Traitement d’entretien par BCG-thérapie des

Disponibleenlignesur

www.sciencedirect.com

ARTICLE ORIGINAL

Traitement d’entretien par BCG-thérapie des

tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM) : résultats à un an de l’étude multicentrique

URO-BCG-4 ^夽

Bacillus Calmette-Guerin maintenance treatment in non-invasive bladder tumors: 1 year follow-up results of multicenter URO-BCG-4 trial

I. Galliot

, S. Le Gall

, J. Rigaud

, F. Saint

,

M. Colombel

, L. Guy

, H. Wallerand

, J.-C. Fantoni

, F. Staerman

, J. Irani

, M. Soulie

, C. Pfister

, le Comité de cancérologie de l’Association franc ¸aise d’urologie (CCAFU)

aServiced’urologie,CHUCharles-Nicolle,1,ruedeGermont,76031Rouencedex,France

bServiced’urologie,CHUdeCaen,14000Caen,France

cServiced’urologie,CHUdeNantes,44000Nantes,France

dServiced’urologie,CHUd’Amiens,80054Amiens,France

eServiced’urologie,hôpitauxdeLyon,69002Lyon,France

fServiced’urologie,CHUdeClermont-Ferrand,63000Clermont-Ferrand,France

gServiced’urologie,CHUdeBordeaux,33000Bordeaux,France

hServiced’urologie,CHUdeLille,59000Lille,France

iServiced’urologie,CHUReims,51092Reims,France

jServiced’urologie,CHUdePoitiers,86021Poitiers,France

kServiced’urologie,CHUdeToulouse,31000Toulouse,France

lCentred’investigationclinique—antennecancérologieurologique(Inserm0204),76031 Rouencedex,France

Rec¸ule20septembre2012;acceptéle23d´ecembre2012

MOTSCLÉS TVNIM;

InstillationsdeBCG;

Résumé

Introduction.—Les instillations endovésicales de BCG constituent le traitement de réfé- rencedesTVNIM derisqueintermédiaireetélevé. Untraitementd’entretienestfortement

夽 Niveaudepreuve:2.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:christian.pfister@chu-rouen.fr(C.Pfister).

1166-7087/$—seefrontmatter©2013ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2012.12.010

Traitement d’entretien

recommandé,néanmoinslafréquencedeseffetssecondaireresponsabledel’arrêtdutraite- mentd’entretienchezplusdequatrepatientssurcinqavantlatroisièmeannéepourraitjustifier unediminutionvoireunespacement desinstillations.L’objectifde l’étudeURO-BCG-4était l’évaluationd’unnouveauschémad’entretienparinstillationsendovésicalesdeBCGassociant unediminutiondedose(untiersdedose)maisaussiunediminutiondunombred’instillation parcycle(deuxoutrois).

Patientsetméthodes.—ÉtudemulticentriqueduCCAFU(12centreshospitalo-universitaires), randomisée,prospective,comparantleschémaderéférencedeBCG-thérapied’entretienau untiersdedoseusuelle (groupeI) àunschémaassociant untiersde doseetdiminutiondu nombred’instillationsparcycle(deuxaulieudetrois)(groupeII).Nousprésentonslesrésultats préliminairesàunande ceprogrammehospitalierde rechercheclinique (2003-081CHUde RouenPromoteur).

Résultats.—Letauxderécidivetumoraleétaitrespectivementde9et7%(p=0,678)dansles groupesIetII.Letauxdeprogressiontumoraleétaitde3et2,8%danslesgroupesIetII(p=1).

LatolérancedesinstillationsendovésicalesdeBCGévaluéeselonlaclassificationOMS(Genève 1979)étaitcomparabledanslesdeuxgroupes.

Conclusion.—La diminution de la dose de BCG (un tiers de dose) et la modification du nombreetdu rythmedes instillationsn’apasmodifiéletauxdesurviesansrécidivetumo- rale.LatoxicitédesinstillationsendovésicalesdeBCGétaitidentiquedanslesdeuxgroupes.

L’utilisationdelaclassificationOMSamontréseslimitesdansl’étudedeseffetssecondaires du BCG car trop complexe et souvent non exhaustive. Le taux de progression musculaire était comparable dans les deux groupes néanmoins un recul clinique plus important est nécessaire.

©2013ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

KEYWORDS Urinarybladder neoplasm;

BCGinstillations;

Maintenance treatment

Summary

Introduction.—IntravesicalinstillationsofBCGremainsthegoldstandardforintermediateand highriskNMIBCmanagement.Maintenancetreatmentisrecommended,however,thefrequency ofsideeffectsresponsibleforthediscontinuationofmaintenancetherapyoverfouroutoffive patientsbeforethethirdyearsuggestareductionorevenspacinginstillations.Theobjective ofthestudy URO-BCG-4was theevaluationofanewmaintenance schedule byintravesical instillationsofBCGcombinedreduceddose(thirddose)andadecreasenumberofinstillations percycle(twoorthree).

Material and methods.—Multicenter study ofthe FrenchAssociation Oncologic Committee (12universityhospitalcenters),randomized,prospective,comparingreferencediagramofBCG maintenancetherapyonethirdofusualdose(groupI)toaregimencombiningthirddoseand decreasethenumber ofinstillationsper cycle(two insteadofthree) (groupII). Wepresent thepreliminary results at1yearofthisProgramofClinical Research(CHU Rouen Promoter 2003-081).

Results.—Therateofrecurrencewasrespectively9and7%(P=0.678)ingroupsIandII.The rateoftumorprogression are3and 2.8%ingroupsIandII(P=1).Toleranceofintravesical instillationsofBCGscoredaccordingtotheWHOclassification(Geneva1979)wassimilarinthe twogroups.

Conclusion.—ThedecreaseintheBCGdose(thirddose)andthechangesinthenumberand rateofinstillationsdidnotalterfree tumorrecurrencesurvival.Thetoxicityofintravesical instillationsofBCGwasidenticalinbothgroups.TheuseoftheWHOclassificationhasshown itslimitationsinthestudyofsideeffectsofBCGastoocomplexandoftennotexhaustive.The rateofincreasemusclewascomparableinthetwogroups;however,alargerclinicalexperience isrequired.

