?5E!D<PF75E!

:<PF75!T!9!.5`7>E5=686<3=!?F!6FR5!?<P5E6<D!`7<;<6<D!8F!`75;<57!;3<E!?5!?>_543``5;5=6!5;R7K3==8<75C!CCCCC!WU) :<PF75!W!9!%5!?>_543``5;5=6!`F4;3=8<75!@F;8<=!a?)8`7LE!?5E!?32F;5=6E!?5!4)-=<_57E<6>!$87<E!0bC!CCCCCCCCCCC!WT) :<PF75!\!9!.5`7>E5=686<3=!?5!4)8``875<4!75E`<7863<75C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!W[) :<PF75![!9!.5`7>E5=686<3=!?5E!_3<5E!8>7<5==5E!<=D>7<5F75E!8_52!45!=3;R75!?5!?<_<E<3=E!aHbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!WY) :<PF75! X! 9! %8! ?3FR45! 2<72F486<3=! `F4;3=8<75! a5=! R45F! 45E! _5<=5EM! 5=! 73FP5! 45E! 876L75Eb! a8?8`6>! ?5! a+<7?M!

WUUSbbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!WS) :<PF75!Y!9!%5E!`73`7<>6>E!?5E!2544F45E!E3F2@5E!`4F7<`365=65EC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!\W) :<PF75! S! 9! #;8P5E! ?5! ,1$! EF7! ;867<25! a+b! D55?57! 56! aIb! V54675cM! 63F65E! ?5Fc! Q! `8EE8P5! `7>2325! $U! 56! $T!

75E`526<_5;5=6C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!\\) :<PF75!^!9!#;8P5E!?5!2343=<5E!,1$!Q!`8EE8P5!a+b!`7>2325!d!$U!d!56!aIb!687?<D!d!$X^C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!\\) :<PF75!Z!9!,343=<5!?)(1!8`7LE!7>826<3=!Q!48!`@3E`@868E5!84284<=5C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!\[!

:<PF75! TU! 9! %5! =3K8F! ?F! 2<72F<6! ?5! 7>PF486<3=! ?5! 48! `4F7<`365=25! a&,*[M! /+/&V! 56! 1&eWb! a+b! I3F245! ?5!

7>67323=67f45!`3E<6<D!?F!2<72F<6!56!aIb!:3=26<3==5;5=6!?F!2<72F<6!?8=E!45!;8<=6<5=!?5!48!`4F7<`365=25!56! 48!7>`75EE<3=!?5!48!?<DD>75=2<86<3=!a?)8`7LE!aA85=<E2@!8=?!B3F=PM!WUU^b!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!\X) :<PF75!TT!9!12@>;8!75`7>E5=68=6!45E!_3<5E!?5!E<P=84<E86<3=!5c67<=ELgF5E!`3F7!45!;8<=6<5=!?5!48!`4F7<`365=25! ?8=E!45E!,1$!@F;8<=5E!a?)8`7LE!WUX\XWUUbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!\S) :<PF75!TW!9!#;8P5!?hF=!237`E!5;R7K3i?5!8`7LE!W!J3F7E!?5!?<DD>75=2<86<3=M!Q!`876<7!?5E!<$1!<$,"UWO\UC!CCCCCCCC!\Z) :<PF75!T\!9!.5`7>E5=686<3=!?5!48!`75;<L75!E5;8<=5!?F!?>_543``5;5=6!@F;8<=C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC![U) :<PF75!T[!9!$73632345!?5!?>7<_86<3=!?)F=5!4<P=>5!(1!a8?8`6>!?5!a&?37<23!56!84CM!WUUTbbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC![\) :<PF75!TX!9!#;8P5!?5!2343=<5E!<$1!a<$,"OUWO\UbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC![[) :<PF75!TY!9!%5E!`@8E5E!?5!48!75`73P78;;86<3=!a8?8`6>!?5!a"8_<?!8=?!$343M!WUT[j!$8``!8=?!$486@M!WUT\bbC!C!XT! :<PF75!TS!9!(_84F86<3=!?5E!652@=<gF5E!?5!75`73P78;;86<3=!5=!D3=26<3=!?5!45F7!5DD<282<6>!56!?5!45F7!E>2F7<6>! a8?8`6>!?5!aV3=N845N!56!84CM!WUTTbb!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!XZ! :<PF75!T^!9!">7<_86<3=!?5!D<R73R48E65EM!4<P=>5!:'&WC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!YU) :<PF75! TZ!9! #;;F=3D4F375E25=25! `57;5668=6! 48! ;<E5! 5=! >_<?5=25! ?5! 4)5c`75EE<3=! ?5! _<;5=6<=5! `87! 45E!

D<R73R48E65E!?>7<_>EC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!YU!

:<PF75!WU!9!(_84F86<3=!?5!48!75`73P78;;86<3=!?5E!2544F45E!5=!D3=26<3=!?5!45F7!8225EE<R<4<6>!56!?5!45F7!D82<4<6>!

Q!E5!75`73P78;;57!a8?8`6>!?5!aV3=N845N!56!84CM!WUTTbbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!YT!

:<PF75! WT!9! 12@>;8! 7>EF;8=6! 45E! ?<DD>75=6E! 2@3<c! `3EE<R45E! Q! 2@8gF5! >68`5! ?8=E! 45! RF6! ?)3R65=<7! ?5E! <$1!

a8?8`6>!?5!a'8@5784<!8=?!G32@5?4<=P57M!WUU^bb!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!YW!

:<PF75!WW!9!12@>;86<E86<3=!?5E!P78=?5E!>68`5E!?5!48!?<DD>75=2<86<3=!?<7<P>5!?5!4h87R75!75E`<7863<75!a?)8`7LE!

ak8?N<l!8=?!'377<E5KM!WUTWbbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!^X!

:<PF75! W\! 9! $73632345E! ?5! ?<DD>75=2<86<3=! 5=! >`<6@>4<F;! ?5! 4h8``875<4! 75E`<7863<75! a?)8`7LE! aV3;`576EM!

(15)

) 2N) :<PF75!W[!9!%5E!?5Fc!P78=?E!6K`5E!?)8``4<286<3=E!?5E!<$1!`3F7!45!?>_543``5;5=6!?5!;>?<28;5=6EC!CCCCCCCCCCC!^^) :<PF75!WX!9!.>P>=>786<3=!23==F5!?hF=!`3F;3=!8?F465!a+b!?8=E!45E!_3<5E!8>7<5==5E!<=D>7<5F75E!56!aIb!?8=E!45E! _3<5E!75E`<7863<75E!a?)8`7LE!aI557E!8=?!'377<E5KM!WUTTbbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!ZW) :<PF75!WY!9!$7<=2<`5!?5!48!P75DD5!?5!2544F45E!`73P>=<67<25E!2@5N!48!E3F7<E!a?)8`7LE!a1=352lM!WUTXbb!CCCCCCCCCCCCCCC!Z\) :<PF75!WS!9!<44FE6786<3=!?5!48!`73?F26<3=!?)37P8=5E!?8=E!F=!`F<6E!a?)8`7LE!am<44K87?M!WUTXbbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!ZY) :<PF75! W^! 9! ,3;`878<E3=! ?F! `7325EEFE! 23=_5=6<3==54! ?5! ?>23F_5765! ?)F=! ;>?<28;5=6! a+bM! 8_52! 45!

`7325EEFE!F6<4<E8=6!45E!2544F45E!<$1!?5!`86<5=6!aIb!a?)8`7LE!aV7El3_<2!56!84CM!WUTTbbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!Z^) :<PF75!WZ!9!#;8P5!?5!48!?>7<_86<3=!?5!48!4<P=>5!D<R73R48E6<gF5!:'&\!Z!J3F7E!8`7LE!48!R<3`E<5C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TUS) :<PF75!\U!9!#;;F=3D4F375E25=25!;5668=6!5=!>_<?5=25!4h5c`75EE<3=!`87!45E!D<R73R48E65E!?5!48!4<P=>5!:'&W!?5!

_<;5=6<=5!8F!2<=gF<L;5!`8EE8P5C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TU^) :<PF75! \T! 9! a+b! 2F46F75! ?5! D<R73R48E65E! :'&W! aIb! 2F46F75! ?5! D<R73R48E65E! :'&W! [^@! 8`7LE! 48!

