Membres du jury O. Duval | Président D. Bourneau-Martin | Directeur O. Duval | Co-Directeur L. Lagarce | Membre C. Pouplard | Membre
2019-2020
Thèse pour le
Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie
Thrombopénies retardées après administration d’abciximab :
études des cas nationaux et internationaux extraits des bases de pharmacovigilance et
revue de littérature
VINCENT Louis
Né le 07 mai 1991 à Angers (49)
Sous la direction du Dr BOURNEAU-
MARTIN Delphine et du Dr DUVAL Olivier
ENGAGEMENT DE NON PLAGIAT
Je, soussigné VINCENT Louis
déclare être pleinement conscient que le plagiat de documents ou d’une
partie d’un document publiée sur toutes formes de support, y compris l’internet, constitue une violation des droits d’auteur ainsi qu’une fraude caractérisée.
En conséquence, je m’engage à citer toutes les sources que j’ai utilisées pour écrire ce rapport ou mémoire.
signé par l'étudiant le jj / mm / aaaa
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distribuer et communiquer selon
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LISTE DES ENSEIGNANTS DE LA FACULTÉ DE SANTÉ D’ANGERS
Doyen de la Faculté : Pr Nicolas Lerolle
Vice-Doyen de la Faculté et directeur du département de pharmacie : Pr Frédéric Lagarce Directeur du département de médecine : Pr Cédric Annweiler
PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS
ABRAHAM Pierre Physiologie Médecine
ANNWEILER Cédric Gériatrie et biologie du
vieillissement Médecine
ASFAR Pierre Réanimation Médecine
AUBE Christophe Radiologie et imagerie médicale Médecine
AUGUSTO Jean-François Néphrologie Médecine
AZZOUZI Abdel Rahmène Urologie Médecine
BAUFRETON Christophe Chirurgie thoracique et
cardiovasculaire Médecine
BELLANGER William Médecine Générale Médecine BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie Pharmacie
BIGOT Pierre Urologie Médecine
BONNEAU Dominique Génétique Médecine
BOUCHARA Jean-Philippe Parasitologie et mycologie Médecine
BOUVARD Béatrice Rhumatologie Médecine
BOURSIER Jérôme Gastroentérologie ; hépatologie Médecine
BRIET Marie Pharmacologie Médecine
CALES Paul Gastroentérologe ; hépatologie Médecine CAMPONE Mario Cancérologie ; radiothérapie Médecine CAROLI-BOSC François-
Xavier Gastroentérologie ; hépatologie Médecine
CHAPPARD Daniel Cytologie, embryologie et cytogénétique
Médecine
CONNAN Laurent Médecine générale Médecine
COPIN Marie-Christine Anatomie et cytologie
pathologiques Médecine
COUTANT Régis Pédiatrie Médecine
CUSTAUD Marc-Antoine Physiologie Médecine
DE BRUX Jean-Louis Chirurgie thoracique et
cardiovasculaire Médecine
DE CASABIANCA Catherine Médecine Générale Médecine DESCAMPS Philippe Gynécologie-obstétrique Médecine D’ESCATHA Alexis Médecine et santé au travail Médecine DINOMAIS Mickaël Médecine physique et de
réadaptation Médecine
DIQUET Bertrand Pharmacologie Médecine
DUBEE Vincent Maladies Infectieuses et Tropicales
Médecine
DUCANCELLE Alexandra Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière
Médecine
DUVAL Olivier Chimie thérapeutique Pharmacie
DUVERGER Philippe Pédopsychiatrie Médecine
EVEILLARD Mathieu Bactériologie-virologie Pharmacie FAURE Sébastien Pharmacologie physiologie Pharmacie
FOURNIER Henri-Dominique Anatomie Médecine
FURBER Alain Cardiologie Médecine
GAGNADOUX Frédéric Pneumologie Médecine
GARNIER François Médecine générale Médecine
GASCOIN Géraldine Pédiatrie Médecine
GOHIER Bénédicte Psychiatrie d'adultes Médecine GUARDIOLA Philippe Hématologie ; transfusion Médecine
GUILET David Chimie analytique Pharmacie
HAMY Antoine Chirurgie générale Médecine
HENNI Samir Médecine Vasculaire Médecine
HUNAULT-BERGER Mathilde Hématologie ; transfusion Médecine IFRAH Norbert Hématologie ; transfusion Médecine
JEANNIN Pascale Immunologie Médecine
KEMPF Marie Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
LACCOURREYE Laurent Oto-rhino-laryngologie Médecine
LAGARCE Frédéric Biopharmacie Pharmacie
LARCHER Gérald Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie LASOCKI Sigismond Anesthésiologie-réanimation Médecine LEGENDRE Guillaume Gynécologie-obstétrique Médecine
LEGRAND Erick Rhumatologie Médecine
LERMITE Emilie Chirurgie générale Médecine
LEROLLE Nicolas Réanimation Médecine
LUNEL-FABIANI Françoise Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
MARCHAIS Véronique Bactériologie-virologie Pharmacie MARTIN Ludovic Dermato-vénéréologie Médecine MAY-PANLOUP Pascale Biologie et médecine du
développement et de la reproduction
Médecine
MENEI Philippe Neurochirurgie Médecine
MERCAT Alain Réanimation Médecine
PAPON Nicolas Parasitologie et mycologie
médicale Pharmacie
PASSIRANI Catherine Chimie générale Pharmacie
PELLIER Isabelle Pédiatrie Médecine
PETIT Audrey Médecine et Santé au Travail Médecine PICQUET Jean Chirurgie vasculaire ; médecine
vasculaire Médecine
PODEVIN Guillaume Chirurgie infantile Médecine
PROCACCIO Vincent Génétique Médecine
PRUNIER Delphine Biochimie et Biologie Moléculaire Médecine
PRUNIER Fabrice Cardiologie Médecine
REYNIER Pascal Biochimie et biologie moléculaire Médecine RICHARD Isabelle Médecine physique et de
réadaptation Médecine
RICHOMME Pascal Pharmacognosie Pharmacie
RODIEN Patrice Endocrinologie, diabète et
maladies métaboliques Médecine ROQUELAURE Yves Médecine et santé au travail Médecine ROUGE-MAILLART Clotilde Médecine légale et droit de la
santé Médecine
ROUSSEAU Audrey Anatomie et cytologie
pathologiques Médecine
ROUSSEAU Pascal Chirurgie plastique,
reconstructrice et esthétique Médecine ROUSSELET Marie-Christine Anatomie et cytologie
pathologiques Médecine
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TRZEPIZUR Wojciech Pneumologie Médecine
UGO Valérie Hématologie ; transfusion Médecine
URBAN Thierry Pneumologie Médecine
VAN BOGAERT Patrick Pédiatrie Médecine
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Pharmacotechnie Pharmacie
VERNY Christophe Neurologie Médecine
WILLOTEAUX Serge Radiologie et imagerie médicale Médecine
MAÎTRES DE CONFÉRENCES
ANGOULVANT Cécile Médecine Générale Médecine BAGLIN Isabelle Chimie thérapeutique Pharmacie BASTIAT Guillaume Biophysique et Biostatistiques Pharmacie
BEAUVILLAIN Céline Immunologie Médecine
BEGUE Cyril Médecine générale Médecine
BELIZNA Cristina Médecine interne Médecine
BELONCLE François Réanimation Médecine
BENOIT Jacqueline Pharmacologie Pharmacie
BIERE Loïc Cardiologie Médecine
BLANCHET Odile Hématologie ; transfusion Médecine BOISARD Séverine Chimie analytique Pharmacie BRIET Claire Endocrinologie, Diabète et maladies
métaboliques Médecine
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CASSEREAU Julien Neurologie Médecine
CHEVALIER Sylvie Biologie cellulaire Médecine CLERE Nicolas Pharmacologie / physiologie Pharmacie
COLIN Estelle Génétique Médecine
DERBRE Séverine Pharmacognosie Pharmacie
DESHAYES Caroline Bactériologie virologie Pharmacie
FERRE Marc Biologie moléculaire Médecine
FORTRAT Jacques-Olivier Physiologie Médecine HAMEL Jean-François Biostatistiques, informatique
médicale Médicale
HELESBEUX Jean-Jacques Chimie organique Pharmacie
HINDRE François Biophysique Médecine
JOUSSET-THULLIER
Nathalie Médecine légale et droit de la santé Médecine JUDALET-ILLAND Ghislaine Médecine générale Médecine KHIATI Salim Biochimie et biologie moléculaire Médecine KUN-DARBOIS Daniel Chirurgie maxillo-faciale et
stomatologie Médecine
LACOEUILLE Franck Pharmacie
LANDREAU Anne Botanique/ Mycologie Pharmacie
LEBDAI Souhil Urologie Médecine
LEGEAY Samuel Pharmacocinétique Pharmacie