©2013ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Les tumeurs urothéliales représentent en fréquence le cinquièmecancerdel’hommeetledeuxièmecancerurolo- giqueenFrance(INVSS2008).Lorsdudiagnosticinitial,70% sont des tumeurs de vessie qui n’infiltrent pas le muscle (TVNIM),maisrécidiventdans60à70%descaslapremière

année alors qu’il existe une progression musculaire dans 10à 20% des cas [1]. Les instillations endovésicales du Bacille de Calmette et Guerin (BCG) constituent le trai- tementde référence après la résection transurétrale des TVNIMderisqueintermédiaireetélevéavecuneréduction significativedurisquederécidivetumoraleetdeprogression musculaire[2—4].Letraitementd’attaquederéférencepar

BCGpourlesTVNIMàhautrisquecomprenantsixinstillations hebdomadaires suivi de trois instillations hebdomadaires aprèsunarrêtdesixsemaines[1].

Pouruneefficacitéoptimale,untraitementd’entretien parBCGestfortementrecommandé(niveaudepreuveIa),la méta-analysedel’EORTCincluant24étudesayantobjectivé unediminutionsignificativedurisquedeprogressionlorsque les patients recevaient un traitement d’entretien [2].

Le schéma de référence actuel correspond a celui de l’étude SWOG décrit par Lamm en 2000qui comportait 27instillations à dose pleine de BCG sur 36mois [5].

Néanmoins,l’importancedeseffetssecondairesestrespon- sablele plus souventd’un arrêt prématurédutraitement d’entretien,puisqueseulunpatientsurcinqrec¸oitlatota- lité des instillations.Le but de cette étudede recherche clinique(PHRC2003-081CHUdeRouenpromoteur)prospec- tive etmulticentrique de phaseIII était l’évaluation d’un nouveauschémad’entretienparinstillationsendovésicales deBCGassociantunediminutiondedose(untiersdedose) maisaussiunediminutiondunombred’instillationparcycle (deuxoutrois).

Patients et méthodes Synopsis de l’étude

Étudeprospectivede phaseIII, randomisée, ouverte, mul- ticentriqueduCCAFU(12centreshospitalo-universitaires), à deux bras parallèles, avec bénéfice individuel direct.

L’objectifprincipalétaitd’évaluer l’efficacitédes instilla- tionsendovésicalesdeBCGentraitementd’entretienselon deux schémas thérapeutiques différents, sur le risquede récidivetumoraleetd’infiltrationdumusclevésical.

Le nombre d’inclusions nécessaire était de 73patients pargroupe afin de permettrede mettreen évidenceune diminutiondela récidivetumoralede 5%à troisans. Les objectifssecondairesdecetteétudecliniqueétaient:

• d’évaluerlatolérance desinstillationsendovésicalesde BCG;

• dedéterminerlavaleurpronostiquedudosagedelaleu- cocyturieetdudosageduPSAsurlaréponsetumoraleaux instillationsendovésicalesdeBCG.

La variable d’évaluation principale était le statut cli- niquedupatientàM6,M12,M18,M24,M30etM36:absence derécidivetumorale,récidivetumoralen’infiltrantpasle muscle(TVNIM),récidiveinfiltrantlemusclevésical(TVIM), patientperdudevueet/oudécès.Lesvariablesd’analyse desobjectifssecondairesétaientleseffetsindésirables(EI) rencontréslorsdutraitementd’entretiendontl’évaluation reposaitsurla classificationOMS(Genève1979),ainsique ledosagedelaleucocyturieàchaquecycleetduPSAtotal touslessixmois.

Critères d’inclusion et d’exclusion

Lespatientsinclus danscette étudeavaient uneTVNIMà hautpotentielderécidivetumoraleet/oud’infiltrationdu musclevésical,étaientâgésdeplusde18ans,avaientrec¸u uneinformationappropriéesurle butetlesmodalitésde

l’étudeetavaientdonnéleurconsentementéclairéécritet signé.

Àl’opposé,toutecontre-indicationàuntraitementpar desinstillationsendovésicalesdeBCGainsiqu’unéchecpré- cocedelaBCGthérapieconstituaientuncritèred’exclusion.

Schéma thérapeutique

Aprèsletraitementd’attaquederéférence(sixinstillations d’Immucyst^® àla dosede 81mgdefac¸on hebdomadaire), les patients ontété randomisés endeux groupesselon le nombre etla fréquence des instillationsendovésicales de BCG:

• groupeI:uneinstillationhebdomadaire(untiersdedose) deBCG(Immucyst^®)pendanttroissemainesconsécutives àtroismois,sixmois,puistouslessixmois(soit12mois, 18mois,24mois,30moiset36mois);

• groupeII:uneinstillationhebdomadaire(untiersdedose) deBCG(Immucyst^®)pendantdeuxsemainesconsécutives àtroismois,sixmois,puistouslestroismois(soitneuf mois,12mois,15mois,18mois,21mois,24mois,27mois, 30mois,33moiset36mois).

Analyse statistique

Les analyses ont été réalisées avec le logiciel SAS^® Version9.3.Lesvariablesquantitatives ontétécomparées entre les deux groupes en utilisant le test de Student si lesconditions d’utilisationétaient remplies(normalité de la distribution et homogénéité des variances), le test de Wilcoxon dans le cas contraire. La normalité de la distri- bution a été vérifiée à l’aide du test de Shapiro-Wilk et l’homogénéité des variances par le test F. Les variables qualitativesont été comparéesentregroupes enutilisant le test du Chi²si lesconditions d’utilisation étaient rem- plies(effectifsthéoriques≥5),letestdeFisherdanslecas contraire.Lestestsstatistiquesétaientbilatérauxavecun risqued’erreurde5%.

L’estimationdelafonctiondesurvieaétécalculéepour chacun des groupes à l’aidede l’estimateur non paramé- triquedeKaplan-Meier.Chaquedélaiaétécomparéentre lesdeuxgroupesparuntestduLog-Rank,complétéparun testdeWilcoxon-Gehan.Pourchaquepatient,ilétaitretenu

Tableau1 Inclusions de l’étude URO-BCG-4selon les centres.