75`73P78;;86<3=C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TUZ) :<PF75! \W! 9! a+b! $75;<57! 243=5! 8``87F! 8`7LE! 75`73P78;;86<3=! 9! <$,"UWOUT! a$UbM! aIb! <$,"UWO\U! 8?8`6>! EF7!

V54675c!?LE!E3=!`75;<57!`8EE8P5C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TUZ) :<PF75!\\!9!#;8P5!?hF=5!2343=<5!<$1!a<$,"UWOWY!a$Tbb!;84!75`73P78;;>5!5=!8E`526!P78``5!?5!78<E<=C!CCCCCCC!TTU) :<PF75!\[!9!,87K36K`5!?5!48!4<P=>5!<$,"UWO\U!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TTU) :<PF75!\X!9!#;;F=3@<E632@<;<5!?5!6>7863;5!<EEF!?hF=5!4<P=>5!<$1!a<$,"UWO\Ub!;3=678=6!?F!6<EEF!?h37<P<=5! a+b!5=?3?57;<gF5M!aIb!5263?57;<gF5!56!a,b!;>E3?57;<gF5C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TTT) :<PF75!\Y!9!#;;F=3D4F375E25=25!;3=678=6!4h5c`75EE<3=!?5E!;87gF5F7E!?5!48!`4F7<`365=25!&,*[!56!1&eW!`87! <$,"UWO\UC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TTT) :<PF75!\S!9!12@>;8!?5!4h5c`75EE<3=!?5E!D8265F7E!?5!678=E27<`6<3=!45!43=P!?F!6FR5!?<P5E6<D!?hF=!5;R7K3=!?5! E3F7<E!Q!(ZCXC!+R7>_<86<3=E9!+:(M!8=657<37!D375PF6!5=?3?57;j!"$M!?37E84!`8=27586<2!RF?j!$:(M!`3E657<37! D375PF6!5=?3?57;j!0$M!_5=6784!`8=27586<2!RF?!a?)8`7LE!a"8_5=`376!56!84CM!WUTYRbbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TT\) :<PF75! \^! 9! ,3;`3E<6<3=! ?5E! ;<4<5Fc! ?5! ?<DD>75=2<86<3=! ?F! `73632345! ?5! am3=P! 56! 84CM! WUTXb! a+b! `3F7! 48!

?<DD>75=2<86<3=! ?5E! ,1$! ?5! 4)5=?3?57;5! ?>D<=<6<D! JFEgF)8Fc! `73P>=<65F7E! R73=2@<gF5E! aIb! `3F7!

4)5c`8=E<3=! ?5E! `73P>=<65F7E! R73=2@<gF5E! a,b! `3F7! 48! `3487<E86<3=! 56! 48! ;86F786<3=! ?5! 4)>`<6@>4<F;!

R73=2@<gF5!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TTY) :<PF75!\Z!9!,3;`3E<6<3=!?5E!;<4<5Fc!?5!?<DD>75=2<86<3=!?F!`73632345!?5!a'3F!56!84CM!WUTWbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TTY) :<PF75![U!9!,3;`3E<6<3=!?5E!;<4<5Fc!?5!?<DD>75=2<86<3=!?F!`73632345!?5!a%3=P;<75!56!84CM!WUTWbC!CCCCCCCCCCCCCCC!TTS) :<PF75![T!9!,3;`3E<6<3=!?5E!;<4<5Fc!?5!?<DD>75=2<86<3=!?F!`73632345!?5!aV755=!56!84CM!WUTTbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TTS) :<PF75![W!9!,3;`3E<6<3=!?5E!;<4<5Fc!?5!?<DD>75=2<86<3=!?F!`73632345!?5!a:<76@!56!84CM!WUT[bC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TTS) :<PF75! [\! 9! #;;F=3D4F375E25=25! ;5668=6! 5=! >_<?5=25! 4h5c`75EE<3=! ?5! :&e+W! ?8=E! ?5E! 2544F45E! aG1\UYb!

?<DD>75=2<>5E!5=!"(!`87!45!`73632345!?5!1C!V57R84O,@843<=C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TTZ) :<PF75![[!9!'<E5!5=!>_<?5=25!?5!4)5c`75EE<3=!?5!:&e+WM!`87!:+,1M!?8=E!?5E!2544F45E!aG1\UYb!?<DD>75=2<>5E!5=!

(16)

) 2Z)

:<PF75! [X! 9! #;;F=3D4F375E25=25! ;5668=6! 5=! >_<?5=25! 4h5c`75EE<3=! ?5! :&e+W! ?8=E! 45E! 2544F45E! aIAO,*%O,Tb!

?<DD>75=2<>5E!5=!"(!8_52!1*('?<DD !"5D<=<6<_5!(=?3?57;!k<6C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TWU)

:<PF75! [Y! 9! (c`75EE<3=! 75486<_5! ?5E! ;87gF5F7E! ?5! a+b! `4F7<`365=25M! aIb! "(! 8`7LE! ?<DD>75=2<86<3=! ?5! ,1$!

a4<P=>5!G1\UY!56!IA,*%,Tb!5=!"(!8_52!1*('?<DD !"5D<=<6<_5!(=?3?57;!k<6C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TWU)

:<PF75! [S! 9! '<273E23`<5! 3`6<gF5! ?5! 2544F45E! a<$,"UWO\Ub! 5=! 23F7E! ?5! ?<DD>75=2<86<3=M! 8`7LE! \! J3F7E! ?5!

678<65;5=6!`87!45!1*('?<DD!"5D<=<6<_5!(=?3?57;!l<6C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TWT) :<PF75![^!9!#;;F=3D4F375E25=25!;5668=6!5=!>_<?5=25!4h5c`75EE<3=!?5!:&e+W!?8=E!45E!2544F45E!a<$,"UWO\Ub!

?<DD>75=2<>5E!5=!"(!`87!45!`73632345!WXYX[SX^C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TWT) :<PF75! [Z! 9! '<273E23`<5! 3`6<gF5! ?5! 2544F45E! a<$,"UWO\Ub! ?<DD>75=2<>5E! 5=! +:(! a8`7LE! ^! J3F7E! ?5!

?<DD>75=2<86<3=!E543=!45!`73632345!am3=P!56!84CM!WUTXbbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TW\) :<PF75! XU! 9! '<273E23`<5! 3`6<gF5! ?5E! 2544F45E! a<$,"UWO\Ub! 8F! E68?5! $%! a8`7LE! a+b! W[! 56! aIb! WZ! J3F7E! ?5!

?<DD>75=2<86<3=!E543=!45!`73632345!am3=P!56!84CM!WUTXbbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TW[) :<PF75!XT!9!'<273E23`<5!3`6<gF5!?5E!2544F45E!a<$,"UWO\Ub!8F!E68?5!$%!a8`7LE!\X!J3F7E!?5!?<DD>75=2<86<3=!E543=!

45!`73632345!am3=P!56!84CM!WUTXbbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TWX) :<PF75!XW!9!(c`75EE<3=!75486<_5!?5E!;87gF5F7E!a+b!?5!`4F7<`365=25M!aIb!?)F=!>`<6@>4<F;!R73=2@<gF5!`3487<E>!

56!;86F75!8`7LE!?<DD>75=2<86<3=!?5!,1$!a4<P=>5!<$,"UWO\Ub!E543=!45!`73632345!am3=P!56!84CM!WUTXbC!CC!TWX) :<PF75! X\! 9! a+b! .5`7>E5=686<3=! ?)F=5! ?5=E<6>! 2544F48<75! a+b! 673`! <;`3768=65! 5=678n=8=6! F=! P78?<5=6! ?5!

23=25=6786<3=!?5!2K63l<=5E!aIb!673`!D8<R45!8_52!8RE5=25!?5!23;;F=<286<3=!`87827<=5C!CCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TWY) :<PF75!X[!9!'<273E23`<5!2544F48<75!?5E!2544F45E!a<$,"UWO\Ub!8`7LE!Z!J3F7E!?5!?<DD>75=2<86<3=!E543=!45!`73632345! am3=P!56!84CM!WUTXb!56!8`7LE!`486<=P!8F!E68?5!+:(!Q!a+b!WX!UUU!M!aIb!\X!UUUM!a,b!XU!UUUM!a"b!TUU!UUUM!a(b! TXU!UUUM!!a:b!TSX!UUUM!aVb!WUU!UUU!2544F45EC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TWS) :<PF75!XX!9!'<273E23`<5!3`6<gF5!?5!2544F45E!a<$,"UWO\Ub!?<DD>75=2<>5E!67LE!@>6>73PL=5E!Q!4h>68`5!+:(!8`7LE!Z! J3F7E!?5!?<DD>75=2<86<3=!E543=!45!`73632345!am3=P!56!84CM!WUTXbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!T\T) ! !

