Différentes approches de l'optimisation du traitement du cancer du sein de phénotype "basal like" triple négatif par un anti-PARP : contournement des protéines "Multidrug Resistance" et traitement combiné radiothérapie / chimiothérapie. Spécialité
227
0
0
Texte intégral
(2) 81,9(56,7e%/$,6(3$6&$/. 81,9(56,7e'¶$89(5*1(. . $QQpH. . (&2/('2&725$/( '(66&,(1&(6'(/$9,((7'(/$6$17( 1G¶RUGUH '2&. . 7KqVH. . 1G¶RUGUH. 3RXUO¶REWHQWLRQGXJUDGHGH'2&7(85'¶81,9(56,7( 'pFUHWGXMXLOOHW
(3) . . 6SpFLDOLWp %LRORJLHFHOOXODLUH 3UpVHQWpHHWVRXWHQXHSDU. '8)2855RELQ /HPDUV. 'LIIpUHQWHVDSSURFKHVGHO RSWLPLVDWLRQGXWUDLWHPHQWGXFDQFHUGX VHLQGHSKpQRW\SH©EDVDOOLNHªWULSOHQpJDWLISDUXQDQWL3$53 FRQWRXUQHPHQWGHVSURWpLQHV0XOWLGUXJ5HVLVWDQFHHWWUDLWHPHQW FRPELQpUDGLRWKpUDSLHFKLPLRWKpUDSLH 0HPEUHVGXMXU\ 3UpVLGHQW 0PH3(1$8/7//25&$)UpGpULTXH383+(57,&D&HQWUHGHOXWWHFRQWUH OHFDQFHU-HDQ3HUULQ8QLYHUVLWpG¶$XYHUJQH &OHUPRQW)HUUDQG
(4) 5DSSRUWHXUV . 0*OLJRURY-RVHSK383+'pSDUWHPHQWG¶RQFRORJLHPpGLFDOH$3+3 7HQRQ8QLYHUVLWp3LHUUH 0DULH&XULH 3DULH
(5) 0%HQWDKHU$]]DN'5,QVHUP&,5,,QVHUP8±&156805 )DFXOWpGH0pGHFLQH+{SLWDO/\RQ6XG /\RQ
(6) 'LUHFWULFHGHWKqVH 0PH%$0'$'0DKFKLG3URIHVVHXU(57,&D8QLYHUVLWpG¶$XYHUJQH &OHUPRQW)HUUDQG
(7) . (57,&D($ 8QLYHUVLWpG¶$XYHUJQH. DYHQXH%ODLVH3DVFDO%3$XELqUH. .
(8) . .
(9) . .
(10) . .
(11) -HUHPHUFLHVLQFqUHPHQW 0DGDPH)UpGpULTXH3(1$8/7//25&$GLUHFWULFHGHO¶($SRXUP¶DYRLUDFFXHLOOLHW DXWRULVpjUpDOLVHUFHWUDYDLODXVHLQGXODERUDWRLUH(57,&D-HOXLSUpVHQWHpJDOHPHQWWRXWHPD JUDWLWXGHSRXUODFRGLUHFWLRQGHPDWKqVH 0HVVLHXUV-RVHSK*/,*2529HW$]]DN%(17$+(5SRXUDYRLUDLPDEOHPHQWDFFHSWpG¶rWUH OHVUDSSRUWHXUVGHFHWWHWKqVH &RULQQH$8%(/SRXUVRQDLGHHWFHVSUpFLHX[FRQVHLOVTXLP¶RQWSHUPLVGHUpVRXGUHQRPEUH GHSUREOqPHVUHQFRQWUpVWRXWDX[ORQJGHPDWKqVH 0DGDPH&DWKHULQH$%5,$/SRXUVRQDLGHVRQVRXWLHQHWVDJHQWLOOHVVH 0DGDPH$QQH&$<5(SRXUVRQVRXWLHQWWRXWDXORQJGHFHWUDYDLO 0RQVLHXU )DEULFH .:,$7.2:6., SRXU O¶DLGH TX¶LO P¶D DSSRUWp GDQV O¶DQDO\VH GH PHV UpVXOWDWV 0DGDPH&DWKHULQH9$728;SRXUO¶DLGHLQHVWLPDEOHHWVDERQQHKXPHXU 7RXWHO¶pTXLSHGXODERUDWRLUH(57,&DSRXUP¶DYRLUDFFXHLOOLGXUDQWFHWUDYDLO 0DGDPH0DKFKLG%DPGDGPDGLUHFWULFHGHWKqVHSRXUVDFRQILDQFHVRQpFRXWHVRQVRXWLHQ HW VD GLVSRQLELOLWp GXUDQW WRXW FH WHPSV R QRXV DYRQV WUDYDLOOp HQVHPEOH &H TXL Q¶pWDLW DX GpSDUW TX¶XQH UHQFRQWUH G DX KDVDUG D ILQDOHPHQW GpERXFKp VXU FHWWH JUDQGH DYHQWXUH« $YHQWXUHTXLQ¶DXUDLWMDPDLVYXOHMRXUVDQVODSHUVpYpUDQFHGRQWWXDV IDLWSUHXYHSRXUPH SHUPHWWUHGHUpDOLVHUFHWWHWKqVH1RXVQ¶DYRQVSDVWRXMRXUVpWpG¶DFFRUG VXUWRXWPDLVSRXU PRLFHIXWXQHH[SpULHQFHIRUPLGDEOHMHQHSRXUUDLVTXHW¶rWUHWRXMRXUVUHFRQQDLVVDQWSRXUFH TXHWXP¶DVSHUPLVG¶DFFRPSOLU . . . .
(12) . .
(13) -HWLHQVDXVVLjUHPHUFLHU (PPDQXHOOH 0281(728 HW 3LHUUH '$80$5 DLQVL TXH WRXWH O¶pTXLSH 5pVLVWDQFH SRXU YRWUHDLGHHWYRWUHERQQHKXPHXU (PHOLQHHW0DUOHQHSRXUWRXVOHVERQVPRPHQWVTXHQRXVDYRQVSDVVpVHQVHPEOHDXWRXUG¶XQ FDIp 7RXV OHV FROOqJXHV GH O¶,87 TXH M¶DL FURLVp GXUDQW FHV DQQpHV SRXU P¶DYRLU DFFXHLOOL HW P¶DYRLUGpSDQQpjSOXVLHXUVUHSULVHV 7RXV PHV VWDJLDLUHV 5DSKDHO -DPHV -HVVLFD $GULHQ 0DUOHQH« YRXV rWHV WURS QRPEUHX[ SRXUTXHSXLVVHWRXVYRXVQRPPHU-¶DLpWDLVKHXUHX[GHYRXVHQFDGUHUHWM¶HVSqUHTXHYRXV DYH]DXWDQWDSSUpFLpTXHPRLYRWUHSDVVDJHDXVHLQGXODERUDWRLUH &OpPHQFHTXHFHVRLWHQVWDJHRXHQWKqVHFHIXWWRXMRXUVXQSODLVLUGHWUDYDLOOHUHWSODLVDQWHU DYHFWRL 0HUFLjPHVDPLVSUpVHQWVHWSDVVpVSRXUWRXVOHVERQVPRPHQWVHQVHPEOH9RXVrWHVWURS QRPEUHX[SRXUYRXVQRPPHUHWMHQHYRXGUDLVSDVIDLUHGHMDORX[ (QILQPDIDPLOOHSRXUP¶DYRLUVRXWHQXHWVXUWRXWOHXUSDWLHQFHSRXUP¶DYRLUVXSSRUWpGXUDQW WRXWHFHVDQQpHV. . .