Centre Nombredepatientsinclus

Rouen 62

Caen 35

Nantes 17

Amiens 8

Lyon 6

Clermont-Ferrand 5

Poitiers 4

Bordeaux 3

Toulouse 2

Reims 2

Lille 2

Besanc¸on 0

Tableau2 Caractéristiques démographiques, cliniques et anatomo-pathologiques des deux groupes de population étudiés.

Groupe Total(n=138) p

I(n=67) II(n=71)

Âge Wilcoxon

Moyenne 66,9 66,0 66,4 0,828

Médiane 67,8 67,8 67,8

Minimum;maximum 45,5;85,1 35,4;86,1 35,4;86,1

Sexe Chi²

Masculin 61(91,0%) 60(84,5%) 121(87,7%) 0,243

Féminin 6(9,0%) 11(15,5%) 17(12,3%)

Indicedemassecorporelle(kg/m²) Wilcoxon

Moyenne 27,3 26,5 26,9 0,287

Médiane 26,5 26,0 26,4

Minimum;Maximum 18,9;41,1 19,5;47,3 18,9;47,3

Expo-professionnelleaminesaromatiques Chi²

DM 1 2 3 0,530

Non 57(86,4%) 62(89,9%) 119(88,1%)

Oui 9(13,6%) 7(10,1%) 16(11,9%)

Intoxicationtabagique Chi²

Non 8(11,9%) 13(18,3%) 21(15,2%) 0,298

Oui 59(88,1%) 58(81,7%) 117(84,8%)

Diagnosticinitial

Récidive Chi²

Non 47(70,1%) 49(69,0%) 96(69,6%) 0,885

Oui 20(29,9%) 22(31,0%) 42(30,4%)

PrésencedeCIS Chi²

Non 42(62,7%) 48(67,6%) 90(65,2%) 0,544

Oui 25(37,3%) 23(32,4%) 48(34,8%)

Stadeanatomo-pathologique Chi²

DM 11 5 16 0,364

pTa 20(35,7%) 29(43,9%) 49(40,2%)

pT1a 22(39,3%) 27(40,9%) 49(40,2%)

pT1b 14(25,0%) 10(15,2%) 24(19,7%)

Gradetumoral FisherExact

G1 2(3,0%) 3(4,2%) 5(3,6%) 0,945

G2 14(20,9%) 13(18,3%) 27(19,6%)

G3 51(76,1%) 55(77,5%) 106(76,8%)

Tailledelalésion Chi²

DM 8 9 17 0,841

<3cm 41(69,5%) 43(69,4%) 84(69,4%)

3cm 5(8,5%) 7(11,3%) 12(9,9%)

>3cm 13(22,0%) 12(19,4%) 25(20,7%)

Multifocalité Chi²

Non 34(50,7%) 40(56,3%) 74(53,6%) 0,510

Oui 33(49,3%) 31(43,7%) 64(46,4%)

Simultifocalité:nombredelésions

Moyenne 2,0 1,8 1,9

Médiane 1,0 1,0 1,0

DM:donnéemanquante.

legrademaximald’effet secondaireselonlaclassification OMS(Genève1979) aucoursdechaque cyclecomplet lors del’analysestatistique.Encasd’arrêtprématurédutraite- mentd’entretien,lenombredecuresdeBCGréaliséesetla

causeexacte del’arrêtdutraitementendovésicalontété précisés.L’analysestatistiqueintermédiaireàunanprévue estprésentéedanscet article,rapportantlesrésultatsde l’évaluation dela réponse tumorale à unan (absencede

Figure1. Patientsexclusdel’analyseaudécoursdelapremièreannéedutraitementd’entretien.

récidive,récidive,progression)etlatolérancedesinstilla- tions(parlamesureetcomparaisondeseffetssecondaires danslesdeuxgroupes).

Résultats Population

Du1^erjuin2004au29avril2010,146patientsontétéinclus dans11centres.Laduréed’inclusion(initialementtroisans) aété prolongéepar 3fois aprèsavis favorabledu CPPde Haute Normandie afin d’obtenir le nombre des inclusions souhaité(Tableau1).Parmiles146patients inclus,sixont été inclus à tort: cinq cas de tumeur pTaG1à l’inclusion et un patient randomisé avant le contrôle endoscopique qui a montré une récidive tumorale vésicale. Parmi les 140patients, deux patients n’ont finalement pas rec¸u le traitementd’entretien (Fig.1).Au total,138patientsont étéinclus dans l’analyse statistique,121hommes (87,7%) et 17femmes (12,3%). L’âge moyen des patients était de 66,4ans (min=35,4ans et max=86,1ans) et 50% des

patients avaient plus de 67,8ans. À noter que 11,9% des patientsontétéexposésàdesaminesaromatiquesdansle cadredeleuractivitéprofessionnelle etqu’ilexistaitune intoxicationtabagiquedans 84,8% descas (consommation moyennede36paquets-année).

Lorsdudiagnosticinitial,lamajoritédes tumeursvési- calesétaitdeprimumnovens,untiersdespatients(30,4%) présentant un antécédent de TVNIM. Sur le plan histo- logique, 34,8% des patients étaient porteurs de CIS à l’inclusion, 40,2% avaient une tumeur pTa ou pT1a et 19,7% avaient une tumeur de stade pT1b. La tumeur vésicale était de grade3pour 76,8% des patients, de grade2pour 19,6% des patients et de grade1pour 3,6% despatients(OMS1973).Concernantlesparamètresclinico- histologiques: 69,4% des patients avaientune tumeur de diamètreinférieurà3cm,ilexistaitpour46,4%despatients unemultifocalitétumorale,avecenmoyennedeuxlésions.

Aprèsletraitementd’attaque,aucunerécidivetumoralen’a étéobservéedanscetteétude.Aucunedifférencen’aété miseenévidencepourlescaractéristiquesdémographiques, cliniques et anatomo-pathologiques des deux groupes de populationétudiés(Tableau2).

Tableau3 Analysedesrécidivestumoralesdanslesdeuxgroupes.