(17)

) 2e)

%<E65!?5E!68R45E!

*8R458F! T! 9! .5`7>E5=686<3=! ?5E! ?<DD>75=6E! ;87gF5F7E! ;5;R78=8<75E! E543=! 4h5E`L25! 56! 45! 65;`E! a?h8`7LE!

aG5=?57E3=!56!84CM!WUUWbC!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!\^!

*8R458F!W!9!0<=P6OgF8675!PL=5E!28=?<?86E!Q!48!`4F7<`365=25M!7>?F<65!Q!?<c!28=?<?86E!`F<E!gF8675!a8?8`6>!?5!

a*8l8@8E@<!8=?!B8;8=8l8M!WUUYbb!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC![^!

*8R458F! \! 9! %<E65! =3=! 5c@8FE6<_5! ?5E! 5E`L25E! ?3=6! 45E! 2544F45E! 3=6! `F! o675! 75`73P78;;>5E! `87! 48!

652@=343P<5!?5E!<$1!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!X\! *8R458F![!9!%<E65!?5E!+./!56!`736><=5E!28`8R45E!?5!75;`48257!45E!D8265F7E!?5!75`73P78;;86<3=!a?)8`7LE!aG3! 56!84CM!WUTTbb!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!XX! *8R458F!X!9!%<E65!?5E!D8265F7E!56!;34>2F45E!2@<;<gF5E!28`8R45E!?)8;>4<3757!48!75`73P78;;86<3=!a8?8`6>!?5! a:5=P!56!84CM!WUUZRj!'8@5784<!8=?!G32@5?4<=P57M!WUU^bb!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!XS! *8R458F!Y!9!.>28`<6F486<D!?5!?<DD>75=6E!P78=?E!6K`5E!?5!?<DD>75=2<86<3=!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!SW) *8R458F!S!9!%5E!`73632345E!?5!D37;86<3=!?h(I!a8?8`6>!?5!akF73E8p8M!WUUSbb!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!S[) *8R458F!^!9!%<E65!=3=!5c@8FE6<_5!?5!`73632345E!?5!?<DD>75=2<86<3=!?<7<P>5!a8?8`6>!?5!a"5!03E!56!84CM!WUTYbb!^W) *8R458F! Z!9! %<E65! ?5E! 8;3725E! F6<4<E>5E! gF5! =3FE! 8_3=E! F6<4<E>5E! `3F7! 45E! $,.! 56! gF<! E3=6! _84<?>5E! `87! +C!

m3=P!am3=P!56!84CM!WUTXb!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TTX) *8R458F!TU!9!%<E65!?5E!8=6<237`E!F6<4<E>E!`3F7!45E!?<DD>75=65E!<;;F=3D4F375E25=25E!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC!TTX)

!

(18)

) 23)

)

)

)

)

)

!"#$%&'(#!%"

! ) )

(19)

) 2k) *J9:)?J)g>R76)J9B8F=6S)?6:)*86=V)T8TJ869B):=>)?6)+<9B),?cEI6X);KAKS)?6=>)K7DJ9:<9S) ?6=>)T6>:J8B)?@JEA><8:86)6B)?6)967BJ>X)C6:)E6B:)58T89:)?6=>)I6>E6BBJ869B)56)HJ>56>)?J)a6=96::6) KB6>96??6) 6B) ?@8EE<>BJ?8BKX) ;KAKS) I?=:) 7<99=6) :<=:) :<9) 9<E) ><EJ89) 56) f=T69BJ:S) I6>:<998\86)76:)F=J?8BK:X)-><EKBDK6S)F=J9B)b)?=8S)\=B)I=98)IJ>)w6=:)I<=>)JT<8>)5<99K)?6)\6=) :J7>K) 5@,?cEI6) J=V) D=EJ89:X) #?) \=B) 7<95JE9K) b) :6) \J8>6) 5KT<>6>) ?6) \<86) IJ>) =9) J8H?6S) =9) :=II?876) :J9:) \89) I=8:F=6) :<9) \<86) :6) >67<9:B8B=J8B) B<=B6:) ?6:) 9=8B:X) -><EKBDK6) 897J>96) ?6) EcBD6)56)?J)>KHK9K>6:76976)56:)<>HJ96:X).6:):786976:)EK587J?6:)96)76::J9B)56)I><H>6::6>S) ?J)>KJ?8BK)>6a<89B)I><H>6::8T6E69B)?J)EcBD<?<H86)U)>Ja6=98>)=9)[B>6)D=EJ89S)?6)>KHK9K>6>X)

.6) I<=E<9) 6:B) =9) <>HJ96) 8958:I69:JA?6) b) ?J) T86) F=8) 9<=:) I6>E6B) 56) >6:I8>6>X) .@JIIJ>68?) >6:I8>JB<8>6) 7<EI>695) ?6:) T<86:) JK>86996:) :=IK>86=>6:) Q) ?6:) T<86:) 9J:J?6:S) ?6:) :89=:S)?6)IDJ>c9V)6B)?6)?J>c9V)QS)?6:)T<86:)JK>86996:)89\K>86=>6:)Q)?J)B>J7DK6)6B)?6:)A><97D6:)QS) 6B)69\89)?6:)I<=E<9:X))

.6:)EJ?J586:)F=8)B<=7D69B)?@JIIJ>68?)>6:I8>JB<8>6:)I6=T69B):6)58T8:6>)69)B><8:)H>J95:) H><=I6:)U)O8P)?6:)IJBD<?<H86:)J8H=o:S)5@<>8H896)AJ7BK>86996)<=)9<9S)B6??6:)F=6)?J)I96=E<986) 6B) ?J) A><97D8B6)|) O88P) ?6:) IJBD<?<H86:) 7D><98F=6:S) B6?:) F=6) ?@J:BDE6) 6B) ?J) A><97D<Q I96=E<IJBD86)7D><98F=6)<A:B>=7B8T6)|)O888P)?6:)IJBD<?<H86:)HK9KB8F=6:)5<9B)?J)I?=:)7<99=6) 6:B) ?J) E=7<T8:785<:6S) EJ8:) F=8) 7<EI<>B69B) KHJ?6E69B) 5@J=B>6:) IJBD<?<H86:) B6??6:) F=6) ?J) 5c:l89K:86)78?8J8>6)I>8E8B8T6X)/\89)56)I<=T<8>)JEK?8<>6>)?J)I>8:6)69)7DJ>H6)56:)IJB869B:)6B)?6:) B>J8B6E69B:) 6V8:BJ9B:S) 8?) 6:B) 6::69B86?) 56) 7<99J]B>6) ?6) \<97B8<996E69B) 56) ?@JIIJ>68?) >6:I8>JB<8>6)b)?J)\<8:)J=)7<=>:)56):<9)5KT6?<II6E69B)6B)b)?@KBJB)J5=?B6S)6B)b)?J)\<8:)5J9:)=9) 7<9B6VB6)IDc:8<?<H86)6B)IJBD<?<H8F=6X))

.J)B67D9<?<H86)56:)76??=?6:):<=7D6:)I?=>8I<B69B6:S)6B)9<BJEE69B)?6:)76??=?6:):<=7D6:) I?=>8I<B69B6:) 895=8B6:) O8-'P) >K76EE69B) 5K7<=T6>B6:S) <\\>6) =96) <=T6>B=>6) >6EJ>F=JA?6) I<=>) JEK?8<>6>) 9<B>6) 7<99J8::J976) 56) ?@JIIJ>68?) >6:I8>JB<8>6) 9<>EJ?) 6B) IJBD<?<H8F=6) 6B) 5KT6?<II6>) 56) 9<=T6J=V) B>J8B6E69B:X) %9) 6\\6BS) ?6:) 76??=?6:) :<=7D6:) I?=>8I<B69B6:) <9B) ?J) 7JIJ78BK) 56) :6) 58\\K>69786>) 69) B<=B) BcI6) 56) B8::=S) c) 7<EI>8:) 69) B8::=) I=?E<9J8>6X) .J) I<::8A8?8BK) 56) 7>K6>) 07) 806,+) 56) ?@KI8BDK?8=E) A><97D8F=6) <=) 5=) B8::=:) J?TK<?J8>6S) :J89) <=) EJ?J56S) I6>E6B) 5@69B>6T<8>) 56) 9<=T6??6:) JII?87JB8<9:) EK587J?6:) 6B) IDJ>EJ76=B8F=6:X) .J)

(20)

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

) )

(21)

) 2t)

)

)

)

)

)

)

)

)

$+.*#(!T!9!%5!$3F;3=!