(14) . .
(15) 6200$,5( $%5(9,$7,216 %,%/,2*5$3+,( $/HFDQFHUGXVHLQ ,(SLGpPLRORJLHGXFDQFHUGXVHLQ ,,&DUDFWpULVWLTXHVGXFDQFHUGXVHLQ D$UFKLWHFWXUHQRUPDOHGXVHLQ E/HFDQFHUGXVHLQ JpQpUDOLWpVHWFODVVLILFDWLRQV &ODVVLILFDWLRQKLVWRORJLTXH &ODVVLILFDWLRQLPPXQRKLVWRFKLPLTXH &ODVVLILFDWLRQJpQLTXHHWFRUUHVSRQGDQFHDYHFODFODVVLILFDWLRQLPPXQRKLVWRFKLPLTXH. %/HVWUDQVSRUWHXUV©0XOWLGUXJ5HVLVWDQFHªHWODQRWLRQGHUpVLVWDQFHFURLVpHGHV FHOOXOHVWXPRUDOHV ,/HVWUDQVSRUWHXUVGHW\SH$73%LQGLQJ&DVVHWWH D6WUXFWXUHGHVWUDQVSRUWHXUV$%& E/HVGRPDLQHVGHOLDLVRQjO¶$73 F/HVGRPDLQHVWUDQVPHPEUDQDLUHV ,,/HVWUDQVSRUWHXUV©0XOWLGUXJ5HVLVWDQFHª D±©3HUPHDELOLW\JO\FRSURWHLQª E±©%UHDVW&DQFHU5HVLVWDQFH3URWHLQª ,,,/HVWUDQVSRUWHXUV0'5HWOHVFHOOXOHVWXPRUDOHV ,9/HVWUDQVSRUWHXUV0'5HWOHVWUDLWHPHQWVFLEOpV 9/HVLQKLELWHXUVGH3RO\ $'3ULERVH
(16) SRO\PpUDVH. &±8QHQRXYHOOHDSSURFKHGHPRGpOLVDWLRQLQYLWUR ODFXOWXUHFHOOXODLUHHQWURLV GLPHQVLRQV ,/DFXOWXUHFHOOXODLUH ,,±/DFXOWXUHFHOOXODLUHHQWURLVGLPHQVLRQV '
(17) D±3ULQFLSHGHODFXOWXUHHQWURLVGLPHQVLRQV E±/HVGLIIpUHQWHVWHFKQLTXHVGHFXOWXUHHQWURLVGLPHQVLRQV. . .
(18) . .
(19) ,,,8WLOLVDWLRQGHFXOWXUHVHQWURLVGLPHQVLRQV D©6FUHHQLQJªHWWHVWGHQRXYHOOHVPROpFXOHVWKpUDSHXWLTXHV E5pDOLVDWLRQGHFRFXOWXUHVHQWURLVGLPHQVLRQV . 2%-(&7,)6'(675$9$8; 0$7(5,(/6HW0(7+2'(6 ,±&RQGLWLRQVGHFXOWXUHGHODOLJQpH680 ,,±(WXGHGXWDX[G¶H[SUHVVLRQGHOD3JSHWGHOD%&53SDU:HVWHUQEORWVXLWHjXQWUDLWHPHQW SDU2ODSDULE $VWUD=HQHFD70
(20) D'LVVROXWLRQGHO¶2ODSDULE E7UDLWHPHQWGHVFHOOXOHVGHODOLJQpH680DYHF/¶2ODSDULE F([WUDFWLRQHWGRVDJHSURWpLTXH G:HVWHUQ%ORW ,,,6XLYLWGHO¶pYROXWLRQGHODFRQFHQWUDWLRQLQWUDFHOOXODLUHHQ2ODSDULE D3UpSDUDWLRQGHVpFKDQWLOORQV+3/& E'RVDJHGHO¶2ODSDULESDUXQHWHFKQLTXH+3/& ,,,±7UDLWHPHQWGHVFHOOXOHVSDULUUDGLDWLRQ D&RQGLWLRQQHPHQWGHVFHOOXOHVDYDQWLUUDGLDWLRQ E3URWRFROHG¶LUUDGLDWLRQ F0pWKRGHGHPHVXUHGHODVXUYLHFHOOXODLUHSDUOHWHVWjOD6XOIR5KRGDPLQH% 65%
(21) 9&XOWXUHFHOOXODLUHGHODOLJQpH680HQ' D6ROXELOLVDWLRQGX0DWULJHO E'pWHUPLQDWLRQGHODFRQFHQWUDWLRQHQ0DWULJHORSWLPDOH F'pWHUPLQDWLRQGHVFRQFHQWUDWLRQVFHOOXODLUHVRSWLPDOHV G&XOWXUHFHOOXODLUH'WHFKQLTXH+DQJLQJ'URS H(QWUHWLHQGHVFXOWXUHV' I6XLYLGHODIRUPDWLRQGHVVSKqUHV J7UDQVIHUWGHVVSKqUHV K(WXGHXOWUDVWUXFWXUDOHGHVVSKpURwGHVSDU0LFURVFRSLH(OHFWURQLTXHj7UDQVPLVVLRQ. 5(68/7$76 ,(WXGHGHODFRH[SUHVVLRQGHGHX[SURWpLQHV©0XOWLGUXJ5HVLVWDQFHª 0'5
(22) FKH]ODOLJQpH 680GHSKpQRW\SH%/71WUDLWpHDYHFO¶2ODSDULEHQFRUUpODWLRQDYHFODFRQFHQWUDWLRQ LQWUDFHOOXODLUHGHFHWDQWL3$53. . .
(23) . .