Groupe Total(n=138) p

1(n=67) 2(n=71)

Récidive Chi²

Non 61(91,0%) 66(93,0%) 127(92,0%) 0,678

Oui 6(9,0%) 5(7,0%) 11(8,0%)

À6mois

Récidive FisherExact

Non 65(97,0%) 68(95,8%) 133(96,4%) 1,000

Oui 2(3,0%) 3(4,2%) 5(3,6%)

PrésencedeCIS 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%)

Stadeanatomo-pathologique

pT1 2(100,0%) 1(33,3%) 3(60,0%)

pTa 0(0,0%) 2(66,7%) 2(40,0%)

Gradetumoral

G1 0(0,0%) 1(33,3%) 1(20,0%)

G3 2(100,0%) 2(66,7%) 4(80,0%)

À12mois

Récidive FisherExact

Non 63(94,0%) 69(97,2%) 132(95,7%) 0,431

Oui 4(6,0%) 2(2,8%) 6(4,3%)

PrésencedeCIS 1(25,0%) 0(0,0%) 1(16,7%)

Stadeanatomo-pathologique

DM 2 2 4

pTa 2(100,0%) 0(—) 2(100,0%)

Gradetumoral

Donnéemanquante 2 2 4

2 1(50,0%) 0(—) 1(50,0%)

3 1(50,0%) 0(—) 1(50,0%)

Récidive tumorale

À 12mois,six patients (4,3%) avaient une récidive tumo- rale: six patients (9%) dans le groupeI et cinq patients (7%) dans le groupeII, sans que cette différence ne soit significative (p=0,678) (Fig. 1). Nous avons détaillé les caractéristiquesanatomo-pathologiquesdesrécidivesàsix et12mois(Tableau3).

Progression tumorale

À12mois,deuxpatients (3%)etdeuxpatients(2,8%)ont progressé avecune infiltration du musclevésical dans les groupesIetII(p=1).

Tolérance des instillations

Nousavonsrapportéleseffetsindésirables,identifiésselon la classificationOMS (Genève1979) del’étudeURO-BCG-4 (Fig.2—4). Pourchaque cycle d’instillation,seul le grade maximald’effet secondaire observéau coursdes deuxou troisinstillationshebdomadairesaétéretenupourl’analyse statistique.

Laclassemaximaled’effetsecondaireaétéétudiéepour chaque patient sorti du protocole pour «mauvaise tolé- rance» (Tableau 4). Ainsi, 50% des patients du groupeII sortis pour mauvaise tolérance ont présenté des effets

Figure2. Répartition deseffetssecondairesd’aprèslaclassifi- cationOMS(Genève1979)selonlegroupederandomisationlorsdu premiercycledutraitementd’entretien.

secondaires de classes 0à 1. Dans le groupeI,62,5% des patients sortis pour mauvaise tolérance ont présenté des effetssecondairesdeclasse3et25%deseffetssecondaires declasse2.

Discussion

Morales a été le premier à proposer l’utilisation d’instillationsendovésicalesdeBCGdansletraitementdes

Figure3. Répartitiondeseffetssecondairesd’aprèslaclassifica- tionOMS(Genève1979)danslegroupe2àM3.

Figure4. Répartitiondeseffetssecondairesd’aprèslaclassifica- tionOMS(Genève1979)selonlegroupederandomisationàM9.

tumeursdevessie,démontrant ainsidès 1976une amélio- ration dela surviesans récidive chez les patients traités par BCG (souche A.Frappier) en sous-cutané (5mg) ou intravésical(120mg)[6,7].Rapidement,leconceptdutrai- tementd’entretiens’estdéveloppéavecleschémaproposé dansl’étudeduSWOG:troisinstillationscomplémentaires hebdomadairesàtroismois,puistouslessixmoispendant trois ans. Lamm et al. ont rapporté un bénéfice à long termeavec83%desurviesansrécidivetumoraleàcinqans [5].Leschémad’entretienproposé avectroisinstillations hebdomadaires par cycle reposant sur le constat immu- nologiqued’apparition du pic urinaire de cytokines après la troisième instillation en cas de traitement d’attaque antérieur [8,9]. Cependant,ce schéma thérapeutique est

Tableau4 Détaildeseffetsindésirablesrapportéspour lespatientssortantdel’étudepourmauvaisetolérance (selonlaclassificationOMS—Genève1979).

Gradeeffetsecondaire (classificationOMS)

GroupeI GroupeII

<1 0(0) 1(12,5)

1 1(12,5) 3(37,5)

2 2(25) 0(0)

3 5(62,5) 4(50)

4 0(0) 0

responsable de nombreux effets secondaires avec une tolérance médiocre puisque seulement 16% des patients peuvent recevoir la totalité des instillations [5,10]. Ces donnéesontétéconfirméesparSaint etal.avec81% des patientsnerecevantpasl’ensembleduschémad’entretien, faisantdiscuterparcertains auteursl’intérêtounond’un traitementd’entretienparBCG[11,12].

Plusieursalternativesontdoncétéproposéespourten- terd’améliorerlatolérancedutraitementd’entretienpas BCG.Certainsauteursont évaluél’efficacitédenouveaux schémasthérapeutiquesavecréductiondeladosedeBCG, espacement des instillations endovésicales,et/ou diminu- tiondunombredecycles.Dès1992,l’équipedeMoralesa proposé uneréduction deladose deBCG de120à 60mg, sans différencesignificativeenterme de surviesans réci- dive tumorale, sauflorsqu’il existait unCIS associé, avec une améliorationsignificativede latolérance des instilla- tionslorsqueladosedeBCGétaitdiminuée[13].En1995, Pagano etal. ont comparéchez 183patients lesdoses de 75et 150mg, avecun taux deprogression tumoraleiden- tiquedanslesdeuxgroupesétudiés[14].Plusrécemment, Martinez-Pineiroetal.ontrapportéleursrésultatsdeBCGà tiersdedosechez500patientsprésentantuneTVNIMavec unsuivimoyende69mois.Avecuntauxdesurviesansréci- divetumorale,respectivementde72%et69%etuntauxde progressiontumorale,respectivementde11,5% et13,3%, iln’apaséténotédedifférencestatistiquementsignifica- tiveentrelesdeuxgroupesdepatients[15].Enrevanche, latoxicité étaitdiminuéedans legroupe tiersdedose de BCG, avec une diminution de 40% des effets secondaires de classes 1à 2, ainsiqu’une diminution significative des reports d’instillation etdes arrêtsde traitement dus à la toxicitéduBCG[15].Enfin,Ojeaetal.ontconcluquepour une population de TVNIM derisque intermédiaire la dose de27mgdeBCGétaitladoseminimaleeffectivepermet- tantd’êtreplusefficacequelamitomycineC[16].Lamm, pourtantàl’origineduschémaduSWOG,recommandaiten 2006dediminuerlaBCG-thérapie auun tiersde dose dès l’apparitiondesignesenfaveurd’effetssecondairessigni- ficatifs[17].Plusrécemment,legroupegénito-urinairede l’EORTCaévaluéchez1355patients,avecunreculmoyen deseptans,letraitementd’entretienparinstillationsendo- vésicalesdeBCGpourlesTVNIMderisqueintermédiaireet élevé:untiersdedoseversus pleinedoseetunanversus trois ans.Iln’existaitentermesdetoxicité aucunediffé- renceentreletraitementàuntiersdedoseoupleinedose.