LEMEE Jean-Michel Neurochirurgie Médecine
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LIBOUBAN Hélène Histologie Médecine
LUQUE PAZ Damien Hématologie biologique Médecine MABILLEAU Guillaume Histologie, embryologie et
cytogénétique Médecine
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MAROT Agnès Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie
MESLIER Nicole Physiologie Médecine
MIOT Charline Immunologie Médecine
MOUILLIE Jean-Marc Philosophie Médecine
NAIL BILLAUD Sandrine Immunologie Pharmacie PAILHORIES Hélène Bactériologie-virologie Médecine
PAPON Xavier Anatomie Médecine
PASCO-PAPON Anne Radiologie et imagerie médicale Médecine
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PIHET Marc Parasitologie et mycologie Médecine
PY Thibaut Médecine Générale Médecine
RAMOND-ROQUIN Aline Médecine Générale Médecine RINEAU Emmanuel Anesthésiologie réanimation Médecine
RIOU Jérémie Biostatistiques Pharmacie
ROGER Emilie Pharmacotechnie Pharmacie
SAVARY Camille Pharmacologie-Toxicologie Pharmacie SAVARY Dominique Médecine d’urgence Médecine SCHMITT Françoise Chirurgie infantile Médecine SCHINKOWITZ Andréas Pharmacognosie Pharmacie SPIESSER-ROBELET
Laurence Pharmacie Clinique et Education
Thérapeutique Pharmacie
TESSIER-CAZENEUVE
Christine Médecine Générale Médecine
TEXIER-LEGENDRE Gaëlle Médecine Générale Médecine VIAULT Guillaume Chimie organique Pharmacie
AUTRES ENSEIGNANTS PRCE
AUTRET Erwan Anglais Médecine
BARBEROUSSE Michel Informatique Médecine
BRUNOIS-DEBU Isabelle Anglais Pharmacie
FISBACH Martine Anglais Médecine
O’SULLIVAN Kayleigh Anglais Médecine
PAST
CAVAILLON Pascal Pharmacie Industrielle Pharmacie
DILÉ Nathalie Officine Pharmacie
MOAL Frédéric Pharmacie clinique Pharmacie
PAPIN-PUREN Claire Officine Pharmacie
POIROUX Laurent Soins Infirmiers Médecine
ATER
BOUCHENAKI Hichem Physiologie Pharmacie
MESSAOUDI kHALED Immunologie Pharmacie
MOUHAJIR Abdelmounaim Biotechnologie Pharmacie
PLP
CHIKH Yamina Economie-gestion Médecine
AHU
IFRAH Amélie Droit de la Santé Pharmacie
LEBRETON Vincent Pharmacotechnie Pharmacie
REMERC IEMEN T S
Je tiens à remercier tout d’abord le docteur Delphine Bourneau-Martin qui a su m’encadrer depuis le début de ma formation, déjà en tant qu’externe, puis lors de la réalisation de ce travail durant mon internat. Merci pour le temps passé, les conseils précieux et les nombreuses relectures dans ce rôle de directeur de thèse.Merci au professeur Olivier Duval d’avoir accepté d’être mon président de thèse et co-directeur.
Je remercie également le docteur Laurence Lagarce d’avoir accepté de faire partie du jury de cette thèse.
Merci au Professeur Claire Pouplard qui m’a fait l’honneur de rejoindre mon jury de thèse.
Merci au professeur Briet pour son encadrement lors de la rédaction de l’article et tout au long de mes deux semestres en pharmacovigilance.
Un grand merci à toutes l’équipe du CRPV du CHU d’Angers, avec qui j’ai pu collaborer avec plaisir tout au long de deux semestres. Et sans oublier Norah, ma co-interne de bureau.
Merci à tous les personnes et enseignants de la faculté de pharmacie d’Angers qui ont contribué à ma formation.
Je remercie aussi toutes les personnes qui ont pu m’encadrer pendant mes stages d’internat : Dr Flet, Dr Tching-Sin, Dr Moal, Dr Lepecheur, Dr Spiesser- Robelet Dr Levaux-Faivre, Dr Lebelle-Dehaut,Dr Robelet, Dr Devys, Dr Sorrieul, Dr Robelet, Dr Vrignaud, Dr Lebreton et Pr Lagarce.
À mes amis co-internes avec qui les parties de « baby » ont été un régal : Kevin, Ouassim, Flavien, Majda, Anaïs. À mes autres collègues croisés durant toutes ses années et avec qui nous avons passé de grands moments : Gökhan, Mallory, Éric, Valentin, Nina, Gaétan, Antoine et Arnaud. Et bien sûr à mes collègues externes qui ont bien grandi : Robin et Xavier.
Un grand merci à mes parents qui ont toujours été là dans les bons et mauvais moments et qui ont toujours su me soutenir durant ma formation.
Merci à mes frères Jean et Simon qui m’ont toujours encouragé.
Merci mamie Josy et merci mamie Suzanne pour votre amour et grandes pensées pour Jean-Claude et Bernard.
Et enfin un énorme merci à ma femme Soksineath qui a toujours cru en moi depuis bientôt une décennie, à tous nos grands moments et pour tous les bonheurs futurs que nous aurons avec Basile et Célestine, nos amours.
My heart is stronger now, because you're in it Karigurashi no Arietti (2010)
Table des Matières
LISTE DES ABREVIATIONS INTRODUCTION
LA PHARMACOVIGILANCE EN FRANCE.
1. Organisation
2. Méthode d’analyse et d’imputabilité 3. Missions des CRPV
LA PRISE EN CHARGE DU SYNDROME CORONARIEN AIGU ABCIXIMAB
1. Généralité 2. Indications 3. Posologie
4. Pharmacodynamie 5. Pharmacocinétique
6. Principales contre-indications et effets indésirables THROMBOCYTOPENIES MEDICAMENTEUSES
CONTEXTE ET OBJECTIF DE L’ETUDE ARTICLE
DISCUSSION CONCLUSION ANNEXES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES TABLE DES ANNEXES
TABLE DES ILLUSTRATIONS TABLE DES TABLEAUX
Liste des abréviations
ABX Abciximab
ANSM Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
ATU Autorisation temporaire d’utilisation BnPV Base nationale de PharmacoVigilance CRPV Centre Régional de PharmacoVigilance CSP Comité scientifique permanent
EMA European Medicines Agency FDA Food and Drug Administration FPVD French pharmacovigilance database GP Glycoprotéine
HLT High Level Term
ICSRs Individual case safety reports Ig Immunoglobuline
MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities OMS Organisation mondiale de la santé
PCI Produit de contraste iodé
RCP Résumé des Caractéristiques du Produit TTO Time to onset
Introduction
L’abciximab (ABX) est un anticorps monoclonal chimérique qui va exercer une action sur les récepteurs de la glycoprotéine GPIIb/IIIa. Cette immunoglobuline va avoir une action anti-aggrégante plaquettaire. Ainsi l’ABX va être utilisé comme antithrombotique lors d’interventions coronariennes percutanées et prévenir les risques de possibles complications ischémiques dues au geste opératoire. Il peut être aussi utilisé lors d’angors instables non répondants aux thérapies conventionnelles et chez qui une intervention coronarienne percutanée est planifiée dans les 24 heures [1]. Comme tout médicament, ce traitement est soumis à une surveillance (post- AMM) impliquant la pharmacovigilance [2]. Ainsi, tout effet indésirable doit être rapporté à un centre de pharmacovigilance [3]. Et ceci, dans le but d’affiner les connaissances du médicament, quant à ses éventuels effets indésirables connus ou inconnus lors de sa mise sur le marché ainsi que de possibles interactions médicamenteuses, de sorte à en assurer une meilleure sécurité d’utilisation. Suite à un cas de thrombopénie retardée sous ABX déclaré au CRPV, une analyse approfondie de ce risque à partir des cas nationaux et internationaux de PV a été réalisée. Dans un premier temps de ce travail, il sera d’abord abordé la pharmacovigilance dans son ensemble pour mieux appréhender son fonctionnement général pouvant aller de la déclaration d’effets indésirables aux modifications proposées par les autorités sanitaires. Puis la prise en charge du syndrome coronarien aigu sera détaillée afin de resituer le contexte dans lequel l’ABX peut être prescrit. Un descriptif pharmacologique de l’ABX sera ensuite réalisé avant une synthèse des différents types de thrombopénies médicamenteuses connues à ce jour afin de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans cet effet indésirable.