(24) %&53DQG3JSUHOD\RYHUH[SUHVVLRQLQWULSOHQHJDWLYHEDVDOOLNHEUHDVWFDQFHUFHOOOLQH D SURVSHFWLYHUROHLQUHVLVWDQFHWR2ODSDULE ,,(WXGHGHO¶LPSDFWG¶XQWUDLWHPHQWFRPELQpSDU2ODSDULEHWSDUUDGLRWKpUDSLHjKDXWHVHWj EDVVHVpQHUJLHVVXUOHWDX[GHVXUYLHGHVFHOOXOHVGHODOLJQpH680GHSKpQRW\SH%/71 D7DX[GHVXUYLHGHVFHOOXOHV680HQSUpVHQFHGHO¶2ODSDULEDXFRXUVGXWHPSV E7DX[GHVXUYLHGHVFHOOXOHV680DSUqVXQWUDLWHPHQWFRPELQpDYHF2ODSDULEHW ,UUDGLDWLRQjKDXWHpQHUJLHSDUO¶DFFpOpUDWHXU129$/,6 2ODSDULE,UUDGLDWLRQj*\ 2ODSDULE,UUDGLDWLRQj*\ F7DX[GHVXUYLHGHVFHOOXOHV680DSUqVXQWUDLWHPHQWFRPELQpDYHF2ODSDULEHW ,UUDGLDWLRQjEDVVHpQHUJLHSDUO¶DFFpOpUDWHXU;5$' 2ODSDULE,UUDGLDWLRQj*\ 2ODSDULE,UUDGLDWLRQj*\ ,,,0LVHDXSRLQWG¶XQPRGqOHGHFXOWXUHFHOOXODLUHHQWURLVGLPHQVLRQVjSDUWLUGHODOLJQpH 680GHSKpQRW\SH%/71 'HYHORSPHQWRIDWKUHHGLPHQVLRQDO '
(25) FHOOFXOWXUHIURPWULSOHQHJDWLYHEDVDOOLNHEUHDVW FDQFHU680FHOOV. ',6&866,21*(1(5$/((73(563(&7,9(6 5()(5(1&(6%,%/,2*5$3+,48(6 . . . .
(26) . .
(27) . . . .
(28) . .
(29)
(30)
(31) !" # $ % $ & % $ '& # ()$ # & & * #+ # )& # ()$ ) #& & ) ) )& ! !&&# & # ", ) # & - # #$ # # & . # & ) & !
(32) $ %& &/ # . . . .
(33) . . .
(34) . .
(35) . . &ŝŐƵƌĞϭ͗ŽƵƉĞƐĂŐŝƚƚĂůĞĚ͛ƵŶƐĞŝŶ ;ŚƚƚƉ͗ͬͬǁǁǁ͘ůŝŐƵĞͲĐĂŶĐĞƌ͘ŶĞƚͬůŽĐĂůŝƐĂƚŝŽŶͬƐĞŝŶͬĐŽŶƐƵůƚĠůĞϭϵŵĂŝϮϬϭϱͿ. .
(36) % ' '% (&
(37) % $() * #% (& ' '% (&
(38) % 0 & & # '& 11234 2+ & & 1234 516 7 & $'& )8 $ % 129 512 & $ & '& : ; )<# 8 6251
(39) 6& 2 7<=> &7 51 % & $ &# 7 & . 6 ? $$2 & 55@2 & %& &# 541A4 % 2 BB555 + 51A
(40) 14 $ # '& 6 & 2 % % 2 7& % & ) & %% & # 2 2 && #. '& 7 2 $ ) : ; )<# 8 6251
(41) C 0% 62 55@2 $'& # $ % &# 6 ) + # ## % $ # ) # 6 & & & % '& 7 & $ % 6 & 2 7 ?& 7 & $'&7 % 35
(42) 5 & 155555 $ '& & & # '& '&2 % 1B + 2 & 155555 $ : ; ) <# 8 62 51
(43) 6 2 # $$ % % #2 & & & + & % & 6. '
(44) +&%
(45) (& ' '% (&
(46) % ', %' &% )*% (&
(47) % . % 7 ) # '&7 & 2 . # 6 >& &$ 2 &% & . ) 7 . & % & 7 D#& 16 07 & '& & # & '& & % 6 + # & & = # # '& & #. . &# % & & & = # ? ;62 559C EF= D62 5116 ? & G & & . ϯ.
(48) . &ŝŐƵƌĞϮ͗ZĞƉƌĠƐĞŶƚĂƚŝŽŶƐĐŚĠŵĂƚŝƋƵĞĚĞůĂŐůĂŶĚĞŵĂŵŵĂŝƌĞ ;ŚƚƚƉ͗ͬͬǁǁǁ͘ĐĂŶĐĞƌ͘ŽƌŐͬŚĞĂůƚŚLJͬĨŝŶĚĐĂŶĐĞƌĞĂƌůLJͬǁŽŵĞŶƐŚĞĂůƚŚͬŶŽŶͲĐĂŶĐĞƌŽƵƐďƌĞĂƐƚĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐͬŶŽŶͲĐĂŶĐĞƌŽƵƐͲďƌĞĂƐƚͲ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐͲŶŽƌŵĂůͲďƌĞĂƐƚͲƚŝƐƐƵĞĐŽŶƐƵůƚĠůĞϭϵŵĂŝϮϬϭϱͿ. . . &ŝŐƵƌĞϯ͗ZĞƉƌĠƐĞŶƚĂƚŝŽŶƐĐŚĠŵĂƚŝƋƵĞĚĞƐůŽďƵůĞƐŵĂŵŵĂŝƌĞƐ ;DĐDĂŶĂŵĂŶ:>ĞƚEĞǀŝůůĞD͕͘ϮϬϬϯͿ.
(49) 7 & & &6& 7 & 2& &% & '& & ) & # ) 7 & & 6E & & 2 & & 7 60 & 2 & 7 $& &$ 2 & & H & & 2& . &$ 2 - % G & ? ;62559CEF= D625116 . & % & & & 2 & - & & . $ # D#& 1 ? ;62 559C I # 62 51AC> I/ ;6255BCEF= D6251160 # & . % 2 $ 7& % # 6 ) '& $ 5 . A5 & ) & A5 . 155 % 6 % & 2 & & & 607 & && $ & '&% & && # & & $ ) '& 60 & # ) '&. # -& '&J. & & % & & 2 7 & ? ;62559CI # 6251AC> I/ ;6255BCEF= D625116 K&'& & % 2 # & . + & & & ) D#&
(50) 6L $ & & )) & & ) $ & & $ $ && % 2 & & ) $ & ) % & & & M& + I= 62 55BC ? ;62 559 C I # 62 51A6 0 & -& & % & & 7 7$$ & & & 6 L $ . & & 2 & '& % . & #& ) '& D#& A6 L % - % 2 # 2 '& & # 2 6 E & % & % #& 6 ? $$2 #& 2 7 + ) '& 2 7 + % + ) '& ) $ + D#& B6 0 # & & & $ '& + 7 . & # $ & & & &$ & & + '& #& &6 & % - $ & & & &7 6. . ϰ.
