Progrès en Urologie (2007), 17, 84 1-845
Fertilité avant et après traitement des patients présentant une tumeur à cellule de Leydig
Eric HUYGHE CI), Joe NOHRA (I), Delphine VEZZOZI (I), Myriam DAUDIN (I), Antoine BENNET (21,
Philippe CARON (2), Patrick THONNEAU (i), Pierre PLANTE (1) (1) Service d'Urologie et Andrologie, Hôpital Paule de Pïguie>; Toulouse, France,
(2) Service d'Endocrinologie, Maladies Métaboliques et Nutrition, Hôpital Rangueil, Toulouse, France
But : Déterminer la fertilité à long terme des patients traités pour une tumeur à cellule de Leydig du testicule.
Matériel et méthodes : Sur 506 tumeurs du testicule recensées en Midi Pyrénées entre 1980 et 1998,17 étaient des tumeurs à cellules de Leydig (3,3%) et constituent la population d'étude. Tous les patients avaient un dossier andrologique. L'information concernant la fertilité avant et après orchidectomie a été obtenue par questionnai- re courrier validé. Tous les patients ont répondu au questionnaire.
Résultats : La durée du suivi était de 84 mois (36-173). L'âge moyen au moment du diagnostic était de 32 ans (24- 51). Le symptôme amenant au diagnostic était une gynécomastie dans 9 cas (53%), une augmentation de la taille du testicule dans 4 cas (24%), une douleur scrotale dans 2 cas (12%) et une infertilité masculine dans 2 cas (12%). Avant le début de leur maladie, 13/17 (76.5%) patients avaient essayé d'avoir un enfant. Six (46.2%) y étaient parvenus. Après traitement de leur tumeur à cellules de Leydig, 10117 (58.8%) avaient essayé d'avoir un enfant, 7 (70%) ont réussi.
Conclusion : La population des hommes atteints de tumeur à cellules de Leydig du testicule est une population hypofertiie avant traitement de la tumeur. L'ablation de la tumeur améliore cette situation mais 3 patients sur 10 restent infertiles, ce qui conduit à recommander des mesures de conservation de sperme dans cette population.
Mots clés :,fertilité, tumeur a cellule de Leydig.
Niveau de preuve : 5
Les tumeurs à cellule de Leydig sont les plus fréquentes des tumeurs du stroma testiculaire et représentent entre 1 et 3% de l'en- semble des tumeurs du testicule. Ces tumeurs rares sont le plus souvent bénignes (10% de tumeurs malignes chez I'adulte). Leur pronostic est la guérison après chirurgie (orchidectomie ou tumo- rectomie en cas de tumeur bilatérale) dans plus de 90% des cas, sans nécessité de traitement complémentaire. Bien qu'elles puissent survenir chez le garçon prépubère, elles sont le plus souvent ren- contrées chez l'adulte âgé de 30 a 50 ans.
La question de la fertilité peut donc concerner ces hommes en âge de procréer. Or, les tumeurs à cellule de Leydig sont presque tou- jours sécrétantcs. Les tableaux endocrinologiques sont variables, une élévation de l'estradiol sérique, avec une FSH et LH diminuées étant les anomalies le plus souvent rencontrées [l-31. Cet environ- nement endocrinien amène a des syndromes féininisants ou virili- sants, et peut retentir sur la spermatogenèse [l]. La chirurgie per- met le plus souvent de normaliser les perturbations endocrinolo- giques, mais nous manquons d'information dans la littérature concernant l'état de la spennatogenèse et surtout de la fertilité après chirurgie d'une tumeur a cellule de Leydig. L'objectif de cette étude est de déterminer le statut de fertilité à long terme avant et après traitement d'une tumeur à cellule de Leydig.
PATIENTS ET METHODES
En 1999, nous avons constitué une base régionale regroupant l'en- semble des tumeurs du testicule diagnostiquées entre 1979 et 1999
dans les structures de soins de la région Midi-Pyrénées (hôpitaux généraux et universitaires, cliniques privées, centres anticancéreux).
Sur 506 tumeurs du testicule recensées, 17 étaient des tumeurs à cel- lules de Leydig (3,3%) et constituent la population d'étude.
Questionnaire sur la fertilité
L'information concernant la fertilité avant et après orchidectomie a été obtenue par questionnaire courrier. Le questionnaire a été conçu au sein de l'équipe de Recherches en Fertilité Humaine (Annexe). Il explore la fertilité avant la maladie et après le traitement en utilisant les mêmes questions simples. Son but est de connaître les divers événements reproducteurs, et d'estimer le délai nécessaire pour concevoir, qui désigne le temps écoulé (en mois) entre l'arrêt de la contraception et le début de la grossesse [4]. Pour les patients n'ayant pas eu d'enfant, des questions permettent de savoir quelle en était la raison.