La pharmacovigilance en France.
1. Organisation
En France, les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) sont au nombre de 31 et se situent dans les principaux hôpitaux universitaires français. Tous ces centres forment ensemble le réseau français des centres régionaux de pharmacovigilance. La pharmacovigilance est définie dans le code de la santé publique par l’article R5121- 150 comme « ayant pour objet la surveillance du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicaments et produits à usage humain » [3].
La base nationale de pharmacovigilance est une base de recueil de toutes les déclarations de pharmacovigilance émanant d'un CRPV. Les signalements d’effets indésirables, graves ou non, sur lesquels reposent la pharmacovigilance doivent être réalisés de manière obligatoire par les professionnels de santé, et ce sans délais, même si l’implication d’un médicament n’est pas certaine. Cette obligation est définie par l’article L5121 — 25 présents dans la loi n° 2011-2012 du 29 décembre 2011- art.28 [4]. Les professionnels auquel il incombe cette obligation sont les médecins, chirurgiens-dentistes, sages-femmes et pharmaciens.
Il est à noter que les cas notifiés au CRPV peuvent, d’après les bonnes pratiques de pharmacovigilance, aussi correspondre à : un surdosage, un mésusage, un abus, une erreur médicamenteuse, une exposition professionnelle, une interaction médicamenteuse, un défaut de qualité d’un médicament ou de médicaments falsifiés, une exposition en cours de grossesse, une exposition paternelle ou encore une exposition au cours de l’allaitement [5].
Les déclarations peuvent être collectées ou spontanées. Ces dernières, correspondent aux déclarations émanant de patients ou de professionnels de santé et représentent la pierre angulaire du système de pharmacovigilance. Il est à noter que les cas de pharmacovigilance peuvent être recueillis par un représentant local d’un établissement de santé. Le champ d’intervention des CRPV concerne des spécialités pharmaceutiques, des médicaments dérivés du sang, médicaments sous autorisation temporaire d’utilisation (ATU) ou recommandation temporaire d’utilisation (RTU), ainsi que des médicaments homéopathiques, de phytothérapie, radio-pharmaceutiques ou encore des préparations magistrales hospitalières ou officinales [2].
Tous les cas de pharmacovigilance existants seront ensuite transmis au CRPV dont ils dépendent. En effet, chaque CRPV possède un territoire géographique bien déterminé.
Par exemple, les départements du Maine-et-Loire, de la Mayenne et de la Sarthe dépendent du CRPV d’Angers.
En France, l’organisme national est l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, l’ANSM qui organise la pharmacovigilance française, coordonne les CRPV (qui agissent au niveau régional) et intègre tous les EI dans la base nationale de pharmacovigilance (BNPV). Avant qu’ils ne soient transmis à l’ANSM, les cas de pharmacovigilance sont analysés et codés par un médecin ou pharmacien au sein d'un CRPV. Afin d’unifier le codage des déclarations, les CRPV utilisent un dictionnaire Médical des Affaires réglementaires nommé MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Ce dictionnaire met à disposition une terminologie médicale standardisée utilisée au niveau international [6].
Par ailleurs, l’ANSM entretient des relations étroites avec l’Agence européenne de la médecine (EMA) et l’Organisation mondiale de la santé (OMS) à qui seront transmis les cas déclarés et reçus (cf. fig.1). Ainsi, le pendant européen de la BNPV est la base Eudravigilance© et au niveau international la base regroupant les cas mondiaux est nommée VigiLyse®.
Le rôle de l’ANSM dans le cadre de la pharmacovigilance repose sur plusieurs points.
Tout d’abord la création récente d’un comité scientifique permanent (CSP)
« surveillance et pharmacovigilance ». Le CSP se compose de deux formations restreintes dont la première correspond au groupe « signal » et la deuxième représente la formation « expertise » [7]. Enfin, le CSP est aussi composé d’autres membres hors de ces deux formations.
La formation signal va avoir pour rôle d’étudier les signaux remontés par les différents CRPV. Ces signaux seront élaborés sous forme de cas marquants (simple ou multiples). Les cas marquants représentent des déclarations de pharmacovigilance décrivant un effet non connu ou ayant une gravité supérieure aux données disponibles. Ces cas ont pour la plupart une imputabilité élevée (la notion d’imputabilité sera détaillée dans le paragraphe suivant).
Le groupe expertise quant à lui, a pour rôle de développer des méthodes permettant la détection d’effets indésirables, ainsi que de proposer divers travaux ou enquêtes de pharmacovigilance. Dans les autres missions de l’ANSM, on peut noter l’évaluation de thématiques diverses en fonction de problématiques rencontrées dans l’actualité et la pratique. On note par exemple des groupes de travail concernant les interactions médicamenteuses ou un autre groupe de travail œuvrant sur les thématiques de l’allaitement et de la grossesse.
Enfin, l’ANSM possède un rôle décisionnel. En effet, elle peut par exemple prendre la décision de modifier un résumé des caractéristiques de produit (RCP), acter un retrait de marché ou encore appliquer des restrictions d’utilisations.
Figure 1: Liens entre les différents acteurs de pharmacovigilance
2. Méthode d’analyse et d’imputabilité
Actuellement en France, l’application de la méthode d'imputabilité française est obligatoire comme définie dans le Bulletin officiel du ministère chargé de la santé n°
84/50 du 24 janvier 1985) [8]. Ainsi l’analyse des cas va être réalisée selon la méthode d’imputabilité française du Pr Begaud et al. publiée en 1985 [9]. Cette méthode d’analyse permet de définir le degré d’imputabilité d’un médicament vis-à- vis du ou des effets indésirables investigués. L’imputabilité se décline en deux pans qui sont l’imputabilité intrinsèque et l’imputabilité extrinsèque. L’imputabilité intrinsèque sera définie après analyse comme : très vraisemblable, vraisemblable, plausible, douteuse ou incompatible.
L’imputabilité intrinsèque est définie par l’association des critères chronologiques et des critères sémiologiques (cf tableau 3). Ces critères peuvent être déduits de tables de décision (voir tableaux 1 et 2) permettant de les classer comme chronologiquement vraisemblable, plausible, douteuse ou incompatible, ou sémiologiquement vraisemblable, plausible, douteuse.
Pour le critère chronologique, la table décisionnelle (cf tableau 1) prend en compte 3 critères qui sont le délai d’apparition (très suggestif, compatible ou incompatible), l’évolution de l’effet à l’arrêt du traitement (suggestive, non concluante ou non suggestive) et enfin la présence ou non d’un rechallenge entrainant la réapparition de l’effet indésirable (dit R+) ou non (dit R-). R0 correspond à l’absence de ré-
administration. L'évolution est considérée comme suggestive si le simple arrêt du traitement permet une amélioration des symptômes sans autre intervention.
