Cours 5 Evaluation thérapeutique

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Cours 5 Evaluation thérapeutique

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PLAN

I. Objectif de l’évaluation thérapeutique

II. Etudes quasi-expérimentales (avant-après)

a. Facteurs pouvant expliquer la réponse à un traitement b. Inconvénients des études avant-après

III. Essais cliniques contrôlés randomisés a. Principe

b. Validité interne c. Validité externe

d. Nombre de sujets nécessaires

IV. Phases d’études cliniques

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Ue 10 épidémiologie cours 5 Page 3/10 thérapeutique. L'intervention thérapeutique peut se définir de multiple façon: la prescription de médicaments, de dispositifs médicaux ,les conseils hygiéno-diététiques la chirurgie ,l'acupuncture, la Rééducation ...

II Etudes quasi expérimentale (avant-après)

Il s’agit d’une étude comparative de l’état des patients avant l’intervention thérapeutique et de leur état après intervention.

A/ Facteurs pouvant expliquer la réponse à un traitement : 1. Histoire de la maladie

Cela concerne les maladies aigues ainsi que les maladies chroniques qui évoluent par poussées. Elles vont tendre vers une guérison ou une amélioration de façon spontanée (c'est une évolution qui va alors être naturelle et qui donc ne pourra pas être imputable au traitement).

2. effet Hawthorne

Amélioration de la maladie liée à des modifications du comportement d’un patient, du fait qu’il participe à une étude et donc de ce fait se sachant observer va adopter une attitude plus saine (changement d'alimentation sports , modération de l'alcool ,du tabac...).

3.Effet placebo

Tout effet thérapeutique non spécifique associé à l’administration d’un placebo. Le Placebo est une substance inerte dénuée d’activité pharmacologique mais perçue par le malade comme un médicament , ainsi sa simple administration peut entrainer une amélioration de la maladie .

4.Effet réel

Pour évaluer l’effet réel du traitement, il faut contrôler les 3 autres facteurs pour être sur que l'amélioration de la maladie est bien du à l'action du traitement. Les études avant-après ne permettent pas de contrôler ces facteurs (étant donné que les facteurs énoncé ci dessus peuvent intervenir dans ces période d'avant- après) cela entraine donc des conclusions erronées (biaisées).Pour éviter ces effets on va comparer un groupe expérimentale à un groupe contrôle, ainsi l'observation d'une différence significative de l'amélioration entre les deux groupes va forcément être du à l'effet du traitement .

b. Inconvénients des études avant-après

Comme dit ci dessus les études avant-après ne permettent pas de contrôler des facteurs d’amélioration autres que le traitement ce qui entraine donc des conclusions biaisées. De plus l'évaluation de l’amélioration se fait sur un seul groupe de patients, c'est une évaluation absolue qui ne permet pas de conclure à l’efficacité du produit (nécessité de comparaison avec un groupe témoin)

III/Essais cliniques contrôlés randomisés (ECR) a. Principe

On va prendre un échantillon dans la population cible, c’est-à-dire dans l’ensemble de la population pour laquelle on va espèrer généraliser l’intervention thérapeutique . On va ensuite séparer cet échantillion en deux groupes : On va distinguer un groupe expérimental à qui on donne le traitement à évaluer, et un groupe contrôle à qui on donne un placebo ou le traitement de référence. Ces deux groupes seront ensuite évalués sur des critères de jugement.

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b.Validité interne

Elle correspond à la qualité méthodologique de l’étude et, évalue à quel point les résultats d’une étude sont corrects pour la population étudiée .Elle est menacé par les biais: différence systématique entre l’effet mesuré et l’effet réel entrainant une distorsion des résultats .

Il existe différents types de biais :

1/ Biais de sélection : Il apparait lors de la constitution de deux groupes non comparables, c’est-à-dire que les caractéristiques des patients ne sont pas réparties de façon uniforme entre les 2 groupes (age , sexe, poids, sédentarité... ).

Ce biais peut être évité par l'utilisation de la randomisation .La randomisation correspond à l'attribution aléatoire, par tirage au sort, du traitement à l'un ou l'autre des deux groupes. Elle permet d’assurer la comparabilité initiale (+++) des 2 groupes, et l’équilibre des caractéristiques (connues et inconnues) des patients dans les 2 groupes.

Elle garantit, si l'échantillon est suffisamment grand (+++), la répartition égales des différents déterminants de l'évolution (connus ou inconnus) entre groupes traité et contrôle. Cependant, elle ne garantit pas que les 2 groupes soient identiques, mais augmente fortement la probabilité qu’ils le soient.