Untraitement d’entretiend’uneseule année pouvaitêtre proposépourlesTVNIMderisqueintermédiaire,enrevanche pour les TVNIM derisque élevé le traitement d’entretien duranttroisannéesdiminuaitlerisquederécidivetumorale (HR1,61,95%IC1,13—2,30,p=0,009)[18].

Néanmoins,ilestintéressantdenoterquepourTakeda etal.,laréalisationdefac¸ondiscontinueoul’interruption des instillations endovésicales de BCG modifiait de fac¸on péjorativeletauxdesurviesansrécidivetumorale:63,2% chez les patients ayant interrompu au moins une fois la BCG-thérapiepourcaused’effetssecondairesversus42,1% chez lespatients ayant eu unschéma complet (p=0,021) [19].Siuneduréetotaled’aumoinsuneannéeestrecom- mandée selon les guidelines de l’EAU ou de l’AUA, le bénéfice observé du traitement d’entretien pourrait être significatifaprèsseulementtroiscyclesdetroisinstillations

d’entretienparBCG-thérapiedestumeursdevessie343

Tableau5 DiminutiondedoseetfacteursprédictifsderéponseàlaBCG-thérapieendovésicale.

Référenced’études npatients CIS(%) Multifocalité(%) Taille>3cm(%) Suivimédian Tauxrécidive Progression Moralesetal.JUrol1992,

[13]

97 — — — — 33%(dosestandard)vs

63%(1/2dose)

— Paganoetal.EurUrol1995,

[14]

183 0 100 — — Pasdedifférence

significativesipTa

NS Kameletal.JEgyptNatCanc

Inst2009,[25]

74 6,7 0 0 64mois 29%

9,84%àunan (extrapola- tion)

12%

Ojeaetal.CUETOEurUrol 2007,[16]

430 0 50,9 20,7 52,6mois 26,8%/moisou

0,575%/mois(1/3dose)vs 36%/moisou0,740%/mois (1/6dose)

9,9% (1/3dose)vs 12,9% (1/6dose) NS Martínez-Pi˜neiroetal.JUrol

2005,[33]

155 41,9 52,9 41,3 61mois 45% 26%

Yoneyamaetal.JUrol2008, [34]

156 0 69,3 26,7 42,2mois 32,3%(1/2dose)vs34,5%

(dosestandard),p=0,7

6,2%(1/2dose) vs10,6%(dose standard)p=0,5 Järvinenetal.EurUrol2009,

[35]

98 0 — — 8,5ans 59% 9%

Ayedetal.ProgUrol1998, [36]

189 — 53 34 48mois 38% 11%

NotreétudeURO-BCG-4 146 34,8 46,4 30,6 12mois

— :donnéenondisponible;NS:nonsignificatif.

hebdomadaires d’entretien au troisième, sixième et 12^emois, selon l’équipe de Québec. Decobert et al. ont rapporté un risque de récidive diminué de 80% chez les patientsayanteuaumoinstroiscyclesdeBCGd’entretien (p=0,17)[20].

Les données de la littérature sont discordantes sur l’impactdel’âgesurlaréponseàlaBCG-thérapie.Certains auteursontproposéunâgesupérieurà70anscommefac- teurpronosticindépendantd’échecdelaBCG-thérapie[21]

alorsque pour d’autres,l’âge n’était pasun facteurpré- dictif[22]. L’absencededifférencesignificative enterme d’âge dans la population de notre étude éliminait tout biaiséventuel lié à ceparamètre: l’âge moyendes deux groupesétudiésétaitcomparable(p=0,828).Surl’ensemble du schéma d’instillations endovésicales proposé dans le protocoleURO-BCG-4, les patients du groupeI recevaient 21instillations(septcyclesfoistroisinstillations)alorsque ceuxdu groupeII recevaient 24instillations (12cycles fois deuxinstillations).Àl’issuedelapremièreannée,lenombre d’instillations dans les deux groupes était identique de mêmeque ladose deBCGinstillée. Nos résultats ontmis enévidenceuntauxderécidivetumoraleéquivalent,res- pectivement9% et 7% dans lesgroupesI etII (p=0,678).

Alorsquelamultifocalitésembleêtreunfacteurindépen- dantderécidivetumoraleavecunHRà1,96,laprésence deCIS apparaîtcomme un facteur pronosticdéterminant deprogressiontumorale[23].Dansnotreétude,ilexistait unCISvésicalpour34%despatientsalorsquecetteentité anatomo-pathologiqueétaitretrouvée dans seulement4% des casdans la méta-analysede Sylvester, pouvant expli- querlesrésultats discordantsdenotre série.Enrevanche latailledelalésiontumorale,comptetenudesonhétéro- généitédanslalittérature,étaitunfacteurpronosticmoins péjoratif(Tableau5).Lesdonnéespréliminairesd’URO-BCG- 4avecunreculcliniqued’uneannéeontrendudifficiletoute comparaisonsurlarécidivetumoraleaveclesautresséries publiées,dontlereculcliniqueétaitcomprisentre48mois et8,5ans(Tableau5).Toutefois,l’indexmensuelderécidive tumoraleaétécalculéd’aprèsl’équationdePaganoetal., soitunindexmensuelderécidivetumoraleégalànombre decystoscopiespositivesfois100/périodetotaledesuivien mois[24].Cetindexétaitde0,82%parmoispourunesérie égyptienneavecunBCGPasteurà40%deladosestandard, soituneextrapolationà9,84%lapremièreannée[25].Pour lasérieduCUETO,cetindexétaitde0,575%parmois,soit uneextrapolationàunande6,9%[16].