L’évolution est dite non-concluante si le lien entre la régression de la symptomatologie et l’arrêt du traitement n’est pas clairement établi ou si la régression parait plutôt spontanée ou possiblement due à un traitement symptomatique réputé efficace ou si l'évolution est inconnue ou associée à des lésions irréversibles, ou avec un recul insuffisant ou si les médicaments ne sont pas arrêtés. L’évolution non suggestive représente la disparition des symptômes en poursuivant le traitement, ou inversement, le maintien de l’effet indésirable malgré l’arrêt de ce dernier [9].
Délai de survenue
Très suggestif Compatible Incompatible Rechallenge R(+) R(0) R(-) R(+) R(0) R(-)
Évolution
Suggestive C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0 Non concluante C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0 Non suggestive C1 C1 C1 C1 C1 C1 C0 Tableau 1 : Table de décision combinant les critères chronologiques
Avec : C3 : chronologie vraisemblable, C2 : chronologie plausible, C1 : chronologie douteuse et C0 : paraissant exclure le rôle du médicament, R+ : rechallenge positif, R- : rechallenge négatif, R0 : pas de rechallenge.
Pour le critère sémiologique, les 3 critères pris en compte sont notamment le rôle du médicament dans l’effet indésirable, la présence ou non d’une autre étiologie non médicamenteuse, et la réalisation ou non d’un test de laboratoire spécifique révélant un lien avec le médicament pouvant être positif (L+) ou négatif (L-) (dosage pharmacologique, International Normalised Ratio (INR)...). L’absence de test est codée L0 (tableau 2).
Sémiologie
Très suggestif Compatible
Test spécifique L(+) L(0) L(-) L(+) L(0) L(-) Cause non médicamenteuse S3 S3 S1 S3 S2 S1 Absente / Possible S3 S2 S1 S3 S1 S1 Tableau 2 : Table de décision combinant les critères sémiologiques
Avec S3 : sémiologie vraisemblable, S2 : sémiologie plausible, S1 : sémiologie douteuse L+ : test de laboratoire positif, L- : test de laboratoire négatif, L0 : absence de test de laboratoire.
Au Final, les scores obtenus pour ces deux critères vont permettre de déterminer l’imputabilité intrinsèque : incompatible(I0), douteuse(I1), plausible(I2), vraisemblable(I3) ou très vraisemblable(I4) (voir tableau 3).
Le dernier critère représentant l’imputabilité extrinsèque est le critère bibliographique.
Il représente le lien médicament/effet décrit ou non dans la littérature. Les 4 niveaux de représentation bibliographiques sont : B0 : Effet semblant nouveau et jamais décrit après recherche complète dans la littérature scientifique, B1 : Non décrit dans la littérature scientifique ou ouvrages de références, B2 : publié à une ou deux reprises avec une sémiologie différente ou un médicament de classe ATC proche et B3 : référencé dans les ouvrages de référence.
S1 S2 S3
C0 I0 I0 I0
C1 I1 I1 I3
C2 I1 I2 I3
C3 I3 I3 I4
Tableau 3 : Table des imputabilités intrinsèques
Avec I4 : imputabilité très vraisemblable, I3 : imputabilité vraisemblable I2 : imputabilité plausible, I1 : imputabilité douteuse, I0 : imputabilité incompatible
2.1. Exemples
Pour illustrer l'application de la méthode d'imputabilité française, voici 2 exemples :
• Déclaration d’un choc anaphylactique survenue 30 minutes après la prise d’amoxicilline et qui sera suivie par la suite de tests d’allergologies ainsi que d’un test de réintroduction positif :
o Le critère de chronologie correspondra à un C2 car la réaction est apparue rapidement après la prise d’amoxicilline. Le critère de sémiologie sera placé en S3 en raison de la positivité des prick-tests et du test de réintroduction à l'amoxicilline. Enfin le critère bibliographique choisi est B3 car les réactions d’hypersensibilités sont bien décrites dans le RCP de l’amoxicilline (fréquence très rare).
o Ainsi l’imputabilité générale serait codée comme vraisemblable (I3).
• Suite à une question d’un praticien d’infectiologie, le CRPV réalise une déclaration concernant l’apparition d’une cytolyse hépatique sur un bilan biologique, 1 mois après la mise en place d’une thérapie antituberculeuse comprenant entre autres du RIFATER® (Rifampicine, Isoniazide et Pyrazinamide). Le traitement était toujours poursuivi lors de la question et de la réalisation du dossier.
o Pour cette déclaration, le critère de chronologie sera coté en C1 car le délai d’apparition semble compatible, mais sans arrêt du traitement. Le critère sémiologique sera évalué en S1 de par la sémiologie compatible, avec de possibles autres causes sémiologiques (la tuberculose elle-même par exemple) et absence de test de laboratoire spécifique. Le critère bibliographique, quant à lui, est choisi en B3 pour l’hépatotoxicité des 3 molécules connue et bien décrite (fréquence indéterminée).
o Ainsi l’imputabilité générale serait codée comme incompatible (I1) dans les conditions actuelles. Une proposition de modification du traitement pourrait être proposée et pourrait mener, par exemple, à augmenter le critère chronologie si la cytolyse venait à s’améliorer.
3. Missions des CRPV
Les CRPV, ont plusieurs missions tant au niveau national qu'au niveau régional :
• Premièrement, les CRPV vont avoir une mission d’analyse des déclarations de
seront utiles aux différentes requêtes qui pourraient être réalisées lors d’étude dans les différentes bases de pharmacovigilance.
• Leur deuxième mission consiste à répondre aux demandes d’avis spécialisés. La collecte des questions et des analyses qui en découlent permettra ensuite la notification du cas si cela est nécessaire.
• Les centres ont aussi un rôle dans l’évaluation des informations et l’identification de différents signaux d'alerte leur parvenant concernant d’éventuels risques médicamenteux. Ces cas sont transmis à l'ANSM selon la procédure des "cas marquants".
• Un autre rôle des CRPV est l’expertise. En effet, la présence de pharmacovigilants dans différentes CSP comme décrites précédemment ainsi que leur participation à des groupes de travail variés, leur permet d’être impliqués dans différentes missions d’expertises.
• Les centres participent à la formation initiale, qu’elle soit par exemple, envers les externes et internes de pharmacie ou de médecine, ou encore aux autres corps de métiers de la santé comme les futurs infirmier(e)s diplomé(e)s d’états.
De plus, les CRPV participent à la formation continue des professionnels de santés. Leurs enseignements toucheront en particulier les domaines de la pharmacovigilance, pharmaco-épidémiologie, le bon usage du médicament ainsi que la prévention des risques médicamenteux [5].
• Enfin, les CRPV exercent une mission dans le domaine de la recherche par le biais de travaux contribuant ainsi au progrès scientifique.
La prise en charge du syndrome coronarien aigu
Actuellement, les recommandations de prise en charge du syndrome coronarien aigu sont les suivantes :
• Pour les syndromes coronaires aigus avec sus-décalage permanent du segment ST, deux options sont envisagées pour la reperfusion artérielle.
o La fibrinolyse par utilisation d’un fibrinolytique (ténectéplase, altéplase, urokinase)
o L’intervention coronarienne percutanée : dans ce cas les traitements de fibrinolyse sont utilisés et pourront être associés aux inhibiteurs de la Gp IIb/IIIa comme l’ABX dans les cas d’intervention à fort risque ischémique.
o Ces deux méthodes seront accompagnées d’une utilisation d’anti- plaquettaires et d’anticoagulant. D’une part de l’aspirine et un
antagoniste du récepteur P2Y12 qui est majoritairement le clopidogrel.
Plus rarement le prasugrel ou le ticagrélor peuvent, dans certaines indications, remplacer le clopidogrel [10,11]. L’avantage de ces dernières générations de thiénopyridines est leur rapidité d’action (versus clopidogrel) et la réversibilité de l’antagonisation pour le ticagrélor [11].
D’autre part l’utilisation d’une héparine qui sera majoritairement l’enoxaparine (héparine bas poids moléculaire) ou une héparine non fractionnée.
