Page 1 sur 13 FGSM3 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 3
MED0602 – Biopathologies cellulaires Pr GARBAR
21/02/2022
Svetlana Viot Le Hénaff Mélanie Vercruyssen Correction : Baptiste Colas
Pathologies tumorales gynécologiques
En suivant l’anatomie de l’utérus et de ses annexes nous allons étudier les pathologies bénignes et malignes les plus facilement rencontrées.
Puis nous allons étudier l’importance des biomarqueurs associés à ces cancers.
I. Le col utérin
Cancer du col utérin
Pronostic Favorable si on les traite de manière précoce, en pré-cancer, in situ, c’est-à-dire au stade pré-néoplasique.
Mortalité Quand le cancer est déclaré et invasif : environ 1000 décès/an en France.
HPV 99% de ces cancers sont associés à une infection par le virus HPV oncogène (souvent de type 16 ou 18). 16 et 18 sont les plus fréquents et les plus graves.
Types 90% de carcinomes épidermoïdes.
10% d’adénocarcinomes (glandulaires).
Facteurs favorisants l’apparition des
cancers du col
Les maladies sexuellement transmissibles (Ex du Virus HPV).
L’absence de dépistage des lésions pré-néoplasiques.
1) HPV
C’est la première cause des cancers et pré-cancers du col (ou lésions pré-néoplasiques).
Groupe ano-génital : 3 sous-groupes
Lésions de bas risque oncogène Oncogènes avec les génotypes 6 et 11 pour les plus fréquents, puis les 42, 43 et 44. Assez fugace, pas grave.
Lésions de risque intermédiaire Oncogènes avec les génotypes 31, 33, 35, 51 et 52. Assez fréquent.
Lésions de haut risque Oncogènes avec les génotypes 16 et 18, mais aussi 45 et 56.
Page 2 sur 13 2) Pathogénèse du cancer du col de l’utérus
Elle est intimement associée à l’infection par le virus HPV. On dénombre 3 étapes : - Infection latente : porteur sain,
- Infection productive : production de virus,
- Intégration virale, qui précède le cancer invasif/métastases.
a) Infection latente = porteur sain
- Infection de la cellule basale, sans production de virus. Cette cellule doit être mise à nue par une ulcération, donc un phénomène inflammatoire.
- Dès que cette cellule est infectée, l’ADN circulaire du virus (épisome) se réplique en même temps que la cellule épithéliale, avec une production de particules virales vers l’extérieur.
- Pas d’anomalie morphologique.
- Cette infection latente est retrouvée chez 25% des femmes de 20-30ans
= porteuses saines. Soit 1 femme sur 4.
⇒ Possibilité d’avoir un test PCR au HPV positif dans cette tranche d’âge sans qu’on soit forcément porteur de cancer plus tard.
b) Infection productive ou réplication virale
- Réplication du virus par lui-même, indépendamment de la cellule. Autoréplication.
- Production d’une abondante quantité d’ADN viral et surtout de virions infectants.
Etape la plus importante/infectante de l’infection par HPV.
- Age moyen : 20 ans.
- Altérations morphologiques des cellules infectées car elles vont être gorgées de particules virales. Lésion intra-épithéliale épidermoïde de bas grade ou LG-SIL (low grade squamous lesion).
- Pas de manifestation clinique :
60% de régression spontanée 18 mois en moyenne.
30% de persistance des lésions de bas grade 1/3 va garder plusieurs années.
10% de progression vers des lésions de haut grade.
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Voici un exemple de lésion de bas grade, surtout caractérisée par une cellule particulière qu’on appelle le koïlocyte (au niveau des flèches). Celui-ci est formé par un noyau augmenté de volume et irrégulier et surtout entouré par un halo clair périnucléaire. Cette cellule est caractéristique, ce halo clair périnucléaire est en fait constitué de particules virales.
c) Transformation ou intégration virale
Immortalisation de la cellule :
- Intégration de l’ADN viral dans l’ADN cellulaire humain ; - Altération de la régulation de la croissance cellulaire (altération
de 2 protéines) :
o Protéine E6 : inhibe la protéine P53 (qui inhibe l’apoptose).
o Protéine E7 : active protéine RB qui favorise la progression de G1 à S (multiplication).
L’inhibition de l’apoptose (immortalisation) et la multiplication sont des clés pour la transformation néoplasique.
- Age moyen ⇒ 30 ans donc inutile de faire dépister avant 30- 35 ans.