Iln’existait pas dans l’analysede nosrésultats dedif- férencesignificative entermesdetoxicité induitepar les instillationsendovésicalesdeBCG,quecelasoitentermes defréquence oubien d’intensité(gradesIà IV).Un recul cliniquede12moisestsouventsuffisantlorsdel’évaluation delatoxicitéinduiteparleBCGcarlamajoritédeseffets secondaires survient au coursdu traitement d’attaque et dessixpremiersmoisdutraitementd’entretien.Ainsidans une étude menée sur 487patients présentant une TVNIM avec traitement d’attaque et d’entretien par BCG selon leschémaduSWOG,61%deseffetssecondaires locauxet 78% des effets secondaires systémiquesétaientrapportés durantletraitementd’attaqueetlessixpremiersmoisdu traitementd’entretien[26].Nosdonnéessuggèrentquela diminutiondetroisàdeuxinstillationshebdomadairespar cyclenemodifie paslatoxicité duBCG,du moinslorsde

lapremièreannéedetraitement.Cependant,ilfautnoter que laprostatitegranulomateuseapparaîtle plussouvent aucoursdelasecondeannéedutraitementd’entretienet cetEIdeclasseIIIbselonlaclassificationOMS(Genève1979) est alors à l’origine d’un arrêt du traitement d’entretien [27].C’estpourquoilesrésultatsàdeuxansdenotreétude multicentriquerandomisée devraientpermettre demieux évaluer la toxicité dans lesdeux groupes, notamment en ce quiconcerne la fréquencede laprostatite granuloma- teuse. Il était difficile d’évaluer le lien entre les effets indésirablesetl’activité antitumoraledu BCG.Si certains auteurs ont réussi ponctuellement à établir que la fièvre (supérieureà37,5^◦C)pouvaitêtreunmarqueurpronosticde récidivetumorale,iln’ajamaisétéobservédecorrélation aveclessignesd’irritationvésicale,lesantécédentsvacci- naux,lesrésultatsdel’intradermoréaction(IDR)ouencore la présenced’un granulome inflammatoiresur l’histologie desbiopsiesvésicalespost-BCG[28—30].

De plus, l’analyse de nos résultats posait la question de la pertinence de la classification OMS (Genève1979) dans l’évaluation dela toxicité du BCG.Eneffet, il exis- taitunediscordanceimportanteentrel’intensitédeseffets secondaires répertoriés selon quatre grades en fonction de leur gravité etles sorties duprotocole pour mauvaise tolérance. Au décours de la première année du traite- ment d’entretien, la moitié des patients sont sortis pour mauvaisetolérancedanslegroupeIIavecdeseffetssecon- daires de classeI. De plus, à la fin du deuxième cycle, deux patients du groupeI ont arrêtéles instillations pour cause de mauvaise tolérance, alors que les effets secon- daires rapportésétaientdeclasseI/II.À l’opposé,dans le mêmegroupe,surlescinqpatientsayantprésentédeseffets secondairesdeclasseIIIaprèslesdeuxpremierscycles,seuls troispatients ontarrêtédéfinitivementlesinstillationsde BCG.Il est doncapparuclairement dans notre étude que l’intensitédeseffetssecondairesselonlaclassificationOMS (Genève1979)n’étaitpasunfacteurprédictifdepoursuite oud’arrêtdesinstillationsendovésicalesdeBCG,exception faite des EI de classeIV. La complexité de la classifica- tion OMS (Genève1979) avecses multiples items pourrait expliquer cette discordance clinique,certains symptômes pouvantmêmecorrespondreàplusieursgradesdesévérité enfonctiondeleurintensitéet/oudurée.Parailleurs,cette complexitéétaitprobablementàl’origined’erreursdansle recueildedonnées,pouvant expliquernosrésultats surla toxicité etleur impactsurla poursuitedutraitement. La comparaisonaveclesdonnéesdelalittérature delatoxi- citéinduiteparleBCGestdifficile,Lammmentionnantdes effets secondaires«significatifs»etnonungradeselon la classificationOMS(Genève1979)pourjustifierd’une pour- suitedutraitementparBCGàdoseréduite[17].

D’autres paramètres, tels que le dosage de la leuco- cyturie ou du PSA total,devraient permettre d’apprécier de manièreplus objectiveles effets secondaires àmoyen termecommelaprostatitegranulomateuselorsdel’analyse àdeuxansd’URO-BGC-4.Leibovicietal.ontainsiobservé uneaugmentationdutauxdePSAchez40%despatientssous BCG-thérapie,suggérantquecemarqueurbiologique pou- vaitêtre le témoin d’uneprostatite granulomateuse[31].

Saint et al. ont démontré que le taux de leucocyturie était statistiquement lié, d’une part a l’efficacité sur la récidive tumorale, mais aussi à la toxicité du BCG

endovésical.Ainsi,lesvaleursmédianesmisesenévidence danscetteétudepourleseffetsindésirablesdeclassesI,II etIIIétaientrespectivementde40000L/mL,150000L/mL et 350000L/mL (p<0,0001) [27]. En pratique, il existe égalementunedisparitédanslapriseenchargedeseffets secondaires.Dansnotre étude,afindenepasoccasionner de biais lors de l’analyse des résultats, l’administration précoced’ofloxacinen’a pasétéproposéeaudécoursdes instillations,alorsquecelle-cipermetderéduireleseffets secondaires de classeII de 22,5% et ceux de classeIII de 21,5%[32].

Nous avons observé deux cas de progression tumorale danschaquegroupe.Lereculcliniquede12moisexpliquant l’absencededifférencesignificative(p=1).Dansl’étudede Lamm,letauxderécidivetumoraleàunandanslesdeux groupes était proche de 5%, sans différence significative danslesdeuxgroupes,etlescasdeprogressionavecinfiltra- tiondumusclevésicalontétéobservésbienplustarddansle suivi[5].Onpeutainsipenserquel’analysedesdonnéesde l’étudeuro-BCG-4àlatroisièmeannée apportera desélé- mentsbeaucouppluspertinentssurlerisqueounondepro- gressiontumorale,lorsqu’il existeunespacement desins- tillationsendovésicalesdutraitementd’entretienparBCG.