• Pour les syndromes coronaires aigus sans sus-décalage permanent du segment ST (remplaçant la terminologie d’angor instable [11]), la fibrinolyse n’est pas nécessaire et la prise en charge est basée sur des traitements médicamenteux qui sont un antiagrégant plaquettaire (clopidogrel, prasugrel, ticagrélor) associé à l’aspirine, un anticoagulant (héparine de bas poids moléculaire, héparine non fractionnée, fondaparinux), un bêtabloquant, une statine et un dérivé nitré. On retrouve parfois un inhibiteur de l’enzyme de conversion associé à ces traitements. Cette prise en charge est souvent connue sous l’acronyme
« BASIC » (Bêtabloquant, Anti-aggregant (et aspirine), Statine, Inhibiteur de l’enzyme de conversion et Contrôle des facteurs de risque). L’intervention coronaire percutanée quant à elle ne sera utilisée qu’en l’absence de réponse à cette prise en charge conventionnelle et utilisera possiblement un inhibiteur de GPIIb/IIIa si l’intervention est programmée dans les 24 heures suivantes [1,11–13].
Abciximab
1. Généralité
L’abciximab (ABX) est commercialisé pour la première fois aux USA en 1994 sous le nom de REOPRO® et au dosage de 2 mg/mL. Le titulaire de l’AMM du REOPRO® est le laboratoire JANSSEN BIOLOGICS B. V. Il n’est actuellement plus disponible suite à des problèmes sur la chaine de production ayant entrainé une rupture prolongée de l’ABX. Ainsi en France, avec la présence d’autres alternatives thérapeutiques, il a été décidé entre l’ANSM et le laboratoire Janssen de retirer le REOPRO® du marché. Ce produit, dont la formule chimique est C6462H9964N1690O2049S48 [14] est le fragment Fab de l’anticorps monoclonal chimérique IgG1 obtenu à partir d’une lignée cellulaire
l’immunogénicité de l’immunoglobuline, la partie Fc murine est remplacée par son homologue Fc humain[15]. Le fragment Fab correspondant d’une taille d’environ 48 kDa est obtenu à partir du surnageant de la culture cellulaire.
L’abciximab a été le premier inhibiteur glycoprotéine (GP) IIb/IIIa utilisé en clinique.
2. Indications
Les indications retenues pour l’utilisation en France de l’ABX sont :
• Intervention coronarienne percutanée : Prévention des complications cardiaques ischémiques chez les patients qui font l’objet d’une intervention coronarienne percutanée (angioplastie à ballonnet, athérectomie et pose d’un stent)[1].
• Angor instable : Réduction à court terme (1 mois) du risque d’infarctus du myocarde chez les patients souffrant d’angor instable réfractaire au traitement médical conventionnel, et chez lesquels une intervention coronarienne percutanée est programmée [1].
Ces indications sont actuellement aussi celles retenues par l’autorité règlementaire américaine, la Food and Drug Administration (FDA) [16].
3. Posologie
L’administration de l’ABX est d’abord initiée par un bolus de 0,25 mg/kg intraveineux qui sera suivi d’une perfusion continue en intraveineuse à la posologie de de 0,125 µg/kg/min sans dépasser 10 µg/min.
Plus spécifiquement, dans les cas de syndromes coronaires aigus sans sus-décalage, l’administration (bolus et perfusion continue) devra être débutée 24 heures avant l’intervention coronaire percutanée si elle est programmée, et être arrêtée dans les 12 heures après le geste opératoire.
Dans le cas de syndromes coronaires aigus avec sus-décalage permanent du segment ST, l’administration n’ayant pu être préalablement prévue, la phase de bolus sera réalisée entre 10 et 60 minutes avant l’intervention et arrêté 12 heures après l’intervention.
4. Pharmacodynamie
L’ABX a pour cible le récepteur de la Gp IIb/IIIa (αIIbβ3) présent à la surface des thrombocytes. Ainsi, l’ABX va empêcher la liaison des protéines activatrices de la Gp IIb/IIIa et va donc empêcher l’amorçage de l’agrégation plaquettaire. Cet amorçage
est créé par la formation de pont interplaquettaire par le biais du fibrinogène via leur activation par les ions calciques Ca2+[17]. L’ABX correspond au fragment Fab de l’anticorps monoclonal chimérique 7E3. Par son action sur la GP IIb/IIIa, il va inhiber l’agrégation plaquettaire en empêchant le fibrinogène et le facteur Von Willebrand, entre autres, de se lier aux récepteurs GPIIb/IIIa thrombocytaire. Une autre des cibles avec laquelle il va interagir est le récepteur à la vitronectine (αVβ3). Ce récepteur partage une structure très proche du récepteur de la Gp IIb/IIIa, et peut être impliqué dans diverses fonctions dont la résorption osseuse, l’invasion tumorale (et métastases), l’adhésion et la propagation cellulaire. Par contre, les rôles de la vitronectine dans l’agrégation plaquettaire ne sont pas encore précisément décrits [18]. Il est à noter que l’ABX va se lier à son récepteur avec une haute affinité et une faible constante de dissociation [13], ainsi leur interaction sera prolongée dans le temps. Cette glycoprotéine est présente sur les thrombocytes, mais également sur les cellules endothéliales.
Dans une étude publiée en 1994 réalisée chez des patients souffrant d’angor instable recevant simultanément de l’héparine et de l’aspirine, le blocage de la GP IIb/IIIa atteignait son maximum deux heures après l’administration de l’ABX et atteignait un blocage de 90 % [19]. Par la suite, après son inhibition, l’activité plaquettaire sera restaurée graduellement pour retrouver son niveau physiologique 48 heures après la fin de la perfusion [1] malgré une liaison de l’ABX pouvant aller jusqu’à 15 jours [20,21].
5. Pharmacocinétique
La demi-vie de l’ABX est divisée en deux phases. La première demi-vie pour la phase initiale est très courte puisqu’elle est de 10 minutes et la demi-vie de la phase secondaire est de 30 minutes. Cette diminution rapide de l’ABX libre dans le plasma s’expliquerait vraisemblablement par une fixation rapide de l’anticorps au récepteur GP IIb/IIIa [1,16]. Durant les perfusions en continu, les concentrations plasmatiques de la molécule sous forme libre restent stables. Puis lors de l’arrêt de la perfusion, cette concentration diminuera rapidement pour être plus lente 6 heures après l’arrêt.
6. Principales contre-indications et effets indésirables
Du fait de son action anti-agrégante plaquettaire et donc du risque de saignement majoré, les contre-indications à l’ABX sont les saignements gastro-intestinaux, des
les antécédents du patient il peut y avoir des contre-indications dans des cas d’antécédents d’AVC ayant eu lieu dans les deux ans précédents l’administration de l’ABX, ou encore de chirurgie intracrânienne ou intrarachidienne ayant eu lieu dans les deux mois précédents. Il peut aussi s’agir de contre-indication biologique comme la présence de thrombopénies préexistantes, ou encore de contre-indication iatrogène comme la prise d’un traitement anticoagulant au long cours. De plus, on retrouve logiquement les contre-indications liées à la présence d’une hypersensibilité à la molécule active ou à l’un des excipients présents dans la formulation du produit [1].
D’autre part, les effets indésirables de l’ABX sont multiples. Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés (≥1/10 ou entre 1/10 et 1/100 des patients traités) sont :
• Des affections hématologiques avec les thrombocytopénies
• Des altérations du système nerveux à type des céphalées.
• Des atteintes cardiaques comme les bradycardies.
• Des affections du système vasculaire comme les saignements des hypotensions ou des œdèmes périphériques.
• Des affections musculo-squelettiques rapportent de fréquentes douleurs dorsales.
• Des troubles généraux comme des fièvres, douleurs thoraciques ainsi que des douleurs au site de ponction ou de douleurs abdominales.
• Des atteintes gastro-intestinales comme des nausées, vomissements voire des hémorragies gastro-intestinales [1].
Les effets indésirables ayant une fréquence plus faible n’auront pas été cités ici, mais pourront entre retrouvés dans le RCP de l’ABX (cf annexe 1).