Dans la population des tumeurs à cellules de Leydig, nous avons obtenu la participation de Yensemble des 17 patients, après 2 relances par courrier et un entretien téléphonique chez les non répondeurs.
Manuscrit rïqu : août 2006, accepté : févricr 2007
Adrcsse pour COLI-espondaiice : Dr. E. Huyghe. Fédération d'urologic, Hôpital Rangiieil.
1 avenue Jean Poulhès TSA 50032.3 1059 Toulouse Cedex e-mail : [email protected] 1 [email protected]
Ref: HUYGHE E., NOHRA J., BENGOUDlFA B., DAUDlN M., BENNETA., CARON P., THONNEAU P.. PLANTE P. Prog. Urol.. 2007. 17, 84 1-845
E. Huyghe et coll., Progrès en Urologie (2007), 17,841-845
Analyses statistiques
Nous avons utilisé le logiciel STATA@ avec un taux de signification à 0.05. Le test du Chi 2 était utilisé pour les comparaisons de sous- groupes.
RESULTATS
La durée de l'intervalle entre la chirurgie et la réalisation de I'en- quête était en moyenne de 84 mois (36-173).
L'âge moyen au moment du diagnostic était de 32 ans (24-5 1).
Le symptôme amenant au diagnostic était une gynécomastie (ou une tension mammaire) dans 9 cas (53%), une augmentation de la taille du testicule dans 4 cas (24%), une douleur scrotale dans 2 cas (12%) et une infertilité masculine dans 2 cas (12%).
Quinze patients avaient une tumeur à cellules de Leydig unilatéra- le (88%) et ont eu une orchidectomie inguinale et 2 patients avaient une tumeur bilatérale (12%) et ont été traités par tumorectomie.
Aucun des patients n'a développé de métastase, et tous les patients étaient vivants sans maladie évolutive au moment de l'enquête.
Fertilité
Au moment du diagnostic (avant orchidectomie), tous les patients sauf un ont réalisé une conservation de sperme. Le délai d'absti- nence moyen était de 3 jours (2-5), le volume éjaculé de 2,8 ml (0,9 -- 5,4). La concentration en spermatozoïdes moyenne était de 3 5 4
Patients n'ayant pas
essayé de concevoir Infertile
(n=4)
Patients ayant
essayé de concevoir (n=13) Fertile
Patients n'avant pas Infertile essayé de conkvoir
(n=7) 3
(30%)
- ~
- - - Patients ayant
essaye de concevoir (n=lO) Fertile
millions/ml (médiane : 34 ; mini
--
maxi : 0,2 -- 85), une concen-Figure 1. Statut de la fertilité avant et après traitement (n=I7).
tration de spermatozoïdes inférieure à 5 millions/ml (oligospermie
ZA : Fertilité avant diagnostic de la tumeur a cellule de Leydig.
sévère) étant retrouvée chez 5 patients (29.4%). La mobilité était de
I B : Fertilitkapr2s diagnostic de la cellule de 36,5% de spermatozoïdes mobiles progressifs dans la première - -
heure (37,5 - 4 -- 70) ; une asthénospermie était observée dans 8 cas les paramètres du sperme. Classiquement, au moment du diagnos- (47%). La vitalité était de 80 % (8 1 ; 45
--
96). Le pourcentage de tic de la tumeur (avant chirurgie), les patients présentent une baisse forme normale était de 46 % (45 ; 16 -- 71). quantitative et qualitative des paramétres du spermogramme. Il s'a- - git habituellement d'une oligospermie, associée à une asthénotéra- Avant le début de leur maladie, 2 patients étaient célibataires, 2 n'avaienttospermie [ 1, 51, peut meme exister des cas d'amspemie [61.