) ) )

!

(22)

) 01 .6)I<=E<9)6:B)=9)<>HJ96)T8BJ?X)%9)6\\6BS)7@6:B)?@<>HJ96)56)?J)>6:I8>JB8<9)U)8?)I6>E6B)?6:) K7DJ9H6:)HJd6=V)JT67)?@69T8><996E69BX)#?)\J8B)IJ>B86)5=):c:BRE6)>6:I8>JB<8>6)F=8)7<EI>695) KHJ?6E69B)?6:)T<86:)>6:I8>JB<8>6:X) )

%5!">_543``5;5=6!?F!EKE6L;5!

2X

75E`<7863<75!

/I>R:) \K7<95JB8<9S) ?6) dcH<B6) 56T869B) >JI856E69B) =9) 6EA>c<9) 5856>E8F=6) I=8:) B>856>E8F=6) JT67) ?J) \<>EJB8<9) 56:) B><8:) \6=8??6B:) J=) 7<=>:) 56) ?J) HJ:B>=?JB8<9) I695J9B) ?J) B><8:8RE6) :6EJ896) 5=) 5KT6?<II6E69B) 6EA>c<99J8>6X) .6) :<=?RT6E69B) 56:) \6=8??6B:) 5<996) ?86=) 5R:) ?6) 5KA=B) 56) ?J) F=JB>8RE6) :6EJ896) 56) 5KT6?<II6E69B) J=) I?J9) 7<>I<>6?) 56) ?@6EA>c<9X)C@6:B)?6)I?8::6E69B)7>}98<Q7J=5J?)6B)?6)>6I?86E69B)56:)7~BK:)HJ=7D6)6B)5><8B)5=) 58:F=6) F=8) 5<9969B) b) ?@6EA>c<9) 56:) T6>BKA>K:) ?@J:I67B) 56) B=A6S) B>J7B=:) HJ:B><Q89B6:B89J?) 5@<>8H896)695<56>E8F=6S)5J9:)=9)B=A6S)?@6EA>c<9X).6)B=A6)58H6:B8\)I>8E8B8\):6)58T8:6)69)B><8:) IJ>B86:)U)?6)\<>6H=BS)?6)E85H=B)6B)?@D895H=B)O48H=>6)2PX))

(23)

) 02 .6) \<>6H=B) 7<>>6:I<95) b) ?@89B6:B89) J9BK>86=>) 6B) 5<996>J) ?@j:<IDJH6S) ?@6:B<EJ7S) ?6) 5=<5K9=E) 6B) I?=:86=>:) 58T6>B87=?6:) F=8) A<=>H6<9969B) J=) 98T6J=) 5=) EK:<HJ:B>6) 6B) 5<996><9B)?6)\<86S)?J)TK:87=?6)A8?8J8>6)6B) ?6)7<95=8B)7c:B8F=6)J89:8)F=6)IJ97>KJ:X).6)E85H=B) 7<>>6:I<95)b)?@89B6:B89)E<c69S):<8B)?6)aKa=9=ES)?@8?K<9S)?6)7J67=E)6B)?6)7<?<9)J:7695J9BX).6) D895H=B) 7<>>6:I<95) b) ?@89B6:B89) I<:BK>86=>) 6B) 5<996>J) ?6) 7<?<9) B>J9:T6>:6S) ?6) 7<?<9) 56:7695J9BS)?6)7<?<9):8HE<x56)6B)?6)>67B=EX) ) ) :<PF75![!9!%5!?>_543``5;5=6!`F4;3=8<75!@F;8<=!a?)8`7LE!?5E!?32F;5=6E!?5!4)-=<_57E<6>!$87<E!0bC!

(24)

) 00) ) .6)5KT6?<II6E69B)I=?E<9J8>6):6)5K><=?6)B<=B)J=)?<9H)56)?J)H><::6::6)6B):6)B6>E896) JI>R:)?J)9J8::J976)O48H=>6)0PX)#?):6):6HE69B6)69)I?=:86=>:)KBJI6:)U)6EA>c<99J8>6S)I:6=5<Q H?J95=?J8>6S)7J9J?87=?J8>6S):J77=?J8>6)6B)J?TK<?J8>6X)

) .@KBJI6) 6EA>c<99J8>6) 5KA=B6) b) IJ>B8>) 5=) T89HBQ56=V8RE6) a<=>S) IJ>) =96) KTJH89JB8<9) T69B>J?6) 56) ?@89B6:B89) J9BK>86=>) F=8) 5<996) ?6) 58T6>B87=?6) >6:I8>JB<8>6X) C6) A<=>H6<9) I=?E<9J8>6) 6:B) ?@KAJ=7D6) 56) ?@JIIJ>68?) >6:I8>JB<8>6S) I?=:) I>K78:KE69B) 56) ?@KI8BDK?8=E) 56:) T<86:) JK>86996:) 6B) 56:) J?TK<?6:) I=?E<9J8>6:X) .6:) J=B>6:) 7<9:B8B=J9B:S) 7<EE6) ?6) IJ>697DcE6) I=?E<9J8>6) 6B) ?6:) J996J=V) A><97D8F=6:) 5K>8T69B) 5=) EK:697DcE6) 6B) 56:) TJ8::6J=V) 69T8><99J9B:X) .6) 58T6>B87=?6) I><H>6::6) :<=:) \<>E6) 56) B=A6) 5><8BS) ?@KAJ=7D6) 56) B>J7DK6S)IJ>J??R?6)J=)\<>6H=B)6B)>6:B6)7<9967BK)b)76)56>986>)IJ>)?@KAJ=7D6)5=)?J>c9VX)$6>:)?6) B>69B8RE6) a<=>S) ?J) IJ>B86) 7J=5J?6) 5=) 58T6>B87=?6) >6:I8>JB<8>6) :6) 58T8:6) 56) \Jq<9) 587D<B<E8F=6) 69) 56=V) A<=>H6<9:) A><97D8F=6:) I>8EJ8>6:) <=) A><97D6:) :<=7D6:X) .6) A<=>H6<9) A><97D8F=6) HJ=7D6S) I>6:F=6) D<>8d<9BJ?S) 6:B) I?=:) I6B8B) F=6) ?6) A<=>H6<9) A><97D8F=6) 5><8BX) .J) 56=V8RE6) 58T8:8<9) J) ?86=) I695J9B) ?J) 789F=8RE6) :6EJ896) 6B) 6:B) J:cEKB>8F=6X) .6) A<=>H6<9) HJ=7D6) 5<996) 9J8::J976) b) 56=V) A><97D6:) :67<95J8>6:) <=) ?<EAJ8>6:)J?<>:)F=6)?6)A<=>H6<9)5><8B)69)5<996>J)B><8:X))

) .@KBJI6)I:6=5<QH?J95=?J8>6):@KB695)56)?J)789F=8RE6)b)?J)58VQ:6IB8RE6):6EJ896)I<=>) \<>E6>) ?6:) T<86:) JK>86996:X) #?) :@JH8B) 5@=96) :=776::8<9) 56) 58T8:8<9) 587D<B<E8F=6) 5<99J9B) 9J8::J976) J=V) A><97D6:) ?<EAJ8>6:) I=8:) J=V) A><97D8<?6:) B6>E89J?6:) 5<9B) ?6) 58JERB>6) 58E89=6)J=)\=>)6B)b)E6:=>6)56:)58T8:8<9:X).6:)T<86:)56)7<95=7B8<9)56)?@J8>):<9B)B<BJ?6E69B) \<>EK6:) 6B) A<>5K6:) IJ>) =9) KI8BDK?8=E) b) 76??=?6:) I>8:EJB8F=6:) I>K7=>:6=>:) 56:) 76??=?6:) 78?8K6:)6B)56:)76??=?6:):K7>KB>876:X))