De plus il est à noter que les études précliniques n’ont pas mis en évidence de toxicité particulière d’organe chez l’Animal.
Thrombocytopénies médicamenteuses
Les thrombocytopénies iatrogènes sont des effets connus et fréquemment rencontrés [22]. Les grands mécanismes peuvent être classés en deux types, les thrombopénies par myelosuppression et celle immunomédiées [23]. L’incidence des thrombocytopénies médicamenteuses n’est pas exactement connue, mais est évaluée à 10 cas pour 1 million de patients par an [22].
Dans le premier cas, les agents médicamenteux en cause seront ceux empêchant le maintien d’une population de précurseurs cellulaire, dont les mégacaryocytes dans la
moelle osseuse, bloquant ainsi le renouvellement des plaquettes circulantes dont la durée de vie est limitée à quelques jours. Parmi ces agents on retrouve les anticancéreux (agents alkylants, anti-métaboliques ou encore certains inhibiteurs de tyrosine kinase) [23,24]. Dans la majorité des thrombocytopénies médicamenteuses, l’arrêt permet la plupart du temps un retour à la normale du taux de plaquettes en quelques jours [22,23].
Concernant les thrombocytopénies immunomédiées, elles peuvent se décomposer en plusieurs catégories : la formation d’haptène, les interactions avec la GP IIb/IIIa (type fiban), les phénomènes quinine like, l’apparition d’autoanticorps ou encore la création de complexes immuns. Dans ce type d’atteinte, le mécanisme mis en jeu sera l’accélération de la destruction des thrombocytes circulants et non plus l'altération de leur synthèse.
• La formation d’haptène : dans ce cas, des macromolécules vont se fixer aux thrombocytes. Les anticorps du patient reconnaitront ensuite le complexe formé. Ce type de mécanisme est retrouvé avec les pénicillines ou les céphalosporines.
• Les thrombocytopénies types Fiban se basent sur un phénomène entrainant des changements conformationnels de la GPIIb-IIIa, qui sera ensuite reconnue par les anticorps du patient. Peuvent y être impliqués le tirofiban ou l’eptifibatide.
• Les thrombopénies quinine like entrainent elles aussi un changement conformationnel de la glycoprotéine menant à la reconnaissance par des anticorps du patient. Elles impliqueraient des domaines spécifiques des GP IIb/IIIa et GP Ib/IX. La liaison des anticorps ne serait effective uniquement qu'en présence du médicament. Les molécules impliquées peuvent être la quinine, la rifampicine, la ranitidine, le sulfaméthoxazole ou des anti- inflammatoires non stéroïdiens.
• Apparition d’autoanticorps : dans ce cas, le médicament va induire l’émergence d’anticorps qui vont réagir avec les plaquettes du patient même en l'absence du médicament. C’est le cas pour de nombreux patients sous chrysothérapie lors de l’utilisation de sels d’or, ainsi que pour les médicaments comme la L-dopa, la penicillamine, ou le sulfaméthoxazole.
• Enfin sont décrits des cas de création de complexes immuns et les thrombopénies induites par l’héparine illustrent bien ce mécanisme. En effet dans ce cas est décrite une interaction entre des anticorps et le complexe formé par l’héparine et le facteur 4 plaquettaire. Elle survient lors d’utilisation
les thrombopénies induites à l’héparine de type 2. En effet, ces thrombopénies se découpent en deux types qui sont le type 1 à survenue précoce (non immunologique) et le type 2 dont la survenue est plus tardive.
• D’autres mécanismes sont évoqués [23] pour des médicaments comme le cisplatine, l’aspirine ou la vancomycine qui consisteraient en la potentialisation de l’apoptose des thrombocytes. Des thrombocytopénies secondaires possiblement liées à la présence d’un syndrome inflammatoire chez le patient sont également possibles. Ce dernier mécanisme correspondrait ainsi à une thrombocytopénie secondaire à une activation du système immunitaire après la prise de tocilizumab, de muronomab ou d’un traitement par car-T cells.
Dans tous ces cas de thrombocytopénies iatrogènes, la prise en charge sera toujours basée sur la recherche du ou des médicaments potentiellement pourvoyeurs de l’effet indésirable, pour les arrêter puis de les remplacer si nécessaire. Afin de minimiser la sévérité de l’atteinte, l’utilisation de facteurs de croissance plaquettaire peut aussi être recommandée [25]. Malheureusement, les explorations des thrombocytopénies ne vont que rarement jusqu’à la recherche des anticorps ciblés envers un médicament, ou un complexe, rendant le diagnostic de certitude de certaines thrombopénies iatrogènes difficile, même si des analyses de chronologie permettent de faire supposer plus ou moins fortement leur implication [26].
Contexte et objectif de l’étude
En février 2018, il est déclaré aux CRPV d’Angers le cas n°AN20180251 d’un homme de 70 ans sans antécédent chez qui est réalisée une coronarographie et pour lequel une sténose significative de l'ostium de l'artère interventriculaire antérieure proximale d'aspect thrombotique est diagnostiquée. Suite à l’intervention, le patient a présenté une thrombocytopénie grade IV, 5 jours après une administration d’ABX. Dans ce cas deux traitements avaient été suspectés, l’ABX et le lansoprazole codés en C2-S1-B3- I1. Du Lovenox® avait été administré, mais non suspecté, car la recherche des anticorps antiPF4 était négative. Les thrombopénies étaient alors bien décrites dans le RCP mais il n’y était pas mentionné le caractère retardé. C’est sur ce motif que ce cas a été transmis à l'ANSM en mars 2018 selon la procédure des cas marquants. Or, l’ABX, est au centre d’une réévaluation européenne réalisée tous les 5 ans dont la dernière s’étendant de novembre 2012 à novembre 2017. Le bilan des effets indésirables couvert par la période avait été réalisé par le laboratoire et soumis le 15 mars 2018. Le laboratoire concluait qu'il n'y avait pas de nouvelle information de sécurité, la thrombocytopénie étant déjà un risque important identifié, sans
mentionner le caractère retardé. Afin que ce cas marquant soit pris en compte dans la procédure de réévaluation, une analyse des données de la littérature et des cas graves de thrombopénies retardées issus de la base nationale de pharmacovigilance couvrant la période (novembre 2012 - novembre 2017), avec comme seul suspect l'ABX, a été demandée au CRPV d'Angers. Ce rapport complet a été transmis à l’ANSM puis à l'EMA le 13 juin 2018. Suite à ce rapport, l’EMA a demandé au laboratoire, le 25 juin 2018, de réaliser une revue cumulative des cas issus des essais cliniques, de leur base de pharmacovigilance et de la littérature sous 3 mois. Enfin suite à cette procédure, l’ajout de la mention des thrombopénies retardées sous ABX a été réalisé le 24 octobre 2019 dans la rubrique 4.4 (cf RCP en annexe 1).
Ainsi l’objectif principal de ce travail est de décrire les thrombopénies retardées graves sous ABX en termes de gravité, d’évolution et de prise en charge, en ajoutant les données de la base internationale de pharmacovigilance et ainsi de montrer l’intérêt de la pharmacovigilance allant de la déclaration d’un cas par un service de cardiologie jusqu’ à la modification du RCP d’un médicament.