- Altérations morphologiques, essentiellement caractérisées par des noyaux très atypiques.
- On appelle ces lésions (toujours non invasives), des lésions épithéliales épidermoïdes de haut grade (ou HG-SIL).
Voici un exemple de lésions intra-épithéliales épidermoïdes de haut grade :
Elle est caractérisée par des noyaux atypiques.
Voici un exemple de carcinome épidermoïde in situ (environ 2 cm), au niveau d’une pièce de conisation (c’est à-dire une tumorectomie ou une pièce chirurgicale emportant uniquement le col utérin). Au niveau des flèches on voit une délimitation entre l’épithélium normal qui est lisse et l’épithélium néoplasique ou pré-néoplasique qui est anfractueux et ulcéré. On peut ajouter qu’il n’y a pas de masse exophytique ou bourgeonnante.
Page 4 sur 13 On voit ici une lésion tout à fait différente :
L’image 1 montre une patiente à travers le spéculum, la lame du spéculum se retrouve en partie inférieure. On voit que le col utérin est à peine reconnu, et transformé par une masse bourgeonnante marquée par la flèche. Cancer invasif.
L’image 2 est la pièce chirurgicale, on voit que cette masse irrégulière et bourgeonnante, marquée par la flèche, envahit quasiment tout l’utérus jusque dans le corps utérin. cancer invasif col en tonneau.
L’image 3 montre l’aspect irrégulier et l’infiltration du chorion par la tumeur en histologie.
Résumé :
Le cancer du col et les lésions pré-néoplasiques du col sont associés aux infections par le virus HPV.
Deux classifications bio-pathologiques peuvent être effectuées à partir du sérotype :
HPV à faible risque HPV à haut risque (plus graves) Sérotypes 6 et 11 dans 90% des cas.
Autres : 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81.
Sérotype : 16, 18, 33, 31, 45 dans 80% des cas.
Autres : 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82, 26, 53, 66.
HPV-6 ou 11.
Infection vers 21 ans. femme jeune
HPV-16 et HPV-18.
Infection < 20 ans Pour que la lésion de bas grade évolue vers une lésion de haut grade ou un cancer, il faut environ 20 ans.
Lésions de type condylome ou des lésions épidermoïdes de bas grade.
Lésions épidermoïdes de bas grade 60% de guérison naturelle, ou évolution possible vers des lésions de haut grade ou d’un cancer.
Contact sexuel ou non sexuel. Contact sexuel.
Lésions qui ont tendance à régresser seule dans les 2 à 6 mois.
Dans les lésions persistantes ou infections persistantes, plusieurs feront des lésions intraépithéliales de haut grade = CIN3 dans les 1 à 5 ans.
Si ces lésions intra-épithéliales de haut grade évoluent, elles iront vers le cancer invasif dans les 15 à 20 ans.
Lésions contagieuses. Les lésions de haut grade ou au stade de cancer invasif sont faiblement contagieuses.
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II. Pathologie du corps utérin
1) Les lésions bénignes
Généralement fréquente et chez la femme jeune.
a) Myofibromes ou leiomyomes
Développés aux dépends du myomètre (muscle lisse de l’utérus)
= Léiomyome.
Tumeur bénigne très fréquente : 30% des femmes > 40 ans.
Il existe parfois des complications parfois graves lors de torsion ou nécrose, ceci va causer des ménorragies et métrorragies.
(Schéma non commenté)
Une tumeur bénigne se caractérise par son aspect morphologique arrondi, bien limité, parfois encapsulé.
Il n’y a pas d’envahissement des tissus avoisinants.
Elle est donc mobile et facilement décapsulable.
Sa croissance est lente et son pronostic est très favorable.
Voici 2 exemples de léiomyome :
- Le léiomyome de gauche est développé au sein de la paroi de l’utérus. Il comprime l’endomètre, qui est le fin liseré juste en dessous (au niveau de la flèche), ce qui explique les saignements.
- La photo de droite montre un léiomyome faisant protrusion dans la cavité endométriale. Il est certainement aussi la cause de saignements.
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b) Polypes utérins
Une autre lésion bénigne fréquente. Ils sont développés aux dépens de l’endomètre (= de la muqueuse de l’utérus). En morphologie on observe surtout un mélange égal de glandes endométriales normales, parfois irrégulières et kystiques, associées à un stroma normal. Les patientes sont généralement plus âgées que pour les leiomyomes (mais toujours « jeunes »).