pas souhaité avoir d'enfant, et 13/17 (76.5%) patients avaient essayé d'a-
Après orchidectoInie, ZARR,LLl avait observé une amélioration des voir un enfant. parmi ces 13 patients, 6 (46.2%) y 'hient parvenus. paramètres spermatiques, les eEectifs étudiés étaient faibles Après traitement de leur tumeur à cellules de Leydig, 2 patients
étaient célibataires, 5 n'avaient pas souhaité avoir d'enfants, et 1011 7 (58.8%) avaient essayé d'avoir un enfant. Panni ces derniers, 7 (70%) ont réussi. La grossesse a été obtenue en moyenne 42 mois après la chirurgie (15
--
97). Parmi les 5 patients qui avaient une oli- gospermie sévère au moment du diagnostic de la tumeur, 4 ont réussi à avoir des enfants et 1 patient (qui avait 0,2 million /ml avant traitement) n'a pas réussi à avoir un enfant malgré 54 mois de rapports non protégés.Chez cinq patients nous disposions du délai nécessaire pour conce- voir. Avant la maladie, il était de 2,5 mois (1
--
4) et concernant I'en- fant conçu après la maladie, il était de 6 mois (2 -- 18).La Figure 1 représente le statut de la fertilité des 17 patients traités pour tumeur à cellule de Leydig, avant et après chirurgie.
DISCUSSION
Cette étude est la première à informer sur le statut de fertilité en terme de grossesses et de délai nécessaire pour concevoir des hom- mes présentant une tumeur à cellule de Leydig (avant et après trai- tement). Jusqu'à ce jour, les seules données disponibles dans la lit- térature concernaient l'impact de la tumeur à cellule de Leydig sur
[l]. La littérature était donc pauvre concernant la fertilité en cas de tumeur à cellules de Leydig, contrairement au cas des tumeurs ger- minales pour lesquelles à la fois les relations entre hormones sexuelles et paramètres spermatiques avant orchidectomie [7], et le statut de la fertilité [8, 91 sont bien connus.
La problématique de la fertilité est particulièrement importante chez les adultes jeunes en âge d'avoir des enfants qui développent une tumeur à cellule de Leydig. Si la littérature est restée jusqu'à présent mince dans ce domaine, les raisons sont probablement à trouver dans les difficultés rencontrées pour mener une telle étude. Les tumeurs à cellules de Leydig sont des tumeurs rares (1 à 3% des tumeurs du testicule, elles-mêmes représentant 1% de l'ensemble des tumeurs survenant chez le mâle). Les patients attendent souvent plusieurs années après le traitement de leur tumeur pour avoir un enfant (dans notre série, les patients avaient attendu en moyenne 4 ans après orchidectomie avant d'essayer d'avoir un enfant). Enfin, les patients ayant des tumeurs bénignes sont plus difficiles à recontacter à distance de la maladie en raison de la fréquente interruption du suivi (fréquence des perdus de vue, notamment après que la maladie ait été considérée comme gué- rie). Les patients de la série ayant tous conservé du sperme et ayant été suivis régulièrement, il nous a été possible d'obtenir la participation de tous les patients à l'enquête par questionnaire et
E. Huyghe et coll., Progrès en Urologie (2007), 17, 841-845 de connaître leur vie reproductive avant et aprés qu'ils aient eu la
tumeur, avec un suivi moyen des 17 patients de 84 mois.
Le principal résultat de cette étude est la mise en évidence d'un impact positif de la chirurgie sur la fertilité, avec une augmentation de la proportion d'hommes fertiles passant de 46% avant la chirur- gie à 70% après.
Les tableaux endocrinologiques présentés par les patients ayant une tumeur à cellule de Leydig associent le plus souvent un niveau d'oes- tradiol sérique élevé avec une testostérone basse, normale ou aug- mentée, une inhibition de la sécrétion de LH avec réduction de l'am- plitude du pic et de la demi-vie de la LH [2, 101. En cas de tumeur à cellule de Leydig, il est fréquent d'observer une baisse de la LH et de la FSH [3, 111. L'ensemble de ces perturbations (augmentation de l'oestradiol, baisse ou augmentation de la testostérone, baisse de la FSH) peut expliquer les troubles de la spermatogenèse observés chez les patients atteints de tumeur à cellule de Leydig.
L'ablation de la tumeur permet de normaliser les paramètres hor- monaux (rapport testostérone/estradiol, taux de LH et amplitude du pic de LH) [ l , 21.
La normalisation du tableau hormonal après chirurgie d'exérèse aboutit à une récupération par le testicule controlatéral d'un volume normal dans les 30 jours qui suivent la chirurgie (alors que celui-ci était diminué avant la chirurgie) [12].