La randomisation est régie par deux principes :

-Principe d’assignation secrète : Qui se caractérise par la dissimulation de la séquence d'allocation au médecin ( le médecin ne sait pas quel groupe à reçu le traitement).Cela permet d'éviter l’influence de l'assignation des patients vers un groupe d'intervention donné (les patient sont inclus dans l'un ou l'autre groupe de façon aléatoire ).Seul le hasard doit décider du traitement administré +++.

- Clause d’ambivalence (équipoise) :

Tout patient inclus dans un essai est à même de recevoir indifféremment l'un ou l'autre des traitements que le hasard lui assignera sans contre-indication à l’un ou l’autre.

Exemple : comparaison de 2 traitements de la douleur lombaire : Les injections intra discales qui sont contre-indiqué si trouble de la coagulation et les AINS qui sont contre-indiqué si ulcère gastroduodénal.

Ainsi pour la comparaison de ces deux traitements les patients ne doivent ni présenter d'ulcère gastroduodénal ni de trouble de la coagulation.

2/Biais de performance /de mesure :

C'est une différence systématique lors de l'administration des soins, qui n'est pas du au traitement à l'étude.

Biais de performance : Biais pouvant intervenir lors de, la réalisation de l’intervention, dans l'intensité du suivi, ou dans la prescription et l'utilisation de co-interventions.

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Ue 10 épidémiologie cours 5 Page 5/10 L'insu est la tentative de ne pas informer les différents participants à une étude du type de traitement reçu par les patients, depuis le début de l’étude jusqu’au recueil du critère d’efficacité .

Cela permet d'éviter des modifications systématiques de leur comportement pouvant biaiser les résultats de l’étude :

-En effet ,d'une part , si il y'a connaissance par le malade de la nature de son traitement, il risque de :

modifier son comportement dans un sens différent selon le groupe auquel il appartient ,de modifier l’observance du traitement ,peut se retentir sur son mode de vie ,et de fausser son propre jugement sur l’effet qu’il ressent .

-D'autre part si il y'a connaissance par le médecin ou l’évaluateur du traitement reçu par le malade, il y'a un risque de : modification de la qualité des soins ,modification de l’écoute et des conseils donnés ,modification de la surveillance des effets indésirables et de l’évaluation des traitements .

-Enfin si connaissance par l’évaluateur du traitement reçu par le malade, risque de : Modifier la façon d’interroger le patient ,d'influencer la mesure de l’efficacité .

Ainsi , l'insu assure la meilleure égalité possible du suivi, indépendamment des effets des traitements ,permet d’éviter les biais de performance ,permet d’éviter les biais de mesure.

L'insu peut être obtenu de différente manière :

Tout d'abord , le placebo doit être indiscernable du traitement actif ,en ayant :

-Une similarité des caractéristiques physiques (pour les comprimé : même aspect, couleur, consistance, forme, goût , pour les injection ou perfusion : il y'a utilisation de sérum physiologique, avec une poche et tubulure masquée)

-Une similarité des effets indésirables (Exemple : Rifadine provoque des urines rouge le placebo doit alors également coloré les urines en rouge )

-Une similarité du schéma posologique .

Cependant , parfois l'insu n'est pas toujours possible pour des question éthique notamment lors de chirurgie ou d'éducation thérapeutique .Lorsque le traitement est un dispositif ou un appareil médical, on peut éteindre l'appareil ce qui fera office de placebo, pour l'acupuncture on peut utiliser des aiguilles superficielles .Si l'utilisation du placebo n’est pas éthique, l'utilisation d’un traitement de référence est préférable .

Le choix du critère du jugement a une importance majeure :

On va s'orienter de préférence vers des critères « durs » ou objectifs d’autant plus que l’insu n’est pas respecté ou n’est pas possible (par exemples: Nombre de jours d’arrêts de travail, consommation d’AINS,décès ).En effet le choix des critères « mous » ou subjectifs qui vont être des symptômes déclarés par le patient (douleur) (comme par exemples la satisfaction, la qualité de vie qui sont donc des notions propres à chacun ) peuvent entrainer un biais .

Evaluation du critère de jugement comparable dans les deux groupes se fait : -En situation d'insu du traitement recu

-En Standardisant les conditions et technique de mesure

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-Si possible avec une centralisation de la mesure du critère de jugement pour améliorer la reproductibilité

3/ Biais d’attrition

C'est une différence systématique survenant au moment de l’analyse statistique, quand des patients randomisés sont écartés de l’analyse statistique diminuant donc la pertinence de l'étude.