(51) . &ŝŐƵƌĞϰ͗ƌĞƉƌĠƐĞŶƚĂƚŝŽŶƐĐŚĠŵĂƚŝƋƵĞĚĞůĂƐƚƌƵĐƚƵƌĞŐĠŶĠƌĂůĞĚ͛ƵŶƐĞŝŶ;hsDĂ&͕͘ϮϬϭϭͿ. . &ŝŐƵƌĞϱ͗sĂƐĐƵůĂƌŝƐĂƚŝŽŶĂƌƚĠƌŝĞůůĞĚƵƐĞŝŶ͗ǀƵĞĂŶƚĠƌŝĞƵƌĞ ;ŚƚƚƉ͗ͬͬǁǁǁ͘ƵŶŝǀͲďƌĞƐƚ͘Ĩƌͬ^ͺŽŵŵƵŶͬŝďůŝŽͬEdKD/ ͬ^ĐĂŶͺĂŶĂƚŽŵŝĞͬ'ĞŶŝƚĂƵdžͺϯϬϬĚƉŝͬ>LJŵƉŚĂƚŝƋƵĞƐͺƐĞŝŶƐ͘ũƉŐĐŽŶƐƵůƚĠůĞ ϭϵŵĂŝϮϬϭϱͿ. . .
(52) ? & & & % & 2 & & ) '& % # & % & & 6 L % & & 2 & ) '& & & &) '&# & D#&N60 &) '& & & # & % && 2#&7 & # & & &$ & &% $ - # # & & % & % & 2 % % 60 & ) '&# & '& .& O & % & & # ) 2. ) '& % # -& '&7 & *& *& 6 L . '& & % & $ 6 & & ) '& - & & G + # & & & 7 # 6 % ' '% (&
(53) % - # *
(54) % '*
(55)
(56) .'
(57) 0 & & + ) #+ 6L # % & % & ) #'&2# '&2) '& & 6L $$ . 6 2 . & &. & 6 $ 2& & + -& & '&2 7 & . $ $$ && 6. . 1 . $ ) #'& 0 + & & $$ $$ && & & ) #'& & & 6 & & $ ) #'& &. 0 '' )%
(58) 2 . && % . . & ) & 2 7 & # / &16 0
(59) ' )%
(60) 2'& % . . & - $ >6251
(61) C >6251AC D6255AC , !=62511CM& +I=6255B6 0 # - & & 2 & & % $ L & % $ 0L60 L . && % .7 & & '& 9B4 & 6 L % $ 2 . & P % 2 # 7 # . + ) '&6 0 0L % & & & # 154 & 6/ & L2 && . . ϱ.
(62) . &ŝŐƵƌĞϲ͗ZĠƐĞĂƵůLJŵƉŚĂƚŝƋƵĞƐĚƵƐĞŝŶ͗ǀƵĞĂŶƚĠƌŝĞƵƌĞ ;:ĞƐŝŶŐĞƌZ͕͘ϮϬϭϰͿ. . . dĂďůĞĂƵϭ͗ĂƌĐŝŶŽŵĞƐŝŶǀĂƐŝĨƐĚƵƐĞŝŶ;ƐĂŶƐůĞƐĐĂƌĐŝŶŽŵĞƐŵŝĐƌŽŝŶǀĂƐŝĨƐ ĞƚůĞƐůĠƐŝŽŶƐƉĂƉŝůůĂŝƌĞŝŶǀĂƐŝǀĞƐͿ.
(63) % % '&7. & P % 6 0 & . 7 & # & & & & %
(64) 42 &&& % 42 & 1 .
(65) 4 % 4 >6251
(66) C >6251AC D62 55AC , !=62511CM& +I=6255BC/ %. D% 6255
(67) C:;<6213@16 . $ & ) #'& & + . $ 2 &$$ & & 7) # && 6 ? $$2 7 '& $$ & 2 && &Q# &6 . $ & ) )'& . % % 7& '& #2 & & . $ . . $ ) #'&2 & &% ) # '& % 6? & % & ) )27 . '&& $$ & $$ $$ && 6 ) & & & & % & #) &'& & 2 % && # %& 6 0 & '&& ) ) & & & * #+ ? 2. # 2 & & $ & . '& ;? >62 51
(68) C , ! =62 511C&$$ =I62 55B CR! ( !R62515C D >6255@CS #T 625116 $ 2& && & . . &$ & & && '& & # & $$ ) 6E & '&& & ) ) RN9'& $ & 6L & & && & # '& R! ( !R625156 K& # # & & & Q & ) )'& . 7& '&& M ) ) 62 511C , ! =62 511C &$$ =I62 55BCM = 62 511 C M ) ) 62 511CS #T 62511 && ) # $2'& ; ; ? & ) )L; 2 && ) ;U2'& ;U L; 2 && ) & 2'& ;H ;U2RN9V1A42 . . ϲ.
(69) dĂďůĞĂƵϮ͗ĂƌĂĐƚĠƌŝƐƚŝƋƵĞƐĚĞƐƐŽƵƐͲƚLJƉĞƐŵŽůĠĐƵůĂŝƌĞƐĚƵĐĂŶĐĞƌĚƵƐĞŝŶ >ĞƐǀŽŝĞƐƐƵƌĞdžƉƌŝŵĠĞƐƐŽŶƚŝŶĚŝƋƵĠĞƐĞŶŐƌĂƐ͕ůĞƐǀŽŝĞƐƐŽƵƐͲĞdžƉƌŝŵĠĞƐƐŽŶƚŝŶĚŝƋƵĠĞƐĞŶŝƚĂůŝƋƵĞ. . .
(70) L; % && ) & 2'& ;H ;U2RN91A42 ;UH ;U2 '& '& RN92 L; &2 511C M 2 5116 0 && ) & && & & && ) # $) ;? U6
(71) . . . $ . # '&. . . % . . . $ . & ) )'& 07& '&& & Q # '& '&6 &$$ & $ 7) # 7& '& & 6L . 7& & &% )6 . 7 '&'&& & 8 7 & '& . $ . $$ && $ & . # '& & =62555C>W/625516 ' & & % 0& "2 0& "2 ;? & "2% , 0!"% 0!" & =62555C>W/62551C> & 62 55
(72) 6 &2 & & & % & 0 ( "2 & & & ) 2 - &2 . / & ; )! (8 IL 62 5596 & &% Q # & # # & $ & . & & * #+ 2 ? U# & 0& 2 '& '& & ? ? 62 51C ; )! (8IL62559C & =62555C>W/62551C> & 62 55
(73) 6. %
(74) &
(75) $% &) * & $'& B5.N54 & 6 L 7 . #+ $'& & & '& . & # ) '& & $ . #+ '& $ 6 0 && . # & ? U2 U '& ! R@H1@6 2 & $ . RN92& 7 . 7;? & =62555C>W/62 5516? - $ # ) #'& 60& & )& 96@4 % & &% 2 + )&2 % & % & R !;62515C>W/62 5516. . ϳ.
(76) . .