Certes, nous mettons ici en évidence un certain degré de réversibi- lité de l'atteinte de la lignée germinale après chirurgie. Cependant, 30 % des hommes demeurent infertiles, et chez ceux qui ont obte- nu une grossesse après orchidectomie, le délai nécessaire pour concevoir était de 6 mois (population générale : 3 mois). L'interro- gatoire ne retrouvait aucun facteur de risque (tumeur bilatérale, monorchidie, antécédent andrologique, traitement stérilisant) et l'examen clinique était normal (a l'exception de l'orchidectomie) chez les patients restant infertiles après chirurgie. Les résultats de cette étude traduisent donc un dysfonctionnement de la lignée ger- minale à long terme (suivi de 84 mois) au niveau du testicule controlatéral. Ce résultat vient conforter ceux de Bercovici et al. qui avaient montré que les anomalies spermatiques observées en pré- opératoire chez 6 patients présentant une tumeur à cellule de Ley- dig sécrétante persistaient 120 jours après orchidectomie en dépit d'une normalisation du tableau hormonal [12].
La constatation d'une hypofertilité persistante à long terme pose avant tout la question de la valeur fonctionnelle du testicule restant.
En effet, la situation de monorchidie n'aboutit pas à une infertilité si le testicule restant est fonctionnel [13].
Or, les tumeurs à cellule de Leydig ne sont pas réputées survenir sur un terrain de dysgénésie gonadique, au contraire des tumeurs ger- minales [14]. Une étude histologique réalisée chez 5 patients pré- sentant une tumeur à cellule de Leydig conclut qu'il existait une spermatogenèse au niveau du parenchyme testiculaire non tumoral adjacent à la tumeur. Les anomalies observées étaient qualifiées de faibles, et similaires a celles des autres tumeurs testiculaires béni- gnes. Les auteurs n'objectivaient pas de dysgénésie gonadique [15].
Cependant, le parenchyme du testicule controlatéral n'était pas ana- lysé, et les effectifs concernés par cette étude étaient faibles. On ne peut donc pas écarter l'hypothèse selon laquelle la tumeur à cellule de Leydig pourrait survenir sur un terrain de testicule dysfonction- nant non seulement au niveau du compartiment interstitiel mais également au niveau des tubes séminifères.
On peut également supposer que la tumeur a cellules de Leydig, de par son génie évolutif lent, est capable de soumettre le testicule à un envi- ronnement hormonal délétère (sufisant pour réprimer la spermatoge- nèse) durant plusieurs mois, voire années Une microtumeur évoluant à bas bruit pourrait ainsi réprimer pendant de longues périodes la sécrétion de FSH et avoir un effet suppresseur de la spermatogenèse.
Il apparaît d'autant plus important de réaliser systématiquement une échographie testiculaire en cas d'infertilité masculine, la prévalence des tumeurs dans cette population étant forte, et la découverte d'une tumeur à un stade précoce offrant la meilleure garantie de préser- vation du potentiel de fertilité du patient [16].
Cette étude met en lumière la nécessité d'un suivi andrologique des patients opérés de tumeur à cellules de Leydig, afin d'identifier les patients hypofertiles et de les faire aboutir dans leur souhait de paternité. La forte participation des patients à cette étude et les commentaires faits par les patients illustrent bien l'importance de la dimension andrologique dans la prise en charge de ces patients. La récupération de la fertilité ne pouvant être garantie avec certitude, l'obligation de proposer systématiquement a ces patients de conser- ver du sperme dans un CECOS est donc maintenue. Comme tous les patients présentant une tumeur testiculaire, ces hommes devraient être adressés à un CECOS pour y recevoir l'information sur la conservation de sperme et avoir des spermogrammes de contrôle jusqu'à normalisation des paramètres [17].
La lecture de ces résultats obtenus sur des patients ayant eu une orchidectomie en cas de tumeur unilatérale plaide pour le dévelop- pement de la chirurgie conservatrice, afin d'améliorer la préserva- tion de la fertilité [IS]. La chirurgie conservatrice devrait être évo- quée en cas de tumeur testiculaire survenant dans un contexte d'in- fertilité masculine et de gynécomastie [19]. Elle implique un proto- cole rigoureux avec examen extemporané [20]. Tant les modalités de la chirurgie que l'exploration biologique plaident pour une prise en charge de ces tumeurs rares dans des structures spécialisées.
Cette prise ne charge devrait également permettre d'améliorer le suivi de ces tumeurs trop souvent considérées comme bénigne en oubliant qu'elles peuvent être malignes dans 10% des cas, avec un pronostic redoutable en cas d'évolution métastatique [2 1, 221.