Article
DELAYED THROMBOCYTOPENIA FOLLOWING ADMINISTRATION OF ABCIXIMAB Louis Vincent*1, Delphine Bourneau-Martin*1, Anaïs Maurier1, Marina Babin1, Stéphane Delepine2, Dominique Helley3, Aurélie Grandvuillemin4, Laurence Lagarce1, Agnès Lillo- Le Louët5, Marie Briet1,6,7
1- Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacovigilance, Angers University Hospital, Angers, France
2- Cardiology Department, Angers University Hospital, Angers, France
3- Department of biological Haematology, George Pompidou European Hospital, Paris, France
4- Regional Pharmacovigilance Centre, Dijon University Hospital, Dijon, France 5- Regional Pharmacovigilance Centre, George Pompidou European Hospital, Paris,
France
6- University of Angers, Angers, France
7- MitoVasc Laboratory, UMR CNRS 6214 INSERM 1083
*These authors contributed equally to this work
Running title: Delayed thrombocytopenia and abciximab Corresponding author
Dr Bourneau-Martin Delphine
Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacovigilance Angers University Hospital
4 rue Larrey
49100 Angers, France debourneau@chu-angers.fr Authors
Louis.vincent@chu-angers.fr DeBourneau@chu-angers.fr Anais.maurier@chu-tours.fr Marina.Babin@chu-angers.fr StDelepine@chu-angers.fr agnes.lillo-lelouet@aphp.fr dominique.helley@aphp.fr
aurelie.grandvuillemin@chu-dijon.fr lalagarce@chu-angers.fr
Abstract
Background: Abciximab (ABX) is used for acute coronary syndrome and unstable angina. Thrombocytopenia is a frequent adverse effect described as occurring in the first 24 hours. The aim of this study was to evaluate the occurrence of delayed thrombocytopenia following ABX infusion in pharmacovigilance database reports and in the literature.
Methods: Individual case safety reports (ICSRs) of delayed thrombocytopenia – between 3 and 30 days - with ABX presented as a single suspect were selected in VigiBase®, the WHO global database of ICSRs. The French cases were then extracted from the French National Pharmacovigilance Database. In addition, a literature review of published cases was performed using PubMed.
Results: Among the 84 ICSRs selected from VigiBase®, 43 were also reported in the FPVD. Mean age was 60.1±12.3 years with a majority of male patients (77.4%). The average time to onset (TTO) was 8.9±5.2 days. Thrombocytopenia regressed in 5.1±2.7 days. Haemorrhagic complications were reported in 15% of ICSRs. In the French cases, the median nadir of platelet count was 28 x 109/L (range 1-110) with a majority of grade 4 thrombocytopenia (39.5%). The literature review identified 42 cases and provides additional information on administered therapies, which include platelet units, corticosteroids, and IV immunoglobulins. GPIIb/IIIa-ABX complex antibodies were described in 26 published cases.
Conclusion: Delayed thrombocytopenia, probably due to immune reaction, is a possible life-threatening adverse effect of ABX with a mean TTO of 9 days, supporting the recommendation of a platelet count monitoring during at least two weeks.
Introduction
Abciximab (ABX) is the Fab fragment of the chimeric human-murine monoclonal antibody 7E3 that binds the platelet receptor glycoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). ABX exerts an antiaggregant effect by preventing the binding of fibrinogen and Von Willebrand Factor to GPIIb/IIIa receptor on activated platelets 1. The blockade of GPIIb/IIIa was greater than 90% two hours after ABX infusion. The inhibition of platelet function gradually decreases. The reversibility of the inhibition is illustrated by partial recovery of platelet function within 48 hours after the end of the infusion 2. ABX is used as an antithrombotic therapy during percutaneous coronary intervention (PCI) to prevent ischemic complications of percutaneous coronary revascularisation. It is also indicated for patients with unstable angina who are not responding to conventional medical therapy when PCI is planned within 24 hours 1.
The most common adverse effects of ABX are bleeding and acute thrombocytopenia.
Haemorrhage incidence varies from 0.8% to 16.8% and acute thrombocytopenia incidence from 2.5% to 5.2% 1. Thrombocytopenia is described as occurring within a few hours after ABX infusion, but cases of delayed thrombocytopenia, occurring 3 days after the infusion are also reported 3–18. The objective of this study was to review the reports of delayed thrombocytopenia after ABX administration in VigiBase®, the WHO global database of ICSRs, the French National Pharmacovigilance Databases (FPVD) and the literature.
Methods
We selected all individual cases safety reports (ICSRs) from 19 September 1995 - the commercialisation date of ABX - to 5 December 2018 using the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) term “thrombocytopenia” (HLT medDRA term) and
“abciximab” (for substance) as suspected medication in the international pharmacovigilance database VigiBase®, with a time to onset (TTO) between 3 and 30 days. The cut-off of 3 days was chosen since thrombocytopenia was already described within the first 48 hours and 30 days considering the half-life of immunoglobulin. We excluded cases with no information about TTO or no possibility to calculate it, cases with multiple TTO reported, cases with pre-existing thrombocytopenia with no information about the date of aggravation and cases where ABX was not the single suspect. For each observation, the following data were collected: age, gender, complications, severity criteria, TTO, evolution and indications. Among the cases selected in VigiBase®, the French cases were identified and extracted from the French
National Pharmacovigilance Database in order to have access to more detailed information. The following additional information was collected: platelet count and immunological investigations. Thrombocytopenia was graded according to the WHO scale: grade 4, defined by platelet count under 25 G/L; grade 3 between 25 and 49 G/L; grade 2 between 50 and 74 G/L, grade 1 between 75 and 99 G/L platelets and grade 0 defined by platelet count superior to 100 G/L.
For the literature review, we performed a search on PubMed website with the MESH terms “abciximab” and “thrombocytopenia”. The cases with TTO between 3 and 30 days were included in the present study. Cases of pseudothrombocytopenia related to EDTA-dependent aggregation were excluded.
Results
Description of the reports of delayed thrombocytopenia in the pharmacovigilance databases
Among the 1,989 ICSRs of thrombocytopenia associated with ABX administration registered in VigiBase®, 432 concerned acute thrombocytopenia and 84 ICSRs reported delayed thrombocytopenia, both with ABX as single suspected (Figure 1).
Delayed thrombocytopenia ICRS represented 16% of thrombocytopenia ICRS with ABX as single suspect in VigiBase®. The characteristics of the 84 cases of delayed thrombocytopenia following ABX administration are described in Table 1. Most of the reported cases were considered as serious. The mean age was 60.1±12.3 years and 77% of the patients were male. The TTO average was 8.9±5.2 days. Hemorrhagic complications were reported in 15% of patients. Thrombocytopenia had completely regressed in 5.1±2.7 days. Platelet count returned to normal in 68% of cases at the reporting date.
Among the 84 ICSRs, 43 were also reported in the French National Pharmacovigilance Database, where more detailed information is available. The median nadir of platelet count was 28 x 109/L (range 1-110). Grade 4 thrombocytopenia was described in 17 cases (39,5%), grade 3 in 13 cases (30%) and grade 2 in 5 cases (11,5%), and grade 1 in 8 cases (18%). Hemorrhagic complications were reported in 5% of the French cases (epistaxis and purpura with bleeding gums). Immunological investigations were performed for 9 patients and all showed the presence of an anti-abciximab antibody and 2 present anti-GPIIb/IIIa-ABX complex antibody. Heparin-induced thrombocytopenia was investigated in 23 cases with agglomeration tests and antibodies anti-PF4/heparin quantification and was negative for 22 cases. The test
were not in favor of an acute heparin-induced thrombocytopenia 19. Platelet transfusions were required for 6 patients (14%) who showed a median platelet count at 5 x 109/L [range 1-11G/L]. Among the 6 French ICSRs with information about symptomatic treatment, all received platelet units. One of them gets red blood cells in addition and one other received corticosteroid.
Review of the published cases of delayed thrombocytopenia following ABX administration
In the literature, 42 cases of ABX-induced delayed thrombocytopenia were published
3–18 and summarised in Table 2. Mean age was 61.8±10.7 years and 66.6% of patients were male. The TTO average was 7.5±3 days and the average time of improvement was 4 days (range: 2-12 days). The mean nadir of platelet count was close to the one calculated from the reports of the French National Pharmacovigilance Database (19.2±23.7 versus 25.4±13 x 109/L). Haemorrhagic complications were described in 43% of cases with bleeding at the injection site, bruising, mucocutaneous haematomas, petechiae, bleeding gums, haematuria, digestive bleeding and cerebral haemorrhage. It is worth noting that one case was fatal due to cerebral haemorrhage.