) .J) IK>8<56) 7J9J?87=?J8>6) :@KB695) 56) ?J) 58VQ:6IB8RE6) b) ?J) T89HBQ789F=8RE6) :6EJ896) 6B) 7<>>6:I<95) b) ?@JIIJ>8B8<9) 56:) 7J9J?87=?6:) <=) B=A=?6:S) F=8) :<9B) ?J) IJ>B86) >6:I8>JB<8>6) 56) ?@J>A>6) A><97D8F=6X) .@=98BK) >6:I8>JB<8>6S) <=) J789=:S) 5K>8T6) 56) ?J) A><97D8<?6) B6>E89J?6X) CDJF=6) J789=:) 7<EI>695) B><8:) b) F=JB>6) 58T8:8<9:) 56) A><97D8<?6:) >6:I8>JB<8>6:) I><?<9HK6:) IJ>) ?6) 7J9J?) J?TK<?J8>6X) C6BB6) KBJI6) 5=) 5KT6?<II6E69B) EJ>F=6) ?J) E<58\87JB8<9) 5=) EK:697DcE6) I=?E<9J8>6) JT67) =9) 69TJD8::6E69B) 5@=9) >K:6J=) 7JI8??J8>6) F=8) :6>J) ?6) :8RH6)

(25)

) 0N) 56:) K7DJ9H6:) HJd6=VX) .@KI8BDK?8=E) :@JI?JB8B) 6B) ?J) ?=E8R>6) 56:) B=A=?6:) :@K?J>H8BX) .6:) I96=E<7cB6:)56)BcI6)##)7=A8F=6:):6)58\\K>697869B)69)I96=E<7cB6:)56)BcI6)#)IJT8E69B6=VX) /) ?J) \89) 56) 76BB6) IK>8<56S) =96) IJ>B86) 5=) ?8F=856) JE98<B8F=6) 6:B) I><5=8B6) IJ>) ?@KI8BDK?8=E) I=?E<9J8>6X),9)I6=B)J89:8)E6:=>6>)?J)EJB=>8BK)56:)I<=E<9:)5=)\jB=:)69)E6:=>J9B)5J9:)?6) ?8F=856)JE98<B8F=6)?J)I><5=7B8<9)56):=>\J7BJ9B)IJ>)?6:)I96=E<7cB6:)56)BcI6)##X)

) .J) IK>8<56) :J77=?J8>6) :@KB695) B<=B) J=) ?<9H) 5=) B><8:8RE6) B>8E6:B>6) 56) ?J) T89HBQ 789F=8RE6) b) ?J) B>69B6Q:8V8RE6) :6EJ896X) #?) :6) \<>E6) ?6:) :J7:) B6>E89J=VS) <=) J?TK<?6:) I>8E8B8T6:S) EJ>F=K:) IJ>) ?J) \<>EJB8<9) 5@6:IJ76:) JK>869:) 5J9:) ?J) IJ>B86) >6:I8>JB<8>6) 7<9:B8B=K:)5@J?TK<?6:)a=VBJI<:K:X).6:)IJ><8:):<9B)BJI8::K6:)56:)I96=E<7cB6:)56)BcI6:)#)6B)##X) .6:):6IBJ)69B>6)?6:):J7:)J?TK<?J8>6:):<9B)697<>6)KIJ8:)b)76):BJ56X).6:)K7DJ9H6:)HJd6=V):<9B) I<::8A?6:)EJ8:)?8E8BK:)7J>)?6:)J?TK<?6:):<9B)697<>6)I6=)9<EA>6=:6:)6B)8EEJB=>6:X)

) .J) 56>98R>6) IK>8<56S) J?TK<?J8>6S) 7<EE6976) J=) 7<=>:) 56:) 56>98R>6:) :6EJ896:) 56) H><::6::6)6B):6)I<=>:=8B)J=)56?b)56)?J)9J8::J976)a=:F=@b)56=V)J9:X)#?):6)\<>E6)56)9<=T6J=V) :J7:) J?TK<?J8>6:) 5K\898B8\:) 6B) ?6:) I>6E8R>6:) J?TK<?6:X) /) ?J) 9J8::J976S) <9) 5K9<EA>6) 69T8><9) T89HB)b):<8VJ9B6Q58V)E8??8<9:)56):J7:)B6>E89J=VS)I<=>)=9)B<BJ?)56)B><8:)b)F=JB>6)769B)E8??8<9:) 5@J?TK<?6:X)C6BB6)56>98R>6)IK>8<56)6:B)5<97)EJ>F=K6)IJ>)=9)I><76::=:)5@J?TK<?8:JB8<9)EJ8:) J=::8) 56) :6IBJB8<9X) %9) 6\\6BS) ?6:) :6IBJ) :@JE8978::69B) 6B) :6) E=?B8I?869B) J\89) 56) :=A58T8:6>) 5JTJ9BJH6)?6:)J?TK<?6:X)

) #?)J=>J)\J??=)I>R:)56)D=8B)E<8:)89)=B6><)I<=>)<AB698>)76B)<>HJ96)7<EI?6V6)I6>E6BBJ9B) b) ?@<>HJ98:E6) ?6:) K7DJ9H6:) HJd6=V) 6B) ?J) EJB=>JB8<9) :6) I<=>:=8B) a=:F=@b) 56=V) J9:) JI>R:) ?J) 9J8::J976X))

) ) ) )

(26)

) 0Z

%5!`3F;3=!8?F465!!

0X

.@JIIJ>68?) >6:I8>JB<8>6) 6:B) 7<EI<:K) 56:) T<86:) 9J:J?6:S) 56:) :89=:S) 5=) IDJ>c9VS) 5=) ?J>c9VS)56)?J)B>J7DK6S)56:)A><97D6:)6B)56)56=V)I<=E<9:)O48H=>6)NPX)C6:)56>986>:):<9B):8B=K:) 5J9:)?6)BD<>JVX)

)

:<PF75!X!9!.5`7>E5=686<3=!?5!4)8``875<4!75E`<7863<75C!

WCT +=863;<5!d!$@KE<343P<5!!

.6:) I<=E<9:) :<9B) I<:K:) :=>) ?6) 58JID>JHE6S) I><BKHK:) IJ>) ?J) 7JH6) BD<>J78F=6) 6B) :KIJ>K:)IJ>)?6)EK58J:B89X).6:)56=V)I<=E<9:)96):<9B)IJ:):cEKB>8F=6:X).6)I<=E<9)5><8B)J) B><8:)?<A6:)J?<>:)F=6)?6)HJ=7D6)9@69)J)F=6)56=V)J\89)56)I6>E6BB>6)=9)6EI?J76E69B)I<=>)=9) J=B>6) <>HJ96) T8BJ?S) ?6) 7j=>X) .6:) ?<A6:) :<9B) 6=VQE[E6:) 58T8:K:) 69) I?=:86=>:) :6HE69B:X) .J) I?RT>6)6:B)=96)E6EA>J96)b)56=V)7<=7D6:S)T8:7K>J?6)6B)IJ>8KBJ?6S)6B)69B<=>6)?6:)I<=E<9:X)

(27)

) 0e) %??6) J) =9) >~?6) I><B67B6=>) EJ8:) J=::8) EK7J98F=6) I=8:F=@6??6) \J78?8B6) ?6:) E<=T6E69B:) 56:) I<=E<9:)I695J9B)?J)>6:I8>JB8<9X))