Par Exemple : analyse uniquement des patients de sexe féminin et de moins de 40 ans , analyse éliminant les patients perdus de vue

Pour éviter ce biais et maintenir la comparabilité des groupes , on va effectuer une analyse en intention de traiter (ITT):

Analyse de TOUS les patients randomisés , analyse des patients dans leur bras(=groupe) de randomisation cela signifie que les patients doivent être analysé dans leur groupe initiale (on peut pas les changer de groupe sous prétexte que ca nous arranger pour l'étude ) .Ainsi l'exclusion des patients qui arrêtent le traitement entraine un biais d'attrition d'autant plus que ,les raisons d’arrêt du traitement sont en rapport avec le pronostic et l’évolution de la maladie, et non au hasard .

Les patients les plus compliants ont le meilleur pronostic ,les patients non observants ou ne pouvant pas recevoir leur traitement ont un moins bon pronostic que les autres, même lorsque le traitement reçu est un placebo .Ainsi ,les patients suivis tout au long de l'essai ont une plus forte probabilité de s'améliorer que les perdus de vue ou ceux qui arrêtent leur traitement .Cependant ,si il y'a un arrêt du traitement, il faut suivre le patient jusqu’à la fin de l’étude pour mesurer le critère de jugement, et ne pas l’exclure de l’analyse.

L'analyse en intention de traiter ou ITT évite donc les biais d’attrition et préserve les avantages de la randomisation et la comparabilité initiale des groupes.

Exemple de biais d'attrition :

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Ue 10 épidémiologie cours 5 Page 7/10 Schema récapitulatif :

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Ue 10 épidémiologie cours 5 Page 8/10 C/Validité externe :

Permet de juger de l’applicabilité des résultats à la population générale, de la généralisabilité des résultats et va dépendre de :

-Critères d’éligibilité (inclusion ou exclusion des patients ) -Mode de recrutement ( ou sont recruté les patients ) - Centres

-Prise en charge des patients -Co-interventions

D/Nombre de sujet nécessaire : Dépend de plusieurs paramètres :

-Les risques consentis , il en existe deux : Risque de 1ère espèce ou risque α :

Risque de conclure à une supériorité de A sur B alors qu’elle n’existe pas ,on fixe en général ce risque à 5 % (p < 0,05) .Si l’essai est concluant, en disant que A est supérieur à B, j’ai 5 % de chance de me tromper Risque de 2ère espèce ou risque β :

Risque de conclure (à tort) à l’absence de supériorité de A par rapport à B, alors que cette supériorité existe .Ce risque varie souvent entre 5 et 20 % .Si β = 20 %, alors 1-β = 80% (puissance de l’étude) . Si l’essai n’est pas concluant, j’ai 20 % de chance de me tromper, en disant que A n’est pas supérieur à B -L’effet du produit de référence (B) ou du placebo

-La différence escomptée ou attendue, entre l’effet de A (nouveau traitement) et l’effet de B ou placebo : Par exemple: Un traitement antihypertenseur de référence (B) fait baisser la pression artérielle diastolique de 10 mm de Hg. De combien faut-il qu’un traitement A fasse baisser la pression artérielle diastolique pour qu’il soit plus utile que B : de 15, 20, 25 mm de Hg ?

Plus le nombre de sujets inclus est important, plus la différence d’efficacité entre A et B est facile à mettre en évidence :

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Ue 10 épidémiologie cours 5 Page 9/10 Cependant il faut faire attention car : différence statistiquement significative ne signifie pas que le traitement est efficace .Pour faire la preuve de l’efficacité (ou causalité) il faut :

Une différence d’amélioration statistiquement significative entre le groupe traité et le groupe contrôle ainsi qu'un essai clinique bien conduit (sans biais) avec une bonne validité interne.

IV Essai clinique

Phase I :Elle pour objectif de déterminer : - les conditions de tolérance humaine

- la posologie entraînant les premiers effets indésirables -la pharmacocinétique

-elle est conduite sur des volontaires sains si la toxicité escomptée du médicament limitée (d’emblée chez les malades, si médicament toxique administré ) .

-Elle concerne un petit nombre de personnes (10 à 20)

Phase II : a pour objectif de déterminer l'efficacité pharmacologique : - Etude de l’efficacité pharmacologique

- Déterminer les conditions de l’efficacité - Définir les modalités thérapeutiques - Volontaires malades

- Petit nombre de personnes (50-100)

Phase III : ECR (essais clinique randomisé) : - Etude de l’efficacité thérapeutique

- Volontaires malades

- Grands effectifs (> 1000)

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Phase IV : a lieu après mise sur le marché :

- Etude d’efficacité et de tolérance dans des conditions usuelles de prescription - Très grand nombre de patients ( > 1 million)

-Déceler les effets secondaires rares ou tardifs

CONCLUSION :

brrrrra dédicasse à personne fallait etre la (pour ceux qui comprennent pas la référence :https://www.youtube.com/watch?v=MvIBMtSem0g ).