Conclusion

Lesrésultatspréliminairesdel’étudeURO-BCG-4àunanont permisdeconclureàuneefficacitéidentiquesurlerisque de récidive tumoraledes deux groupes. Ladiminution du nombred’instillationsdeBCGparcycledetroisàdeuxetla modificationdurythmedesinstillationsnesemblaient pas modifier le taux desurvie sans récidive tumoraledans la populationétudiée.

La toxicitédes instillations endovésicalesde BCGsem- blaitsimilairedanslesdeuxgroupes.Cependant,l’analyse des effets secondaires àdeux ansavec l’étudedela leu- cocyturie et du dosage PSA devrait permettre de mieux préciserl’impactdeladiminutiondunombred’instillations pascycle.LaclassificationOMS(Genève1979)nesemblait pasadaptéeàl’étudedelatoxicitéinduiteparleBCG,car souventtropcomplexeetnonexhaustive.

Enfin,letauxdeprogressiontumoraleàunanétaitiden- tiquedanslesdeuxgroupeétudiés,maisilfaudraattendre lesrésultats avecunreculcliniquede troisanspour pou- voirconclure surle risqued’infiltrationdumuscle vésical enfonctiondunombreetdel’espacementdesinstillations endovésicalesdeBCG.

Déclaration d’intérêts

ChristianPfisterestmembreduBoardscientifiquedulabo- ratoireSanofiPasteur.

Remerciements

A.Sabrina Prod’homme, attachée de recherche clinique à ladirectiondelarechercheetdel’innovationmédicaledu CHUdeRouen,poursoninvestissementdanslemonitoring decetteétudemulticentrique.

Références

[1] PfisterC,RoupretM,WallerandH,DavinJL,QuintensH,GuyL, etal.Recommandations2010—2013enonco-urologie:tumeurs urothéliales.ProgUrol2010;20(Suppl.4):255—74.

[2]RoupretM,NeuzilletY,LarreS,PignotG,ColobyP,Rebillard X, et al. Recommandations du Comité de cancérologie de l’Association franc¸aise d’urologie (CCAFU) pour la bonne pratiquedesinstillationsendo-vésicalesdeBCGetdemitomy- cineCdansletraitementdestumeursdevessien’envahissant paslemuscle(TVNIM).ProgUrol2012;22(15):920—31.

[3]Sylvester RJ, Van Der Meijden APM, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reducesthe risk of progression in patientswithsuperficial bladder cancer: ameta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002;168:1964—70.

[4] BohleA,JochamD,BockPR.IntravesicalbacillusCalmette- Guerin versus mitomycinC for superficial bladder cancer: a formalmeta-analysisofcomparativestudiesonrecurrenceand toxicity.JUrol2003;169:90—5.

[5]LammDL,BlumensteinBA,CrissmanJD,MontheJE,Gottes- manJE,LoweBA,etal.MaintenancebacillusCalmette-Guerin immunotherapyforrecurrentTa,T1andcarcinomainsitutran- sitional cell carcinoma of the bladder: a randomizedSouth WestOncologyGroupstudy.JUrol2000;163:1124—9.

[6]Morales A, Eidinger D, Bruce AW. Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors.JUrol1976;116:180—3.

[7]MoralesA.Long-termresultsandcomplicationsofintracavitary bacillusCalmette-Guerin therapy for bladdercancer. JUrol 1984;132:457—9.

[8] Ratliff TL, Haaff EO, Catalona WJ. Interleukin-2production duringintravesicalbacilleCalmette-Guerintherapyforbladder cancer.ClinImmunolImmunopathol1986;40:375—9.

[9]DeBoerEC,DeJongWH,SteerenbergPA,AardenLA,Tetteroo E,DeGrootER,etal.Inductionofurinaryinterleukin-1(IL-1), IL-2,IL-6,andtumournecrosisfactorduringintravesicalimmu- notherapywithbacillusCalmette-Guerininsuperficialbladder cancer.CancerImmunolImmunother1992;34:306—12.

[10]StegA,SicardD,LeleuC,DebreB,Boccon-GibodL.Systemic complicationsofintravesicalBCGtherapyforbladdercancer.

Lancet1985;2:899.

[11]SaintF,IraniJ,PatardJJ,SalomonL, HoznekA,Zammattio S,etal.TolerabilityofbacilleCalmette-Guerinmaintenance therapyforsuperficialbladdercancer.Urology2001;57:883—8.

[12]Herr HW. Is maintenance bacillus Calmette-Guérin really necessary?EurUrol2008;54:971—3.

[13]Morales A, Nickel JC, Wilson JW. Dose-response ofbacillus Calmette-Guerininthetreatmentofsuperficialbladdercan- cer.JUrol1992;147:1256—8.

[14]PaganoF,BassiP,PiazzaN,AbatangeloG,DragoFerranteGL, MilaniC.ImprovingtheefficacyofBCGimmunotherapybydose reduction.EurUrol1995;27(Suppl.1):19—22.

[15] Martinez-PineiroJA,FloresN,IsornaS, SolsonaE,Sebastian JL, Pertusa C, et al. Long-term follow-up of a randomized prospectivetrialcomparingastandard81mgdoseofintrave- sicalbacilleCalmette-Guerinwithareduceddoseof27mgin superficialbladdercancer.BJUInt2002;89:671—80.

[16]Ojea A, Nogueira JL, Solsona E, Flores N, Gomez JM, Molina JR, et al. A multicentre, randomised prospective trial comparing three intravesical adjuvant therapies for intermediate-risksuperficial bladdercancer:low-dosebacil- lus Calmette-Guerin (27mg) versus very low-dose bacillus Calmette-Guerin (13.5mg) versus mitomycinC. Eur Urol 2007;52:1398—440.

[17] LammD.Improvingpatientsoutcomes:optimalBCGtreatment regimentopreventprogressioninsuperficialcancer.EurUrol 2006;5:654—9.