) .@J>A>6) A><97D8F=6) :6) 58T8:6) 69) 56=V) IJ>B86:)U) ?6:) T<86:) 7<95=7B>876:) 56) ?@J8>) 6B) ?6:) T<86:) >6:I8>JB<8>6:) O48H=>6) ZPX) .6:) T<86:) JK>86996:) I6>E6BB69B) b) ?@89:I8>JB8<9) 56) 7<95=8>6) ?@J8>)>87D6)69)<VcHR96)a=:F=@b)?J)IJ>B86)>6:I8>JB<8>6)6B)5@KTJ7=6>)69):69:)89T6>:6)?@J8>)>87D6) 69) 5K7D6B:) 7J>A<98F=6:) b) ?@6VI8>JB8<9X) #?) 69) 6V8:B6) 56=V) BcI6:)U) ?6:) T<86:) JK>86996:) :=IK>86=>6:)Q) ?6:) T<86:) 9J:J?6:S) ?6:) :89=:S) ?6) IDJ>c9V) 6B) ?6) ?J>c9VS) 6B) ?6:) T<86:) JK>86996:) 89\K>86=>6:)F=8):@KB69569B)56)?J)B>J7DK6)a=:F=@J=V)A><97D8<?6:)B6>E89J?6:X).J)B>J7DK6)6B)?6:) A><97D6:) :<9B) BJI8::K6:) IJ>) =9) KI8BDK?8=E) 7c?895>8F=6) I:6=5<:B>JB8\8K) Of6\\6>cS) 2tMNPX) #?) >6H><=I6)I?=:86=>:)BcI6:)76??=?J8>6:)EJ8:)B<=B6:)>6I<:69B):=>)?J)?JE6)AJ:J?6X)C6B)KI8BDK?8=E) J)KHJ?6E69B)=9)>~?6)I><B67B6=>X)%9)6\\6BS)?6)E=7=:)F=@8?)I><5=8B)J::<78K)J=V)AJBB6E69B:)56) :6:) 78?:) \<>E69B) =9) :c:BRE6) 56) B>J9:I<>B) E=7<Q78?8J8>6X) C6) F=8) I6>E6B) 5@K?8E896>) ?6:) I><5=8B:)JK><Q7<9BJE89J9B:)O?6:)AJ7BK>86:S)?6:)T8>=:S)?6:)B<V8F=6:)6B)J=B>6:)I<=::8R>6:P)F=8) <9B)KBK)89DJ?K:X).6:)T<86:)>6:I8>JB<8>6:):@KB69569B)56:)A><97D8<?6:)>6:I8>JB<8>6:)a=:F=@J=V) :J7:) J?TK<?J8>6:S) 7<EE6) ?6=>) 9<E) ?@8958F=6) 7@6:B) 76BB6) IJ>B86) F=8) J::=>6>J) ?6:) K7DJ9H6:) HJd6=V)69B>6)?@J8>)6B)?6):J9HX))

(28)

) 03

:<PF75!Y!9!.5`7>E5=686<3=!?5E!_3<5E!8>7<5==5E!<=D>7<5F75E!8_52!45!=3;R75!?5!?<_<E<3=E!aHbC!

.6:) I<=E<9:) AK9K\87869B) =96) 5<=A?6) TJ:7=?J>8:JB8<9) O48H=>6) ePX) #?) 6V8:B6) 5@=96) IJ>B) =96) 78>7=?JB8<9) A><97D8F=6) J::=>K6) IJ>) ?6:) TJ8::6J=V) A><97D8F=6:S) F=8) \<9B) IJ>B86) 56) ?J) 78>7=?JB8<9):c:BKE8F=6S)6B)F=8)JII><T8:8<9969B)?6)I<=E<9)69)9=B>8E69B:)6B)<VcHR96S)6B)?6:) 5KAJ>>J::69B) 56) ?6=>:) 5K7D6B:) EKBJA<?8F=6:X) #?) 6V8:B6) 5@J=B>6) IJ>B) =96) 78>7=?JB8<9) I=?E<9J8>6)I?J7K6)69B>6)?6)7j=>)5><8B)6B)?6)7j=>)HJ=7D6)U)7@6:B)?J)78>7=?JB8<9)\<97B8<996??6S) J::=>J9B)?6:)K7DJ9H6:)HJd6=V)J=)98T6J=)J?TK<?<Q7JI8??J8>6X))

)

(29)

) 0k

:<PF75! S! 9! %8! ?3FR45! 2<72F486<3=! `F4;3=8<75! a5=! R45F! 45E! _5<=5EM! 5=! 73FP5! 45E! 876L75Eb! a8?8`6>! ?5! a+<7?M! WUUSbbC!

WCW G<E6343P<5!

.6:)T<86:)JK>86996:)89\K>86=>6:)<9B)=9)>~?6)56)7<95=7B8<9)56)?@J8>S)56)>K7DJ=\\6E69B) 56) ?@J8>) 89:I8>K) 6B) 56) I><B67B8<9X) .@KI8BDK?8=E) F=8) ?6) 7<EI<:6) ?=8) I6>E6B) 56) a<=6>) 76:) \<97B8<9:) 6B) KT<?=6) J=) \=>) 6B) b) E6:=>6) 56:) 58T8:8<9:) A><97D8F=6:) 6B) A><97D8<?J8>6:X) *6) ?J) B>J7DK6) a=:F=@J=V) A><97D8<?6:) B6>E89J?6:S) ?@KI8BDK?8=E) KT<?=6) 5@=9) KI8BDK?8=E) I:6=5<:B>JB8\8K) T6>:) =9) KI8BDK?8=E) E<9<7<=7D6) 7=A<x56X) #?) 6:B) 7<EI<:K) I>8978IJ?6E69B) IJ>) 56:) 76??=?6:) AJ:J?6:S) 56:) 76??=?6:) 78?8K6:S) 56:) 76??=?6:) 7J?878\<>E6:S) 56:) 76??=?6:) 96=><695<7>896:)6B)56:)76??=?6:)C?=A)OJ=::8)JII6?K6:)76??=?6:)69)5~E6)<=)76??=?6:)56)C?J>JPX) .6) I<=>769BJH6) 56) >KIJ>B8B8<9) 56) 76:) 76??=?6:) TJ>86) J=) \=>) 6B) b) E6:=>6) 56:) 58T8:8<9:) 56) ?@J>A>6)>6:I8>JB<8>6X))

) .6:)76??=?6:)AJ:J?6:):<9B)?6:):6=?6:)76??=?6:)F=8)96):<9B)IJ:)69)7<9BJ7B)JT67)?J)?=E8R>6) A><97D8F=6S) I?=:) I6B8B6:) 6B) <T<x56:X) %??6:) 5<9969B) b) ?@KI8BDK?8=E) :J) 7<DK:8<9X) %??6:) :<9B)

(30)

) 0M) KHJ?6E69B) 7<9:85K>K6:) 7<EE6) 56:) 76??=?6:) I><HK98B>876:) I6>E6BBJ9B) =96) >KHK9K>JB8<9) ?8E8BK6)56)?@KI8BDK?8=EX))

) .6:)76??=?6:)78?8K6:):<9B)I>8:EJB8F=6:X)C<EE6)?6=>)9<E)?@8958F=6S)6??6:)<9B)?6=>)I~?6) JI87J?) >67<=T6>B) 56) 78?:) O011) b) N11) IJ>) 76??=?6:S) 56) e) b) k) EPX) .6:) 78?:) 56:) 76??=?6:) <9B) =9) E<=T6E69B)><BJB<8>6)F=8):6):c97D><98:6X)C@6:B)?6)E<B6=>)56)?@JIIJ>68?)E=7<Q78?8J8>6X)(<=B6:) IJBD<?<H86:)78?8J8>6:)>695J9B)7J5=F=6)76)E<B6=>)69B>J]969B)=9)697<EA>6E69B)A><97D8F=6) IJ>) =96) 9<9QKTJ7=JB8<9) 5=) E=7=:S) 6B) 56:) 89\67B8<9:) b) >KIKB8B8<9:) IJ>) ?J) 9<9QK?8E89JB8<9) 56:)JH69B:)IJBD<HR96:X))

) .6:) 76??=?6:) 7J?878\<>E6:) <=) 76??=?6:) b) E=7=:) :<9B) I>8:EJB8F=6:X) %??6:) :K7>RB69B) 56:) E=7896:X) C6) :<9B) 56:) H?c7<I><BK896:) b) DJ=B) I<85:) E<?K7=?J8>6) F=8) :<9B) ?6) 7<EI<:J9B) I>8978IJ?) 5=) E=7=:X) .6) E=7=:) 6:B) =96) AJ>>8R>6) IDc:87<Q7D8E8F=6) F=8) I><BRH6) ?@KI8BDK?8=E) 56:) JH>6::8<9:) 69) 6EI>8:<99J9B) ?6:) JH69B:) IJBD<HR96:) 6B) J=B>6:) I<=::8R>6:) 89DJ?K6:X) .6) E=7=:)6:B)KTJ7=K)H>}76)b)?@J7B8<9)78?8J8>6S)8?)>6E<9B6)a=:F=@J=)7J>>6\<=>)JK><Q58H6:B8\)<€)8?) :6>J)5KH?=B8B)<=)6VI67B<>KX))