In this case, the co-prescription of two antiplatelet drugs (acetylsalicylic acid 300 mg and clopidogrel 75 mg) may have contributed to the cerebral haemorrhagic complication. In the cases reported in the literature, patients were treated with platelet units (n=14, 33%), corticosteroids (n=6, 14%), and intravenous immunoglobulin (n=5, 12%). No treatment was specifically administrated for thrombocytopenia in 10 cases (24%) and no information was available in 10 cases (24%). An anti-GPIIb/IIIa-ABX complex antibody was searched for in 62% of the cases and all searches were positive. Heparin-induced thrombocytopenia was investigated in 29 cases and the results of this were negative for 28 patients. Only one patient had anti-PF4/heparin and anti-GPIIb/IIIa-ABX complex antibodies.
Discussion
The data obtained from the international and national databases confirmed that ABX administration could be complicated by delayed thrombocytopenia with a median TTO of around 8 days. Thrombocytopenia was severe in a large part of the reported cases and haemorrhagic complications could be observed. Whenever it was searched for, an anti-GPIIb/IIIa-ABX complex antibody was found.
Considering the presence of anti-ABX/platelet antibodies in published cases and FPVD cases, immune-mediated thrombocytopenia is the most likely hypothesis, even if the pathophysiological mechanism is not clearly established. Indeed, in vitro, Curtis et al.
3 demonstrated in 13 patients, all of whom presented delayed thrombocytopenia with ABX, the presence of antibodies (IgG antibodies in 13 patients and IgM in 11 patients) binding the Fab fragment of ABX (murine sequence) (Figure 2). The platelets sensitised by the attachment of an anti-ABX antibody/platelet were then destroyed. In addition, Nurden et al. showed that the ABX-dependent antibodies found in the plasma of patients who presented delayed thrombocytopenia had the ability to activate and aggregate normal platelets 16. Antibodies that recognise the cleavage site caused by papain (papain is used to prepare Fabs from IgG) located in the C-terminal region of Fabs (normal ab binding in Figure 1 below) have been also reported. The pathogenicity of these antibodies is discussed. They may be responsible for immediate thrombocytopenia on ABX.16,20
After a first exposure to ABX, approximatively 6% of patients develop human anti- chimeric antibodies 1. The risk of sensitisation to murine sequences is increased by the fact that ABX remains bound to circulating platelets in detectable quantities for up to two weeks after treatment 21,22. This immunological mechanism supports the recommendation that ABX should not be administered again after an episode of ABX- induced thrombocytopenia. Two second-line drugs, tirofiban and eptifibatide, which are two other GPIIb/IIIa inhibitors, can be used in this situation.
Management of drug-induced immune thrombocytopenia is usually based on platelet unit transfusion and corticosteroids after stopping use of the drug 23,24. The treatments for the delayed thrombocytopenia after ABX administration reported in published cases and in reports from the French National Pharmacovigilance Database are consistent with these recommendations. The use of intravenous immunoglobulins has also been reported 24.
The limitation of this work is its descriptive nature and the voluntary nature of the declaration or the publication. In this context, it is not possible to calculate a notification rate. In addition, in VigiBase®, the information comes from a variety of sources, and the probability that the suspected adverse effect is drug-related is not the same in all cases.
However, this work provides a synthesis of the cases of delayed-thrombocytopenia after ABX administration. The physician’s attention should be alerted to the possibility of delayed thrombocytopenia that is probably caused by immunological mechanisms following ABX treatment. Close and prolonged monitoring of platelet count after ABX administration should be recommended, even if the patient has returned home.
Acknowledgements
The authors would like to thank the Uppsala Monitoring Centre (UMC), which provided and gave permission to use the data analysed in this study. The authors are indebted to the National Pharmacovigilance Centres that contributed to the data. The opinions and conclusions in this study are not necessarily those of the various centres or of the UMC or the WHO. Information from VigiBase® comes from a variety of sources, and the probability that the suspected adverse effect is drug-related is not the same in all cases.
Declaration of Conflicting Interests
The authors declared no potential conflicts of interest with respect to the research, authorship, and/or publication of this article.
References
1. FDA, Company L and. Product Information: ReoPro(R) Intravenous Injection, Abciximab Intravenous Injection. Indianapolis; 2013.
2. Simoons ML, de Boer MJ, van den Brand MJ, et al. Randomized trial of a GPIIb/IIIa platelet receptor blocker in refractory unstable angina. European Cooperative Study Group. Circulation. 1994;89(2):596-603.
doi:10.1161/01.cir.89.2.596
3. Curtis BR, Divgi A, Garritty M, et al. Delayed thrombocytopenia after treatment with abciximab: A distinct clinical entity associated with the immune response to the drug. J Thromb Haemost. 2004;2(6):985-992. doi:10.1111/j.1538- 7836.2004.00744.x
4. Rasti M, Blostein M. Delayed Immune-Mediated Thrombocytopenia After Re- exposure to Abciximab Therapy. Can J Cardiol. 2011;27(6):869.e13-869.e14.
doi:10.1016/j.cjca.2011.05.011
5. Webb GJ, Swinburn JMA, Grech H. Profound delayed thrombocytopenia presenting 16 days after Abciximab (Reopro®) administration. Platelets.
2011;22(4):302-304. doi:10.3109/09537104.2010.518324
6. Reddy MS, Carmody TJ, Kereiakes DJ. Severe delayed thrombocytopenia associated with abciximab (ReoPro) therapy. Catheter Cardiovasc Interv.
2001;52(4):486-488. doi:10.1002/ccd.1108
7. Jbara M, Bhogal S, Bajaj K, et al. Abciximab-induced delayed profound thrombocytopaenia [abstract only]. BMJ Case Rep. 2017;2017:bcr-2017-219379.
doi:10.1136/bcr-2017-219379
8. Piątek Ł, Janion-Sadowska A, Kurzawski J, et al. Delayed severe abciximab- induced thrombocytopenia: A case report. Heart Lung J Acute Crit Care.
2016;45(5):464-465. doi:10.1016/j.hrtlng.2016.06.003
9. Giupponi L, Cantoni S, Morici N, et al. Delayed, severe thrombocytemia after abciximab infusion for primary angioplasty in acute coronary syndromes: Moving between systemic bleeding and stent thrombosis. Platelets. 2015;26(5):498-500.
doi:10.3109/09537104.2014.898181
10. McCorry RB JP. Fatal delayed thrombocytopenia following abciximab therapy. J Invasive Cardiol. 2006.
11. Sharma S, Bhambi B, Nyitray W, et al. Delayed profound thrombocytopenia presenting 7 days after use of abciximab (ReoPro). J Cardiovasc Pharmacol Ther.
2002;7(1):21-24.
12. Kaluski E, Leitman M, Khiger I, et al. Delayed thrombocytopenia following abciximab therapy. Int J Cardiovasc Intervent. 2001;4(3):151-155.
doi:10.1080/146288401753514515
13. Lajus S, Clofent-Sanchez G, Jais C, et al. Thrombocytopenia after abciximab use results from different mechanisms. Thromb Haemost. 2010;103(3):651-661.
doi:10.1160/TH09-08-0603
14. Jenkins LA, Lau S, Crawford M. Delayed Profound Thrombocytopenia After c7E3 Fab (Abciximab) Therapy. Circulation. 1998;97(12):1214.
doi:10.1161/01.cir.97.12.1209
15. Curtis BR, Swyers J, Divgi A. Thrombocytopenia after second exposure to abciximab is caused by antibodies that recognize abciximab-coated platelets. Transfus Med Rev. 2010;16(4):330–330. doi:10.1053/s0887-7963(02)80149-3
16. Nurden P, Clofent-Sanchez G, Jais C, et al. Delayed immunologic thrombocytopenia induced by abciximab. Thromb Haemost. 2004;92(4):820–828.
doi:10.1160/TH04-04-0237
17. Dery JP, Braden GA, Lincoff AM, et al. Final results of the ReoPro readministration registry. Am J Cardiol. 2004;93(8):979-984.
doi:10.1016/j.amjcard.2003.12.051
18. Tcheng JE, Kereiakes DJ, Lincoff AM, et al. Abciximab Readministration: Results of the ReoPro Readministration Registry. Circulation. 2001;104(8):870-875.