(77) %
(78) &)%&
(79) &) *%
(80) 15.54 & 6 '&7 #+ $'& & & 2 #& && 0& 2 & $ . #+ . $ 1 '& 7?MD ;? & =62555C>W/625516 & & # ) #'&& %& $ & $ 2 && & #. % & &% '& 0& 6 ? $$2 & &% + )& 12N 2 % &. & % & '&&$ ) #= 62553CD06251ACR !; 625156? $$ 7 #. %2 & $$ $ &% '&& $$ & & 6 E % & & 2 7& & '&& RN96 ? $$2 0& 2 . 7 % && 0& 2 $ ) #= 62553CD06251A6. %
(81) &
(82) $% $
(83) . $ & # & && 7 & & * #+ 2 & , 0!"2 0!" & 0 ("6 & 2 '& 1B .54 & 2 & $ . & #+ ;? 2 #+ . % # ;? 2 #+ . $ & & $ . #+ $'& & & & = 62 555 C >W / 62 5516 && + $ % - # ) #'& % 9B4 && & % & & ) )'& L; 7 7 . & & * #+ . # 6 2 '& & '& '&& & . & #+ ;? 2 7 L; '& 954 2 . & $ & &;? && % 7& & R ! ; 62 515C & =62511C> $I625156 & '& '& & ;? & '& %& & 6 & & &% && ;? & . $$ 6 2 '& && ;? # &% 2# % & . 2& 7 & & &% B5BB4 . 15 '&7 7 '& 14 & + & . > $ I 62 5156 & $$ . $ & % &% & 6 . ϴ.
(84) . .
(85) %
(86) &
(87) $% / )* %
(88) 0% 1 . . $ 2 '&7 & B . 154 && & 6 ? $$2 & #+ '& & & & & ? 2 ;? L; 2 ) & ) # $ & . & 0& ! & = 62 5556 2 & &&2& 2 & $ & & 6? $$2 ) )& '&7 & 7 #7& $ X.& ) . & & 7 && & =62511C:# 625156? $$2 7& && & ) '& . & & & % & & & 2 & & , ! 7 &%2 & )+ 7 $ :#625156. % $, $% /
(89) **0% 1 23 & #. $ & & & & = 62 555 C >W / 62 5516 L 15 . 54 && & . % $ )8 -& $ & 2 $ $ '& 7 # ) '& 0I6251A6L &$ '&7 #+ $'& & $ & # ) 6 L 7 # #+ ! RB R192 ) 2 % 1 2 AA6 L &. & $ . #+ & & * #+ 2. # 7;? H & & $ . 7?MD 6E & '& & $ . #+ . $ & 2 . 7 # #. %2 '&7& $ $'& & &B
(90) 2/?, & #+ &- / 62 511C 0 I 62 51AC & = 62 555 C >W / 62 5516L . '& $ & & ) &#+ @54 ) % & & '& 9B4 && & & . $ & ! &-/ 62511C ? 6251C0I6251A60 & & & $ & '& % && !6 &Q & $ '& #+ . & 7 # & # 2& % O & # '&$ % &% & ? 62516 & %&& ) )'&2 '& -& && 7 954 7 & ) # $ /, & ? 2 . ϵ.
(91) . .
(92) ;? 2
(93) 54 7& & &-/ 62511C L R) & ==62 5156 0 # $ # && '& 7 L; & & #+ 2 & . # 2 ;? 6 && + #. % 2 # % 2 . $ )8 -& $ 2 $ $ & & ) & #+ 1 7 &) ! &- / 62 511C L R) & ==62 5156 % '& 2 & # && # % 9B4 &. . ! 2 '& 5 .
(94) 54 . 7 & & & 2 & &% $ & '& &-/ 62511CL R) & ==62 5156 && # &
(95) **0% 1 $*% %# .4? # ) & # '& # % & $ . '&7& $ . B
(96) RN92 '& $'& 7& $ #. $ &- / 62 5116 & 2 && $ $ & % & . & & % + 2 & $ 2 '&7 & % && % &2 & & % & L R) &==62515CR !; 2515C0& !6255@6 & & $ & &% )&2 & % % & & '& & & 2 & & &% & B & % '& & & ) 6. %
(97) &
(98) $% / *&( 5 1 & & &%& 5596 & & % & & & $ . #+ '& - & & &
(99) 2A292 #& 27 & 7? ) 27 P & 0 (; )! (8 IL 62 559C & =62 5116 && . ) 0!"2 '& '& && & # '& & 6 2 & 0!"2 &% & & & & . '& #+ '& & 2 '& & $ && & & 62515C & =62 5116 E & & '& 7 . #+ . $$ ) & 2 '& # & ) > " > 6 ? & ) )2 @54 && . # % 2 54 7& & & =62 5116 . ϭϬ.
(100) . . &ŝŐƵƌĞϳʹ^ƚƌƵĐƚƵƌĞĚĞƐdƌĂŶƐƉŽƌƚĞƵƌƐĚĞƚLJƉĞ ͗ ƐƚƌƵĐƚƵƌĞ ĚĞƐ ƚƌĂŶƐƉŽƌƚĞƵƌƐ ŵŽŶŽŵĠƌŝƋƵĞƐ͗ ĞdžĞŵƉůĞ ĚĞƐ ƚƌĂŶƐƉŽƌƚĞƵƌƐ ĚĞ ůĂ ĨĂŵŝůůĞ ͘ ͗ ƐƚƌƵĐƚƵƌĞ Ě͛ƵŶ ŵŽŶŽŵğƌĞ ĚĞƐ ƚƌĂŶƐƉŽƌƚĞƵƌƐ ĚŝŵĠƌŝƋƵĞƐ͗ ĞdžĞŵƉůĞ ĚĞƐ ƚƌĂŶƐƉŽƌƚĞƵƌƐ ĚĞ ůĂ ĨĂŵŝůůĞ '͘ >ĞƐ ŵŽŶŽŵğƌĞƐ ĚŽŝǀĞŶƚ Ɛ͛ĂƐƐŽĐŝĞƌ ƉŽƵƌ ĨŽƌŵĞƌ ƵŶ ŚŽŵŽ ŽƵ ,ĠƚĠƌŽĚŝŵğƌĞĨŽŶĐƚŝŽŶŶĞů;^ĂƌŬĂĚŝ͘ĞƚĂů͕͘ϮϬϬϲͿ͘.