) .6:) 76??=?6:) 96=><695<7>896:S) 56) \<>E6) Ic>JE85J?6S) :<9B) E89<>8BJ8>6:X) %??6:) JIIJ>B869969B)J=):c:BRE6)/-!*)<=)96=><695<7>89869)58\\=:X)%??6:)I6=T69B)[B>6)8:<?K6:)<=) >6H><=IK6:) 69) ]?<B:) 8996>TK:S) ?6:) 7<>I=:7=?6:) 96=><QKI8BDK?8J=VS) I>K\K>69B86??6E69B) >6B><=TK:) J=) 98T6J=) 56:) A8\=>7JB8<9:) A><97D8F=6:X) %??6:) <9B) b) ?J) \<8:) =9) >~?6) 56) :K7>KB8<9) OA<EAK:896S)7J?78B<9896S):K><B<9896PS)56)7DKE<>K76IB6=>:):69:8A?6:)b)?@DcI<V86)6B)56)987D6) 56)76??=?6:):<=7D6:)5J9:)?J)>KHK9K>JB8<9)EJ8:)J=::8)?J)9K<I?J:86X))

) .6:) 76??=?6:) C?=A) :<9B) 7=A<x5J?6:X) %??6:) :<9B) I?=:) ?<7J?8:K6:) T6>:) ?6:) A><97D8<?6:) B6>E89J?6:X)%??6:):K7>RB69B)CC'-)OC?=A)C6??)'67>6B<>c)-><B689PS)<=)'CgG2/2)O'67>6B<H?<A89) 2/2PS) 6B) 56:) I><BK896:) 5=) :=>\J7BJ9BX) %??6:) IJ>B878I69B) KHJ?6E69B) J=) >69<=T6??6E69B) 56) ?@KI8BDK?8=E)7<EE6)76??=?6:)I><HK98B>876:X))

) .6:)A><97D8<?6:)>6:I8>JB<8>6:)\<>E69B)=96)d<96)56)B>J9:8B8<9):8B=K6)69B>6)?J)d<96)56) 7<95=7B8<9) 6B) ?J) d<96) 56:) K7DJ9H6:) HJd6=VX) #?) c) J) B><8:) HK9K>JB8<9:) 56) A><97D8<?6:) >6:I8>JB<8>6:X).6=>):B>=7B=>6)D8:B<?<H8F=6)6:B)H?<AJ?6E69B)8569B8F=6)b)76??6)56:)A><97D8<?6:)

(31)

) 0t) B6>E89J?6:S)EJ8:)JT67)?J)I>K:6976)5@J?TK<?6:S)56)I?=:)69)I?=:)9<EA>6=:6:)5J9:)?J)IJ>B86)?J) I?=:)58:BJ?6:X)) ) .J)d<96)>6:I8>JB<8>6)b)I><I>6E69B)IJ>?6>)6:B)76??6)56:)K7DJ9H6:)HJd6=VX).@KI8BDK?8=E) J?TK<?J8>6S)56)BcI6)IJT8E69B6=V):8EI?6S)7<EI<>B6)56=V)BcI6:)76??=?J8>6:)U)?6:)I96=E<7cB6:) 56) BcI6) #) 6B) ?6:) I96=E<7cB6:) 56) BcI6) ##X) .6:) I96=E<7cB6:) 56) BcI6) #) :<9B) I6>EKJA?6:) J=V) HJd) EJ8:) 8EI6>EKJA?6:) J=V) ?8F=856:S) 8?:) 7<EI<:69B) tk) 56) ?J) IJ><8) J?TK<?J8>6X) .6:) I96=E<7cB6:)56)BcI6)##):K7>RB69B)=96)I><BK896)B69:8<QJ7B8T6)U)?6):=>\J7BJ9BX).6:)K7DJ9H6:) HJd6=V):6)\<9B)b)B>JT6>:)?J)AJ>>8R>6)J?TK<?<Q7JI8??J8>6)F=8)69H?<A6)?J)76??=?6)695<BDK?8J?6S)?J) ?JE6)AJ:J?6)6B)?6)I96=E<7cB6)56)BcI6)#X) ) ) ) ) )

(32)

) N1)

)

)

)

)

$+.*#(!W!9!%5E!,544F45E!

13F2@5E!$4F7<`365=65E!

) ) )

(33)

) N2) .6:) 76??=?6:) :<=7D6:) I?=>8I<B69B6:) OC'-P) :<9B) 56:) 76??=?6:) :<=7D6:) 5K\8986:) IJ>) 56=V) I><I>8KBK:) \<95JE69BJ?6:)U) ?@J=B<Q>69<=T6??6E69B) 6B) ?J) 7JIJ78BK) b) :6) 58\\K>69786>) 69) B<=:) ?6:) BcI6:) 76??=?J8>6:X) %??6:) 7<EI>69969B) ?6:) 76??=?6:) :<=7D6:) 6EA>c<99J8>6:) O%'P) 6B) ?6:) 76??=?6:):<=7D6:)I?=>8I<B69B6:)895=8B6:)O8-'PX)

)

%8!`4F7<`365=25!

2X

TCT V>=>784<6>E!

.J) I?=>8I<B6976) 6:B) =9) KBJB) \=>B8\) 5J9:) ?6) 5KT6?<II6E69B) 6EA>c<99J8>6) F=8) I6>E6B) J=V)76??=?6:)56):6)58\\K>69786>)6B)5<996>)56:)B8::=:)8::=:)56:)B><8:)\6=8??6B:)6EA>c<99J8>6:)U) 695<56>E6S) EK:<56>E6) 6B) 67B<56>E6X) /T<8>) I=) B><=T6>) ?6:) 7<958B8<9:) I<=>) I>K:6>T6>) 76BB6) I><I>8KBK) 07) 806,+) b) ?<9H) B6>E6S) b) IJ>B8>) 5@6EA>c<9:) <=) 5@8-'S) J) KBK) =96) TK>8BJA?6) I><=6::6)B67D9<?<H8F=6)6B)76?J)J)7>KK)=96)I6>7K6)5J9:)?6)5<EJ896)56:)A8<B67D9<?<H86:X))

)

TCW ">23F_5765!

) ;8:B<>8F=6E69BS) ?J) I><I>8KBK) 56) I?=>8I<B6976) J) KBK) 5K7<=T6>B6) 5J9:) ?6:) BK>JB<7J>789<E6:)5J9:)?6:)J99K6:)e1S)I=8:)KB=58K6)5J9:)?6:)BK>JB<7J>789<E6:)O'B6T69:)J95) .8BB?6S)2teZPX)*6:)76??=?6:)I?=>8I<B69B6:)JIIJ>J8::69B)5J9:)?6)5KT6?<II6E69B)6EA>c<99J8>6) J=) :BJ56) 5=) A?J:B<7c:B6S) EJ8:) 76B) KBJB) 6:B) KIDKER>6) 6B) 58:IJ>J]B) 5R:) ?6) :BJ56) 56) HJ:B>=?JB8<9) 56) ?@6EA>c<9X) .6) 7DJ??69H6) :7869B8\8F=6) J) KBK) 56) 7JIB6>) 76BB6) I><I>8KBK) I<=>) I><5=8>6) 56:) ?8H9K6:) J>B8\8786??6:) 56) 76??=?6:) I?=>8I<B69B6:) 6EA>c<99J8>6:S) 7@6:B) b) 58>6) 56:) 76??=?6:):<=7D6:)6EA>c<99J8>6:X)+J>B89)%TJ9:)6B)+JBBD86i)mJ=\EJ9)<9B)KBK)?6:)I>6E86>:)b) 5K>8T6>) 76:) 76??=?6:) %') 7D6d) ?J) :<=>8:) 69) 2tM2) O%TJ9:) J95) mJ=\EJ9S) 2tM2PS) I=8:) fJE6:) (D<E:<9) 7D6d) ?@D=EJ89) 69) 2ttM) O(D<E:<9) 6B) J?XS) 2ttMPX) .@=B8?8:JB8<9) 5@6EA>c<9:) I<=>)

(34)

) N0 <AB698>) 76:) ?8H9K6:) :<=?RT6) 56=V) I><A?RE6:) :8H98\87JB8\:X) .6) I>6E86>S) KBD8F=6S) 6:B) ?J) 56:B>=7B8<9)5@=9)6EA>c<9)|)?6):67<95S):7869B8\8F=6S)>K:856)5J9:)?@8EI<::8A8?8BK)56)7D<8:8>)?6) IJB>8E<896)HK9KB8F=6)56)?@6EA>c<9)56)5KIJ>BX) 0123)EJ>F=6)?6)B>69B6)789F=8RE6)J998T6>:J8>6)56:)%')E=>896:S)?6)58VQD=8B8RE6)56:)%') D=EJ896:)6B)?6)58V8RE6)56:)8-'X)) )

TC\ $73`7<>6>E!