Voici 2 photographies macroscopiques d’un même polype utérin. La photographie de gauche montre le volumineux polype qui comble la cavité utérine, avec la flèche montrant des endroits d’hémorragies. La photographie de droite, en coupe transversale, montre que ce polype est bien développé aux dépens de la muqueuse. Et on devine de larges cavités kystiques témoignant des dilatations des glandes.
Ces deux lésions, extrêmement fréquentes peuvent naturellement coexister.
Sur l’image de droite, en 1 : un léiomyome ; en 2 : un polype de l’endomètre.
2) Cancer et lésions pré-néoplasiques
Généralement des lésions malignes de la femme âgée.
a) Néoplasie intra-épithéliale endométrioïde ou EIN (endometroid in situ neoplasia)
Il s’agit du stade précurseur du cancer invasif de l’endomètre ou adénocarcinome de l’endomètre.
La survenue de l’EIN est consécutive à un dérèglement hormonal de l’endomètre avec hyper-œstrogénisme
Surtout dans un contexte de pré-ménopause.
Dans 38% des cas les lésions évoluent vers un cancer invasif.
De multiples mutations, mises en évidences par des techniques de biologie moléculaire ou immunohistochimie sont retrouvées au stade EIN :
- MSI (Instabilité microsatellite) : 35% des cas, comme dans le syndrome de Lynch, avec des troubles de réparations de l’ADN
- KRAS : 20% des cas, responsables de troubles de la croissance et de la différenciation - PTEN : 20%, inhibition de l’apoptose
- PI3K : 20%, troubles de la croissance
1
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Page 7 sur 13 On peut histologiquement retrouver :
- Nombreuses glandes irrégulières tapissées par des cellules malignes - Absence d’invasion du stroma
- Stroma peu abondant
Figure 1 EIN au microscope ; a : faible grossissement ; b grossissement plus élevé
Les flèches rouges pointent la lésion avec de grandes glandes irrégulières, étoilées, qu’il est possible de comparer avec des glandes normales, plus petites pointées par les flèches noires. On voit que dans la lésion, le stroma est moins abondant.
b) Adénocarcinome de l’endomètre :
Il existe une classification biopathologique des adénocarcinomes résumée dans le tableau suivant :
On parle de type I et de type II suivant la biologie moléculaire et l’aspect histologique.
Type I : 80% des cas d’adénocarcinome de l’endomètre. C’est un carcinome endométrioïde (qui ressemble à l’endomètre, il est retrouvé dans l’endomètre et au niveau des ovaires) de bas garde. Son stade précurseur est l’hyperplasie endométriale avec atypies ou néoplasie intra-épithéliale endométriale ; il est œstrogène dépendant, donc dépend de l’hyper-œstrogénisme et est associé à des troubles métaboliques : obésité/diabète.
Dans le type I on retrouve des MSI, instabilités microsatellite, positive. La différence en biologie moléculaire entre le type I et II c’est la présence de MSI. C’est important car dans le type I c’est l’hystérectomie, une chirurgie simple alors que dans le type II c’est la chimiothérapie.
Découvert vers l’âge de 50-60 ans, c’est un cancer de bas grade et de plutôt bon pronostic. Devant une femme de 50 ans avec une masse dans l’endomètre, on a plus de chance d’avoir un cancer de type I.
(Les mutations responsables de ce cancer sont les mêmes que celles décrites dans le petit a) au-dessus)
Page 8 sur 13 Type II : 20% des cas, carcinome séreux (semblable à de la trompe utérine), non associé à des troubles
métaboliques/oestrogéniques, il se déclare plus tardivement, au-delà de 65 ans, et de pronostic plus grave.
Les mutations sont différentes : mutations de p53 et p16
Le stade FIGO est un stade fait par les gynécologues mais généralement on peut passer au stade TNM. Le grade histologique c’est la même chose que dans le sein, c’est en fonction de s’il y a plus ou moins de structures glandulaires.
C’est une tumeur maligne mal délimitée qui envahit le myomètre. La cavité est tout à fait dilatée, on ne voit pas bien la limite avec le muscle.
III) Tumeurs des ovaires
Les tumeurs ovariennes sont complexes et proviennent de différentes sources histologiques.
Il y a des tumeurs bénignes et des tumeurs malignes et ça dépend de l’origine de la tumeur.