(101) & %& '&2 && 1.1A4 & # ) & # % & $ % 62 515 C & =625116. %
(102)
(103) $ %&
(104) / !&* (&# %
(105)
(106) '% 1 % * (%
(107)
(108) '% '
(109) % (%
(110) '%**&*%
(111) &) *%
(112) %
(113)
(114) $ %&
(115) (% $% ( #
(116)
(117) % % . 0 & / # . & #$ . 6 /+ &'& 2 &% )8 & # %% & G 7& # & % . % & 6 L &% ) # & & + $$ '& & #+ & # '& # '& 2 H & 2 '&7 & & #+ 2 & H ) 2 H H 2 # '& % & 0 ?=6255BC - ! =;M62559C> ! 62 55N6 >& # )& 2 A3 #+ & & $ 2 & A9 & % -& '&J. R ) ( I6251BC> ! 6255N60 '& $$ & 2 . 9 & $ .M6 '&$ &Q 2 & $ & & 2 $ # $$ R ) ( I6251BC> ! 6 6255NC >#=% F ;:625536 6 &' &% (%
(118)
(119) $ %&
(120) . )8 $+ 2 & $ & . '& 2 " &/= . 7/ & # " & , D#& 92 7 P / # . 6 & . $ $$ 6 2 /= & & $ & . % 2 '& , $ & . 7 # & Q & ) & 7/6 &% Q . . ϭϭ.
(121) . &ŝŐƵƌĞϴʹ^ƚƌƵĐƚƵƌĞĞŶƚƌŽŝƐĚŝŵĞŶƐŝŽŶƐĚĞƐEĚŝŵĠƌŝƐĠƐĚƵƚƌĂŶƐƉŽƌƚĞƵƌ,ůLJ. >ĞƐ ŵŽƚŝĨƐ ĐŽŶƐĞƌǀĠƐ ƐŽŶƚ ĐŽůŽƌĠƐ Ğƚ ŶŽŵŵĠƐ ĞŶ͗ ƌŽƵŐĞ ;tĂůŬĞƌ Ϳ͕ ǀŝŽůĞƚ ;tĂůŬĞƌ Ϳ͕ ǀĞƌƚ ;,ͲůŽŽƉͿ͕ . ŵĂƌƌŽŶ;YͲůŽŽƉͿĞƚďůĞƵ;ͲůŽŽƉͿ;^ĂƌŬĂĚŝ͘ĞƚĂů͕͘ϮϬϬϲͿ͘. . &ŝŐƵƌĞϵʹZĞƉƌĠƐĞŶƚĂƚŝŽŶƐĐŚĠŵĂƚŝƋƵĞĚĞƐĚĞƵdžEĞŶĐŽŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶĂŶƚŝƉĂƌĂůůğůĞ. /͗ƐŽƵƐĚŽŵĂŝŶĞ͞&ϭͲƚLJƉĞdWͲďŝŶĚŝŶŐĐŽƌĞ͟ĞƚƐŽƵƐƐŽƵƐͲĚŽŵĂŝŶĞɴ͘//͗ƐŽƵƐͲĚŽŵĂŝŶĞɲ͘>ĞƐĚĞƵdždWŚLJĚƌŽůLJƐĠƐ ƐŽŶƚƌĞƉƌĠƐĞŶƚĠƐĂƵŶŝǀĞĂƵĚĞƐĚĞƵdžĚŽŵĂŝŶĞƐĐĂƚĂůLJƚŝƋƵĞƐ͘>ĞƐĚĞƵdžĚŽŵĂŝŶĞƐĐĂƚĂůLJƚŝƋƵĞƐƐŽŶƚĨŽƌŵĠƐƉĂƌůĞƐ ƐŽƵƐĚŽŵĂŝŶĞƐ͞&ϭͲƚLJƉĞdWͲďŝŶĚŝŶŐĐŽƌĞ͟ĞƚɴĚƵEϭĞƚůĞƐŽƵƐĚŽŵĂŝŶĞɲĚƵϮ͘;^ĂƌŬĂĚŝ͘ĞƚĂů͕͘ϮϬϬϲͿ͘ . .
(122) & & & ) O '& & 2 & & ) O '& & ) & & /= & , % 7. & $ 7Q$ ; R62559CI =62553CR ) ( I62 51BC0 ?=6255BC> ! 66255NC>#=% F ;:625536 %
(123) ( ) %
(124) (% *
(125) 7 *8 . 0 . 7/ & 7 #. . & & #Y .& %/ '&60& & & $ 0 " & Q % & '& ) & $ + % &% )8 & & ; R62559CI = 62 553C > ! 6 62 55NC ># = % F ;:62 5536 0 & D1 / # "2 $ $& ȕ 7 $ : ! 2 $K ) # 2 $ : !%& ) %; ( )60 & Į $ '& ) Į '& # &0>MMK 2 $'& & D#& @36? $ 2 & ȕ2'& $ &2$ % . & D1 & # #& 0" '& & Į $ &2 & 6 $ 7Q $2 & , + % & $ + D#& 3 & D1 ȕ 7& ,$ & & Į&& + ; R62559CI = 62553C> ! 66255NC>#=% F ;:625536 . 0 7) 7/ , '& % . & . % $ 6? $$2+$ & ,. +& $ P7/% $ 2 # & ) # $ , $D#&15607/ & ) ) ) # '&6 $ & 7 # . . & & . % /=; R62559C I = 62 553C > ! 6 62 55NC ># = % F ;:62 5536 2 '&7 '& & & 7/ ) 7& + 7 &2 7 & Q &7& + 7 &6& ) )+ . - &60 + &##+ '& ) # $ # $& & + & . $ & 7/$ & 7 # . . & & . % 6? &2 7 7) & /'& &&+.. . ϭϮ.