Limites : les données sont à considérer avec prudence compte tenu des effectifs, notamment concernant le délai nécessaire pour conce- voir. Par ailleurs, les données concernant les antécédents des patients font appel aux dossiers médicaux dont on ne peut certifier l'exhaustivité. La confrontation des données andrologiques et endo- crinologiques serait du plus haut intérêt, mais les données hormo- nales n'étaient pas disponibles pour une majorité de patients, raison pour laquelle nous ne présentons pas de données hormonales. De même un suivi spermiologique parait important, comme nous l'a- vons souligné, mais il n'avait pas été programmé de manière systé- matique chez ces patients.
Concernant la fertilité, les données dont nous disposons ne permet- tent pas de connaître la cinétique de la restauration de la fertilité car les couples n'avaient souhaité avoir d'enfant avant 3 ans. Il apparaît donc souhaitable de prendre en charge les patients présentant une tumeur à cellule de Leydig du testicule en milieu andrologique en instituant un protocole de suivi clinique et biologique et d'étendre l'étude de manière multicentrique afin de connaître plus finement les déterminants de l'atteinte de la spermatogenèse et la cinétique de la récupération de la fertilité après traitement de la maladie.
E. Huyghe et coll., Progrès en Urologie (2007), 17, 841-845 CONCLUSION
La population des hommes atteints de tumeur à cellules de Leydig du testicule est une population hypofertile avant traitement de la tumeur. L'ablation de la tumeur améliore la spermatogenèse, mais 3 patients sur 10 restent infertiles après orchidectomie, ce qui conduit à recommander une prise en charge andrologique systématique dans cette population. Des mesures de conservation de sperme (information, évaluation et congélation de sperme sauf en cas de refus du patient) sont une obligation de moyen. Les moyens d'amé- liorer la fertilité de ces patients doivent également être considérées, notamment les possibilités de chirurgie conservatrice.
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SUMMARY
Fertility before and after treatment of patients with Leydig ce11 tumour
Objective : To determine the long-term fertility status of patients trea- ted for Leydig ce11 testicular tumou,:
Materiel and methods : In a series of506 testicular tumours obsenied in the Midi-Pyrenées region between 1980 and 1998, 17 were Leydig ce11 tumours (3.3%) and constituted the study population. Andrological records were available for al1 patients. Information concerningfertili- ty before and after orchidectorny was obtained by validated letter ques-
tionnaire. Al1 patients completed the questionnaire.
Results : The mean follow-up was 84 months (range: 36-1 73). The mean age ut diagnosis was 32 years (range: 24-51). The presenting symptom was gynaecomastia in 9 cases (53%), enlarged testis in 4 cases (24%), scrotal pain in 2 cases (12%) and male infertiliw in 2 cases (12%). Before onset of their diseuse, 13/17 (76.5%) patients had tried to have a child and 6 (46.2%) had successfully fathered a child.
After treatment of their Leydig ce11 tumour, 10/17 (58.8%) had tried to have a child and 7 (70%) were successful.
Conclusion : The population of men with Leydig ce11 tumour of the tes- tis is a population with decreased fertility before treatment of the tumour. Resection of the tumour improves this situation, but 3 out of IO patients remain infertile, indicating the need for semen storage measu-
res in this population.
Mots Clés : fertility, Leydig ce11 tumor.
14. HOEI-HANSEN C.E., HOLM M., RAJPERT-DE MEYTS E., SKAKKE- BAEK N.E. : Histological evidence of testicular dysgenesis in contralateral
E. Huyghe et coll., Progrès en Urologie (2007), 17, 841-845
ANNEXE 1 Extraits de la version française du questionnaire reyérencé
Le questionnaire était articulé en 2 volets : Avant le traitement de la tumeur/Après le traitement de la tumeur.
La fertilité était explorée selon les mêmes modalités dans les 2 volets.
Parmi les questions posées se trouvaient : Avez-vous essayé d'avoir des enfants ? oui / non S i oui, combien avez-vous eu d'enfants ?
Sinon, pour quelles raisons ? (absence de partenaire, vous même n 'avezpas souhaitéavoir un enfant, votre compagne n lapas souhaité avoir un enfant, vous n'avezpas réussi à avoir un enfant)
S i vous avez essayé d'avoir un enfant, sans y parvenir, précisezpendant combien de temps vous avez essayé (mois) Concernant le Zer enfant né avant le début des traitements anti-tumoraux :
Quelle est la date de naissance de cet enfant ?
Comment cet enfant a-t-il été conçu ? (naturellement, avec une aide médicale à la procréation, en utilisant des paillettes de sperme, avec du sperme de donneur)
Pour avoir cet enfant, votre épouse a-t-elle volontairement arrêté une méthode de contraception ? S i oui laquelle ?
Finalement, combien de mois a mis votre épouse pour débuter cette grossesse ?