L’épithélium de surface va donner la majorité des tumeurs épithéliales et stromales : très fréquentes (65-70%). Nous verrons aussi les tumeurs germinales qui représente 20% après 20 ans qui viennent du follicule, dont quelque chose d’assez fréquent qui est le tératome. Nous pouvons avoir des tumeurs qui viennent du stroma : fibrome (rare), un peu comme les myofibromes de l’utérus.
Il ne faut pas oublier les tumeurs venant de l’extérieur : les métastases (5-10%) pas si rare que ça.
Donc il y a trois types de tumeurs de l’ovaire : séreux (ressemble à la trompe utérine), mucineux (ressemble à l’endocol), endométrioïde (ressemble à l’endomètre). Le cancer à cellule indépendante de l’estomac est l’origine la plus fréquente de tumeurs de l’ovaire après c’est l’adénocarcinome de l’appendice. C’est pour cela que des fois lorsque l’on fait une tumeur ovarienne on retire l’appendice.
Page 9 sur 13 1) Tumeurs bénignes
a) Les kystes
Il y a 2 types de kystes :- Les kystes fonctionnels : ils sont très fréquents et provoqués par une dégénérescence du follicule germinatif, représente 90% des kystes ovariens.
- Les kystes organiques : véritables tumeurs bénignes, et peuvent se développer à partir : o De l’épithélium de surface :
Cystadénomes séreux avec un épithélium cylindrique cilié identique à la trompe utérine.
Cystadénomes mucineux montre un épithélium cylindrique mucosécrétant identique à l’épithélium de l’endocol.
Kyste d’endométriose ou endométriome : implant de l’endomètre, fait mal.
C’est pseudo-métastatique c’est-à-dire que ça peut provoquer des sténoses du colon, des hématuries, peut se trouver dans le poumon.
o De la cellule germinale : Ce sont les kystes germinaux ou tératomes matures ou kyste dermoïdes, il s’agit de tumeur germinale bénigne composée d’un mélange désordonné de tissus histologiques.
On peut retrouver de la peau, de l’épithélium respiratoire, des dents, des os, des cartilages, du tissu nerveux, de la thyroïde, des glandes sudoripares, des cellules musculaires lisses.
Voici un exemple de kyste séreux simple.
Aspect de coquille d’œuf, les surfaces interne et externe sont lisses.
Il est uniloculaire, un seul kyste. Le contenu est séreux (comme un liquide de type urinaire), (s’il avait été mucineux : le liquide qui en serait sorti aurait eu un aspect de blanc d’œuf), on remarque l’absence de végétations ou proliférations, ce qui est en faveur de la bénignité.
Autre exemple de kyste bénin :
Figure 2 Tératome bénin ou kyste dermoïdes
Fréquemment retrouvé surtout chez la femme jeune, kyste de la lèvre supérieure, contient du sébum jaune, follicules pileux, et même cartilage, dents, tissus osseux : tous les tissus restent bénins.
Page 10 sur 13 2) Tumeurs malignes
Les tumeurs malignes de l’ovaire sont rangées dans une classification biopathologique :
- Le type I : 25% des cas, origine ovarienne, séreux, endométrioïde, mucineux de bas grade, il est de bon pronostic. Diagnostiqué par biologie moléculaire via mutations des gènes KRAS, BRAF…etc. (voir tableau) Les types I sont peu sensibles aux sels de platine et à la chimiothérapie.
- Le type II : 75% des cas, tumeur régressive de haut grade, avec une origine tubaire supposée. Souvent carcinomes de haut grade qu’il soit séreux, endométrioïde ou carcinosarcome (=lésion située entre sarcome et carcinome)
Diagnostic biomoléculaire par p53, BRCA1 et BRCA2.
Les lésions sont sensibles aux sels de platine mais les rechutes sont fréquentes
1) Cas particulier des tumeurs de l’ovaire : Tumeur pré-néoplasique ou » borderline »
Tumeurs dont le pronostic et les récidives ne peuvent pas être données, généralement bénignes.
Issu souvent de prolifération néoplasique épithéliale de type 1 généralement séreux.
On observera un épithélium qui présente : - Pluri-stratification nucléaire,
- Atypies nucléaires,
- Mais absence d’invasion du stroma : donc caractère non invasif de la tumeur.
Les lésions peuvent donner des implants à distance non invasifs situés au niveau du péritoine (pas de stroma d’invasion). Pronostic indéterminé généralement bon.