(126) &ŝŐƵƌĞϭϬʹZĞƉƌĠƐĞŶƚĂƚŝŽŶƐĐŚĠŵĂƚŝƋƵĞĚĞƐĚĞƵdžŵŽĚğůĞƐĚ͛ŚLJĚƌŽůLJƐĞĚĞů͛dWƉĂƌůĞƐĚŽŵĂŝŶĞƐdDĚĞƐ . ƚƌĂŶƐƉŽƌƚĞƵƌƐ. ͗;/Ϳ>ĞƐĚĞƵdžEƐŽŶƚĞŶĐŽŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶŽƵǀĞƌƚĞƚĂŶĚŝƐƋƵ͛ƵŶƐƵďƐƚƌĂƚǀŝĞŶƚƐĞĨŝdžĞƌĂƵdžEƐ͘;//Ϳ>ĂĨŝdžĂƚŝŽŶ ĚĞ ĚĞƵdž dW ƐƵƌ ůĞƐ ƐŝƚĞƐ ĐĂƚĂůLJƚŝƋƵĞƐ ĚĞƐ EƐ ĞŶƚƌĂŠŶĞ ůĂ ĨĞƌŵĞƚƵƌĞ ĚĞ ĐĞƐ ĚĞƌŶŝĞƌƐ Ğƚ ůĂ ƚƌĂŶƐůŽĐĂƚŝŽŶ ĚƵ ƐƵďƐƚƌĂƚ͘;///Ğƚ/sͿ>ĞƐĚĞƵdždWƐŽŶƚŚLJĚƌŽůLJƐĠƐĐŚĂĐƵŶů͛ƵŶĂƉƌğƐů͛ĂƵƚƌĞ͘;/sĞƚ/Ϳ>ĂůŝďĠƌĂƚŝŽŶĚĞƐƉƌŽĚƵŝƚƐ Ě͛ŚLJĚƌŽůLJƐĞ ĞŶƚƌĂŠŶĞ ůĞ ƌĞƚŽƵƌ ĚĞ ůĂ ƉƌŽƚĠŝŶĞ ă ƐĂ ĐŽŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ŝŶŝƚŝĂůĞ͘ ͗ ;/Ϳ >ĞƐ ĚĞƵdž EƐ ƐŽŶƚ ĞŶ ĐŽŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶŽƵǀĞƌƚĞƚĂŶĚŝƐ ƋƵ͛ƵŶƐƵďƐƚƌĂƚǀŝĞŶƚƐĞĨŝdžĞƌ ĂƵdžEƐ͘;//Ϳ>ĂĨŝdžĂƚŝŽŶĚĞ ĚĞƵdždWƐƵƌůĞƐ ƐŝƚĞƐ ĐĂƚĂůLJƚŝƋƵĞƐ ĚĞƐ EƐ ĞŶƚƌĂŠŶĞ ůĂ ĨĞƌŵĞƚƵƌĞ ĚĞ ĐĞƐ ĚĞƌŶŝĞƌƐ͘ ;/// Ğƚ /sͿ hŶ ƉƌĞŵŝĞƌ dW ĞƐƚ ŚLJĚƌŽůLJƐĠ͕ ƉĞƌŵĞƚƚĂŶƚ ůĂ ƚƌĂŶƐůŽĐĂƚŝŽŶ ĚƵ ƐƵďƐƚƌĂƚ ă ƚƌĂǀĞƌƐ ůĂ ŵĞŵďƌĂŶĞ͘ ;s Ğƚ s/Ϳ >Ğ ĚĞƵdžŝğŵĞ dW ĞƐƚ ŚLJĚƌŽůLJƐĠ͕ ƉĞƌŵĞƚƚĂŶƚůĞƌĞƚŽƵƌĚĞůĂƉƌŽƚĠŝŶĞăƐĂĐŽŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶŝŶŝƚŝĂůĞ;/Ϳ͘WŽƵƌůĞƐĚĞƵdžŵŽĚğůĞƐ͕ů͛ŽƌĚƌĞĚĂŶƐůĞƋƵĞů ƐŽŶƚŚLJĚƌŽůLJƐĠƐůĞƐĚĞƵdždWĞƐƚĂůĠĂƚŽŝƌĞ;^ĞĞŐĞƌDĞƚǀĂŶsĞĞŶ,t͕͘ϮϬϬϵͿ͘. . . .
(127) & $ &%"2 & 7) 6 & + ) )+ 2 7 7) & / '& O &. & . % 2 &% 7 & & 6 0 & + / & ) $ . $ >#=% F ;:625536 . 07 # & ) # $ , & . /= % $ K , 7 & & + $& Į /= I = 62 553C > ! 6 62 55NC>#=% F ;:625536 ' %
(128) ( ) %
(129)
(130) )%) %
(131) . 0 & & /= & & %'& ,6 & . 7 '& # % & ) # $$ & 6 2 )8 & 2 /= $ ) Į2 )8 & '. ; R62559CI =6255360 & /= 7. &$ & + % & 2& & & 7 & % & & D#& 9116 . '& & & 6 0 /= ) # & & & & $$ '& 2 & & 2 . 2 % 2 ) & I = 62 553C > ! 6 62 55NC ># = % F ;:625536 0+$ /=. +& $ & & 27& $ $$ 7 &$ $$ D#& 15116 & & % $ & /=6 0 & & . % . # & 7& . 7 &2 & % 7) / ,6 2 & % $ & $ $$ '& . & 6? Q 2 /% Q $ ) ,2$ & . 7 # . & /= & ) # $ 6 ) # O $&&+ & % && . &%& & & & 6 0 & $ & ) & $$ % $ $$ % 7Q #& & & 6 0 / 7 &%& , & & /= . & $ I =62553C>#=% F ;:625536. . ϭϯ.
(132) . &ŝŐƵƌĞϭϭʹZĞƉƌĠƐĞŶƚĂƚŝŽŶƐĐŚĠŵĂƚŝƋƵĞĚƵƚƌĂŶƐĨĞƌƚĚĞƐƐƵďƐƚƌĂƚƐăƚƌĂǀĞƌƐůĂŵĞŵďƌĂŶĞƉĂƌůĞƐdD. ͗hŶƐƵďƐƚƌĂƚƐĞĨŝdžĞƐƵƌůĞƐŝƚĞĚĞŚĂƵƚĞĂĨĨŝŶŝƚĠĚĞƐdDƐƋƵŝĞƐƚŽƵǀĞƌƚƐƵƌůĞĐLJƚŽƉůĂƐŵĞ͗͘>ĞƐdDƐĐŚĂŶŐĞŶƚ ĚĞĐŽŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ͕ŝůƐƐĞƌĞĨĞƌŵĞŶƚƐƵƌůĞĐLJƚŽƉůĂƐŵĞĞƚƐ͛ŽƵǀƌĞŶƚĂƵŶŝǀĞĂƵĚƵŵŝůŝĞƵĞdžƚƌĂĐĞůůƵůĂŝƌĞ͘>ĞƐƵďƐƚƌĂƚĞƐƚ ĂůŽƌƐƚƌĂŶƐĨĠƌĠĚƵƐŝƚĞĚĞĨŽƌƚĞĂĨĨŝŶŝƚĠĂƵƐŝƚĞĚĞĨĂŝďůĞĂĨĨŝŶŝƚĠ͗͘>ĞƐƵďƐƚƌĂƚĞƐƚůŝďĠƌĠĚĂŶƐůĞŵŝůŝĞƵĞdžƚƌĂĐĞůůƵůĂŝƌĞ ĚĞƉƵŝƐůĞƐŝƚĞĚĞĨĂŝďůĞĂĨĨŝŶŝƚĠ͗͘>ĞƐdDƐƌĞƚƌŽƵǀĞŶƚůĞƵƌĐŽŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶŝŶŝƚŝĂůĞ͘ . .
(133) %
(134)
(135) $ %&
(136) / !&* (&# %
(137)
(138) '% 1 . &$ & 2 . =&&#. " = Q & & & 6 ? $$2 =&&# = " & & & % .% # & & & + # 6 ? $+ .& & . & & & '& .7 # 7$$& ) 6 2 && & $ ) 2 '&J & % & & & & ) ) &'& 2 $$ R ) ( I 62 51BC > ! 6255N6 0 = Q % & & 7% & 6 ? $$2 ) & & 2 .7 & '& & # %% & $+ 6 2 & = #+ H )8 M ) I; 2 13@NCR # I 2133C % L 25532 8 = 2 1339C1333C55A2 % '& '& R& 621332 . Z - 2 559C 0 I 2 515C F 62 51
(139) C 51B2 ) F ) 2. 55NC 5592 Q )8 %# & & [ > = 133@C M = 2 55B6 )8 7) 2 & & & . & 7 # + ) ) '& & % &2 # & 2 2 $ 2 2 & ) \'& & & ) 2 & 6 0 & & = & $ & 1H= 1H# 2 J 1H= 12 H= 2 &.