.J)I?=>8I<B6976)6B)?6)7J>J7BR>6):<=7D6)5@=96)?8H9K6)56)76??=?6:):<=7D6:)I?=>8I<B69B6:) :<9B)7J>J7BK>8:K:)IJ>)I?=:86=>:)B67D98F=6:)J\89)56)F=J?8\86>)76:)I><I>8KBK:)O48H=>6)3P)O/:I>6>) J95).Jl:DE8IJBDcS)012e|).<>89H)J95)&J<S)0113PX)) ) :<PF75!^!9!%5E!`73`7<>6>E!?5E!2544F45E!E3F2@5E!`4F7<`365=65EC!

(35)

) NN

TC\CT %8!;37`@343P<5!?5E!2544F45EC!

%??6:) I<::R569B) =9) >JII<>B) 9<cJ=‚7cB<I?J:E6) K?6TKX) %??6:) :@<>HJ98:69B) 69) JEJ:) 7<EIJ7B)JT67)56:)A<>5:)A869)5K\898:)JII6?K:)7<?<986:)O48H=>6)kPX))

)

:<PF75! Z! 9! #;8P5E! ?5! ,1$! EF7! ;867<25! a+b! D55?57! 56! aIb! V54675cM! 63F65E! ?5Fc! Q! `8EE8P5! `7>2325! $U! 56! $T!

75E`526<_5;5=6C!

TC\CW %5!23;`3765;5=6!?5!25E!2544F45EC!

%??6:) :<9B) 7JIJA?6:) 56) HJ>56>) ?6=>:) I><I>8KBK:) :<=7D6) 6B) I?=>8I<B6976S) JI>R:) 56) 9<EA>6=V)IJ::JH6:)6B)BDK<>8F=6E69B)895K\898E69B)O48H=>6)MPX))

)

(36)

) NZ

TC\C\ %5E!826<_<6>E!5=NK;86<gF5E!?5!25E!2544F45E

.@J7B8T8BK) 69dcEJB8F=6) 56) ?J) ID<:IDJBJ:6) J?7J?896) O/-P) 6:B) >6B><=TK6) 7D6d) ?@D<EE6) :<=:)\<>E6)56)58\\K>69B6:)8:<69dcE6:S)5<9B)=96)6:B)B8::=)9<9)L:IK78\8F=6)6VI>8EK6)b)?J)\<8:) 5J9:)?6)\<86S)?6)>689)6B)?6:)<:S)J?<>:)F=@=96)J=B>6)56)76:)8:<69dcE6:)6:B)6VI>8EK6)56)\Jq<9) K?6TK6) 5J9:) ?6:) 76??=?6:) :<=7D6:) I?=>8I<B69B6:) O48H=>6) tP) O'89HD) 6B) J?XS) 0120PX) #?) 69) TJ) 56) E[E6) I<=>) ?@J7B8T8BK) 69dcEJB8F=6) 56) ?J) BK?<E6>J:6)|) 6??6) 6:B) J::<78K6) J=) 7J>J7BR>6) 8EE<>B6?) 56:) 76??=?6:) :<=7D6:) 6EA>c<99J8>6:S) 7J97K>6=:6:) 6B) H6>E89J?6:) O;8cJEJ) J95) ;8cJEJS)011kPX)) ) ) ) ) :<PF75!TT!9!,343=<5!?)(1!8`7LE!7>826<3=!Q!48!`@3E`@868E5!84284<=5C! !

TC\C[ %5!7>E58F!?5!D8265F7E!?5!678=E27<`6<3=!?5!48!`4F7<`365=25!

.6:)\J7B6=>:)56)B>J9:7>8IB8<9)7J>J7BK>8:B8F=6:)56)?J)I?=>8I<B6976):<9B)U)"/",gS)',u0S) ,C(Z)OKHJ?6E69B)7<99=)7<EE6)-,!e42)<=),C(N‚ZPS)&%u2S)4.f21k2N‚*--/Z)6B7X)O/:I>6>) J95).Jl:DE8IJBDcS)012e|)&87DJ>5:)6B)J?XS)011Z|)'JB<)6B)J?XS)011NPX).@6VI>6::8<9)56)76:)HR96:) 6:B)7<EE=96)J=V)E%')6B)J=V)D%'X)#?)6:B)b)>6EJ>F=6>)F=6)',u0)6:B)KHJ?6E69B)6VI>8EK)5J9:) ?6)96=>67B<56>E6)6:B)9@6:B)5<97)IJ:):IK78\8F=6)56)?J)I?=>8I<B6976X).6:)B><8:)HR96:)"/",gS) ',u0) 6B) ,C(Z) \<>E6) ?6) 9<cJ=) 5=) 78>7=8B) 56) >KH=?JB8<9) 56) ?J) I?=>8I<B6976) O_)7<>6) %') 76??)

Figure

Fig. 1. Applications of the iPSC technology. The Waddington’s diagram revisited [96]. A
Fig. 1B  lncRNA  component  multi  complex protein 1 protein 2 protein 3  specific genomic  localization  promotor   activator
Fig. 2A  !&#34;#$%&amp; '(#)%&amp; *!#)%&amp; +'#$%&amp; *(#)%&amp;+&#34;#$%&amp; !$#&#34;%&amp;',#!%&amp; *&#34;-&#34;%&amp;
Fig. 2B  Ad testis  Blastocyst Morula 8-cell Emb 4-cell Emb 2-cell Emb Zygote Pronuclei Oocyte  Ref GENE  Fœ bladder Ad colon Ad kidney Fœ uterus Ad spleen Blastocyst Morula 8-cell Emb 4-cell Emb 2-cell Emb Zygote Pronuclei Oocyte Ref GENE Fœ heart Fœ thyr
+3

Références

Documents relatifs

Pour ce module, estimé à 30 heures de travail étudiant, nous avons choisi d'indexer des ressources qui correspondent à ce que nous pourrions appeler un sous-chapitre dans

2)) L L''iin nd diiccaatteeu urr m meen nssu ueell d dee ll''eem mp pllo oii iin nttéérriim maaiirree een n ffiin n d dee m mo oiiss est élaboré par la Dares à partir

Libero affirme l’existence d’un réseau métropolitain multimodal par le fait de l’intégration tarifaire alors que le BLS affirme la primauté du système ferroviaire

Preliminary Results of Multiple Epiphyseal Drilling and Autologous Bone Marrow Implantation for Osteonecrosis of the Femoral Head Secondary to Sickle Cell Disease

(This is the case, for example, for two agents located initially in symmetric, and thus indistinguishable, positions at the endpoints of a 3-node path.) However, we will overcome

A study of FCD in superior frontal sulcus (SFS) using quantified analysis of seizure discharge showed an ante- roposterior gradient of semiological expression, with seizures

L’accès à ce site Web et l’utilisation de son contenu sont assujettis aux conditions présentées dans le site LISEZ CES CONDITIONS ATTENTIVEMENT AVANT D’UTILISER CE SITE WEB.

Tree Pattern (Sihem et al., 2002; Jagadish et al., 2001; Chen et al., 2003) are now well admitted for represen- ting XML Queries and a model -called TGV (Travers, 2006; Travers et