[18]Odden J, Brausi M, Sylvester R, Bono A, Van de Beek C, Van Andel G, et al. Final results of an EORTC-GU cancers group randomizedstudy of maintenance BacillusCalmette- GuerininintermediateandhighriskTa,T1papillarycarcinoma of the urinary bladder: one-third dose versus full dose and 1year versus 3years of maintenance. Eur Urol 2012, http://dx.doi.org/10;1016/j.eururo.2012.10.039 (pii: S0302- 2838(12)01270-5).

[19]Takeda T, Kikuchi E, Yuge K, Matsumoto K, Miyajima A, Nakagawa K, et al. Discontinuance of bacillus Calmette- Guerin instillation therapy for non muscle-invasive bladder cancer has negative effect on tumor recurrence. Urology 2009;73:1318—22.

[20] DecobertM,LaRueH,HarelF,MeyerF,FradetY,LacombeL.

MaintenancebacillusCalmette-Guerininhigh-risknonmuscle- invasive bladder cancer: how much is enough? Cancer 2008;113:710—6.

[21]Fernandez-Gomez J, Solsona E, Unda M, Martinez-Pineiro L, Gonzalez M, Hernandez R, et al. Prognostic factors in patients with non-muscle-invasive bladder cancer treated withbacillusCalmette-Guerin: multivariateanalysisofdata from four randomizedCUETO trials. EurUrol 2008;53:992—

1001.

[22]AkazaH,HinotsuS,AsoY,KakizoeT,KoisoK.BacillusCalmette- Guerin treatment of existing papillary bladder cancer and carcinomainsituofthebladder.Four-yearresults.TheBladder CancerBCGStudyGroup.Cancer1995;75:552—9.

[23] SylvesterRJ,vanderMeijden AP,OosterlinckW, WitjesJA, BouffiouxC,DenisL,etal.Predictingrecurrenceandprogres- sioninindividualpatientswithstageTaT1bladdercancerusing EORTCrisktables:acombinedanalysisof2596patientsfrom sevenEORTCtrials.EurUrol2006;49:466—75.

[24]PaganoF,BassiP,MilaniC,MeneghiniA,MaruzziD,Garbeglio A. Alow dose bacillusCalmette-Guerin regimen in superfi- cialbladdercancertherapy:isiteffective?JUrol1991;146:

32—5.

[25]KamelAI,ElBazAG,AbdelSalamWT,ElDinRyadME,Mahena AA. Low doseBCGregimeninT1transitionalcell carcinoma of the bladder: long term results. J Egypt Natl Canc Inst 2009;21:151—5.

[26]VanderMeijdenAP,SylvesterRJ,OosterlinckW,HoeltlW,Bono AV. Maintenance bacillusCalmette-Guerin for Ta T1bladder tumorsisnotassociatedwithincreasedtoxicity:resultsfrom aEuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCan- cer Genito-Urinary Group Phase III Trial. Eur Urol 2003;44:

429—34.

[27]SaintF,IraniJ,SalomonL,LegrandP,AbbouCC,ChopinD.La leucocyturiecommemarqueurdelaréponsethérapeutiqueet deseffetssecondairesassociésautraitementd’entretienpar instillationsendo-vésicalesdeBCGdestumeurssuperficielles devessie.ProgUrol2001;11:1242—50.

[28]Hudson MA, Ratliff TL, Gillen DP, Haaff EO, Dresner SM, Catalona WJ. Single course versus maintenance bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder tumors: a prospective,randomizedtrial.JUrol1987;138:295—8.

[29] OkamuraT,TozawaK,YamadaY,SakagamiH,UedaK,Kohri K.Clinicopathologicalevaluationofrepeatedcoursesofintra- vesical bacillus Calmette-Guerin instillation for preventing recurrenceofinitiallyresistantsuperficialbladdercancer.J Urol1996;156:967—71.

[30]TorrenceRJ,KavoussiLR,CatalonaWJ,RatliffTL.Prognostic factorsinpatientstreatedwithintravesicalbacillusCalmette- Guerinforsuperficialbladdercancer.JUrol1988;139:941—4.

[31]LeiboviciD,ZismanA,Chen-LevylZ,CypeleH,SiegelYI,Fai- telovichS,etal.Elevatedspecificantigenserumlevelsafter intravesical instillation of bacillus Calmette-Guerin. J Urol 2000;164:1546—9.

[32]ColombelM,SaintF,ChopinD,MalavaudB,NicolasL,Risch- mannP.Theeffectofofloxacin onbacillusCalmette-Guerin inducedtoxicityinpatientswithsuperficialbladder cancer:

resultsofa randomized,prospective,double-blind, placebo controlled,multicenterstudy.JUrol2006;176:935—9.

[33]Martínez-Pi˜neiroJA,Martínez-Pi˜neiroL,SolsonaE,Rodríguez RH,GómezJM,MartínMG,etal.Hasa3-folddecreaseddose ofbacillusCalmette-Guerinthesameefficacyagainstrecur- rencesandprogressionofT1G3and Tisbladdertumorsthan thestandarddose?Resultsofaprospectiverandomizedtrial.

JUrol2005;174(4):1242—7.

[34]Yoneyama T, Ohyama C, Imai A, Ishimura H, Hagisawa S, IwabuchiI,et al. Low-doseinstillation therapy withbacille Calmette-Guérin Tokyo 172strain aftertransurethral resec- tion:historicalcohortstudy.Urology2008;71(6):1161—5.

[35]Järvinen R, Kaasinen E, Sankila A, Rintala E, Finn Bladder Group.Long-termefficacyofmaintenancebacillusCalmette- GuérinversusmaintenancemitomycinCinstillationtherapyin frequentlyrecurrentTaT1tumourswithoutcarcinomainsitu:a subgroupanalysisoftheprospective,randomisedFinnBladder Istudywitha20-yearfollow-up.EurUrol2009;56(2):260—5.

[36]AyedM,BenHassineL,BenSlamaR,ChelbiN,GhozziS,Drissi H,etal.ResultsofBCGinthetreatmentofpTaandpT1bladder tumors.Evaluationofalong protocolusing75mgofPasteur strainBCG.ProgUrol1998;8(2):206—10.