Page 11 sur 13 Exemple 1 :
On a ici un exemple micro et macroscopique d’une lésion borderline de type séreux, dans tous ce qui est séreux il y a souvent des calcifications. On observe un aspect de chou-fleur granité à la surface de l’ovaire, cela correspond aux microvillosités (structures villeuses ressemblant à du velours, au niveau des flèches rouges). Ce qu’on fait aujourd’hui, c’est la chimiothérapie puis la laparoscopie pour avoir une idée s’il reste de la tumeur ou non.
A ce niveau, l’épithélium montre des atypies nucléaires et des pseudostratifications nucléaires. Il n’y a pas d’invasion. Ce type d’implant peut se rencontrer à distance de l’ovaire, au niveau du péritoine. Cela restera une lésion borderline tant qu’il n’y a pas d’implant au niveau de l’ovaire et du péritoine. Il y a deux types d’implants invasifs et non invasifs ; quand c’est non invasif, c’est une lésion borderline.
Exemple 2 :
Exemple macroscopique d’un volumineux kyste ovarien, environ 3kg et 30cm de diamètre. On observe des végétations au niveau des flèches, elles sont de type borderline, il n’y a pas de signes d’infiltrations. Il s’agit d’un cystadénome séreux ovarien borderline, lésion pré-néoplasique.
Page 12 sur 13 - Type I : lésions de bons pronostics : comme le carcinome endométroïde développé à partie de l’endométriose
ovarienne ; carcinomes séreux de bas grades (LG = low grade) provient de la trompe utérine ; carcinome mucineux issu des cellules germinales. Il y a aussi comme dans le cancer de l’endomètre de type I, des MSI.
- Type II : 75%. Carcinome séreux de haut grade (plus agressif) en provenance de la trompe utérine. On ne connait pas l’origine. Ce qui est important ici c’est BRCA1 et BRCA2, soit c’est acquis soit c’est constitutionnel.
Si c’est une mutation que la tumeur a fait entrer, la tumeur est éligible à la chimiothérapie. Si la tumeur est constitutionnelle, il faut alors regarder les seins pour s’assurer qu’il n’y ait pas de cancer du sein.
Dans ce genre de lésion, le réflexe pour le clinicien comme pour le pathologiste c’est de demander les MSI et le BRCA.
Page 13 sur 13 Annales 2019 :
Question 16 : Les lésions intraépithéliales épidermoïdes de bas grade du col de l’utérus ou LgSIL comprennent : cochez la ou les réponse(s) exacte(s).
A. Les dysplasies légères ou CIN1 B. Les dysplasies modérées ou CIN2 C. Les dysplasies sévères ou CIN3 D. Les carcinomes épidermoïdes invasifs E. Les adénocarcinomes
Réponse :
Question 16 : A
Annales 2020 :
Question 12 : Concernant les néoplasies intra-épithéliales (cochez la/les réponse(s) exacte(s)) : A. Elles sont qualifiées en fonction du stade tumoral
B. Elles sont qualifiées par un grade
C. Elles augmentent le risque de développer un cancer D. Elles augmentent le risque de métastase
E. Elles peuvent involuer
Question 15 : Les lésions intraépithéliales épidermoïdes de bas grade du col de l’utérus ou LgSIL comprennent : cochez la ou les réponse(s) exacte(s).
A. Les dysplasies légères ou CIN1 B. Les dysplasies modérées ou CIN2 C. Les dysplasies sévères ou CIN3 D. Les carcinomes épidermoïdes invasifs E. Les adénocarcinomes
Réponses :
Question 12 : B, C, E Question 15 : A
Annales 2021 :
Question 3 : Qu’indique la présence de koïlocytes sur des biopsies cervico-utérines ou un frottis cervico- utérin ?
A. Une probable infection par le virus EBV B. Une probable infection par le virus HPV
C. La présence de lésions intra-épithéliales malpighiennes de bas grade D. La présence de lésions intra-épithéliales malpighiennes de haut grade E. La présence d’un carcinome épidermoïde invasif
Question 22 : Dans la classification biopathologique des cancers de l’ovaire, l’adénocarcinome de type 2 est ? (cochez la réponse exacte)
A. Associé à l’endométriose B. De bon pronostic
C. Associé à des mutations des gènes BRCA D. Associé à une instabilité des microsatellites
E. Rencontré plus fréquemment chez des femmes âgées de plus de 65 ans.
Réponses :
Question 3 : B (indispensable), C. (A inacceptable) Question 22 : C