(140) N2 1511 M MH=T H M % ; 62 55ACR ) ( I 6251BC0 ?=6255BC> ! 6255NC>#= % F ;:62 5536 = 2 & 1H= 1H# 2 15H= 97 MH=T H & Q '&R ) ( I 6251B6 ? $ 2 & = - & & G . 7 ) & 6? $$2 7 # 7$$& 2 / '&2 % & G $ &6? & % & & '& . % &7 & & & 6& 2 . . ϭϰ.
(141) . &ŝŐƵƌĞϭϮʹdLJƉĞĚĞƐƵďƐƚƌĂƚƐƚƌĂŶƐƉŽƌƚĠƐƉĂƌĚĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐDZŵĂũĞƵƌĞƐ. >ĞƐ ƉƌŽƚĠŝŶĞƐ DZ͕ ƋƵŝ ƐŽŶƚ ůŽĐĂůŝƐĠĞƐ ĂƵ ŶŝǀĞĂƵ ĚĞ ůĂ ŵĞŵďƌĂŶĞ ĐĞůůƵůĂŝƌĞ͕ ĞdžƉƵůƐĞŶƚ ǀĞƌƐ ůĞ ŵŝůŝĞƵ ĞdžƚƌĂĐĞůůƵůĂŝƌĞ ůĞƐ džĠŶŽďŝŽƚŝƋƵĞƐĞŶƚƌĠƐĚĂŶƐůĞƐĐĞůůƵůĞƐ͘ĞƐƉŽŵƉĞƐƉĞƵǀĞŶƚƉƌĞŶĚƌĞĞŶĐŚĂƌŐĞƵŶĞůĂƌŐĞŐĂŵŵĞĚĞŵŽůĠĐƵůĞƐŚLJĚƌŽƉŚŽďĞƐ ŽƵĂŵƉŚŝƉĂƚŚŝƋƵĞƐ͘ŝŶƐŝDZϭͬWͲŐƉƉĞƵƚƉƌĞŶĚƌĞĞŶĐŚĂƌŐĞĚĞƐĐŽŵƉŽƐĠƐŚLJĚƌŽƉŚŽďĞƐ;yͿƚĂŶĚŝƐƋƵĞ'ϮĞƚDZWϭ ƉĞƵǀĞŶƚƉƌĞŶĚƌĞĞŶĐŚĂƌŐĞĐĞƐŵġŵĞĐŽŵƉŽƐĠƐĂŝŶƐŝƋƵĞůĞƵƌƐŵĠƚĂďŽůŝƚĞƐĐŽŶũƵŐƵĠƐ;ͲyͿ;^ĂƌŬĂĚŝ͘ĞƚĂů͕͘ϮϬϬϲͿ͘ . . &ŝŐƵƌĞϭϯʹ^ƚƌƵĐƚƵƌĞƐĞĐŽŶĚĂŝƌĞĚĞDZϭͬWͲŐƉͬϭ;>ĞƐůŝĞ DĞƚĂů͕͘ϮϬϬϱͿ.
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
(143) 6 0 # O & # # & 2 ) ) ) )'& % & ) & & '& 6 $ &% & '& & M % ; 6255AC0 ?=6255BC> ! 6255NCR ) ( I6251B6 0 # J& '& & & 6 % $ 7 & & $ '& . . ϭϱ.
(144) . . &ŝŐƵƌĞϭϰʹ^ƚƌƵĐƚƵƌĞƐĞĐŽŶĚĂŝƌĞĚĞZWͬ'ϭ;>ĞƐůŝĞ DĞƚĂů͕͘ϮϬϬϱͿ͘.
(145) &% Q ) # # J '&2 % & & & M % ;6255ACI 6=662 553C0 ?=6255BC> ! 6255NCR ) ( I6251B6 9 / %
(146) '% %
(147)
(148) '% % 1 . 0 " & # &. NBB #+ M2 & & ) A6? #& & & & & '& $ & + . &$& M % ; 62 55AC I 6=6 62 553CR ) ( I 62 51B C 0 ?= 62 55BC > ! 62 55N6 + . + ) & & /= . & <<; & , . & ,;D#&1A6 $ % & & M & + &% Q $ & & & $$ ) + & ) #& ) +6 2 & )& 2 - & ) + 6 0 &. Q # . & 6 2 '& & # 7 $ 6 0 & & ) ) H & & ) # % & # % )) % & ) & & 7 & & 2 2$ % 2 & ] '&& ) 6 ? & # ) # 7$$& 7 & '& '& $& 2 % $ % \ 2 ) & '& '& & 2 '& #+ '& &$ J) M % ; 62 55AC I 6=6 62 553C R ) ( I6251BC0 ?=6255BC> ! 6255N6. %
(149)
(150) $ %&
(151) ! % *%
(152) '%**&*%
(153) &) *%
(154) 0 ) & & = &Q& & '& 6 2 & & & & = 2 7 & +'& & 6 & + 2 && % % #. % & & & & '& 6 2 & 2 & % . - & & 6 , 2 & . & & . % & # & & & 2 & . . ϭϲ.
Figure
+4
Documents relatifs
Un ADC correspond donc à une chimiothérapie ciblée (via un antigène spécifique) par opposition à la chimiothérapie classique qui touche toutes les cellules, cancéreuses et
Plusieurs essais thérapeutiques publiés récem ment plaident pour une efficacité plus grande de ces nouveaux schémas, ce qui augmenterait encore l'efficacité de
La Direzione dello sviluppo e della cooperazione (DSC) e la Segreteria di Stato dell’economia (SECO) sostengono da oltre 30 anni alcuni Paesi partner nella pianificazione
L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des
L’accès à ce site Web et l’utilisation de son contenu sont assujettis aux conditions présentées dans le site LISEZ CES CONDITIONS ATTENTIVEMENT AVANT D’UTILISER CE SITE WEB.
Specifically, mothers with a low educational level (up to eight years of education), compared to those with high educational level (nine or more years of education), obtained
Ces informations ne sont cependant pas encourageantes puisque l’utilisation de N,N,N’,N’-tétraméthylguanidine comme catalyseur pour fonctionnaliser un mélange de diol et
Figure V.9 Comparaison des coefficients d’élargissement de CH3Cl par N2 (J<55)...188 Figure V.10 Comparaison des coefficients d’élargissement de CH3Cl par N2 (J>55)...190
