SYNTHÈSE , ÉTUDE STRUCTURALE DE △2- PYRAZOLINES ET DE 3- (1,3,4) OXADIAZOLINES: OXYDATION DES △2- PYRAZOLINES

SYNTHÈSE , ÉTUDE STRUCTURALE DE ∆ ∆ ∆ ∆

²

- PYRAZOLINES ET DE

∆

∆

∆

∆

³

- (1,3,4) OXADIAZOLINES: OXYDATION DES ∆ ∆ ∆ ∆

²

- PYRAZOLINES

N. Hamdi , B.Toumi et A.Khemiss*

Laboratoire de Synthèse Hétérocyclique,Photochimie et complexation, Faculté des Sciences de Monastir, 5000 Monastir , (Tunisie).

(Reçu le 17 Juillet 2003, accepté le 15 Octobre 2003)

RÉSUMÉ : La réaction du 2-diazopropane (DAP) 1 avec les énones 2, à 0°C a conduit de manière exclusive aux ∆²- pyrazolines . Cette réaction effectuée à (-60°C ) a permis d’obtenir un produit de type ∆³- (1,3,4) oxadiazoline à reste ∆¹- pyrazolinyle . L’oxydation des 5,5- diméthyl

∆²- pyrazolines avec le dioxyde de manganèse a permis de synthétiser aisément les pyrazolenines correspondantes .

Mots clés : 2- diazopropane, ∆²- pyrazoline, pyrazolénine, ∆³-(1,3,4) oxadiazoline.

ABSTRACT : The reaction of 2-diazopropane 1 with enones 2 carried out at 0°C exclusively led to

∆²- pyrazolines 4. This reaction carried out at (-60°C ) has enabled us to observe, the formation of an unexpected oxadiazoline derivative. Pyrazolenines 5 are obtained from oxidation of 4 by MnO2.

Keywords: 2- diazopropane, ∆²- pyrazoline, pyrazolenine, ∆³-(1,3,4) oxadiazoline.

INTRODUCTION

L’étude de la réaction de cycloaddition 1,3- dipolaire engageant le 2-diazopropane (DAP) avec des systèmes éthyléniques activés [1,6] nous a incités à s’intéresser à la synthèse d’une famille d’énones acycliques halogénés, en l’occurrence l’o-méthoxybenzylidène et la

p-halogénoacétophénone, afin d’envisager l’influence des substituants sur la réactivité de la double liaison carbone- carbone vis- à - vis du DAP

RESULTATS ET DISCUSSIONS :

La condensation entre l’o-méthoxybenzaldéhyde et des acétophénones parasubstituées en présence d’une solution de soude a permis la synthèse des chalcones correspondantes avec une stéréochimie E . La structure de ces éthyléniques a été établie par spectroscopie RMN¹H,¹³C et par spectrométrie de masse en mode impact électronique .

La réaction d’addition du DAP sur ces composés , effectuée à 0°C, a permis l’obtention univoque d’un adduit, c’est- à - dire une ∆¹- pyrazoline 3, peu stable [7,10] ; cette dernière s’isomerise rapidement pour donner une ∆²- pyrazoline 4, beaucoup plus stable. (Schéma 1)

R

Cl Br H R MeO

R

7(b) (a) 4 5

3 2

1 2a-c

H O H

+ ^Me _{N N}

Me

0° C CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

Me Me N N O

H

MeO

a b c Prototropie

2a-

H O H

+ ^Me _{N N}

Me

0° C CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

Me Me O

H

3

4

a b c Prototropie

N N

H

pyrazoline

1-

pyrazoline -

4a-c R R

Cl Br H R MeO

R

7(b) (a) 4 5

3 2

1 2a-

H O H

+ ^Me _{N N}

Me

0° C CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

Me Me N N O

H

MeO

a b c Prototropie

2a-

H O H

+ ^Me _{N N}

Me

0° C CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

Me Me O

H

3

4

a b c Prototropie

N N

H

pyrazoline

1-

pyrazoline

2-

4a-c R R

Cl Br H R MeO

R

7(b) (a) 4 5

3 2

1 2a-

H O H

+ ^Me _{N N}

Me

0° C CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

Me Me N N O

H

MeO

a b c Prototropie

2a-

H O H

+ ^Me _{N N}

Me

0° C CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

Me Me O

H

3

4

a b c Prototropie

N N

H

pyrazoline

1-

pyrazoline -

4a-c R R

Cl Br H R MeO

R

7(b) (a) 4 5

3 2

1 2a-

H O H

+ ^Me _{N N}

Me

0° C CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

Me Me N N O

H

MeO

a b c Prototropie

OMe

2a-

H O H

+ ^Me _{N N}

Me

0° C CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

Me Me O

H

3

4

a b c Prototropie

N N

H

pyrazoline

1-

pyrazoline

2-

4a-c R

Schéma 1

L’analyse du spectre de RMN¹H du cycloadduit 4a montre la présence de deux singulets d’intégration 3 protons chacun relatifs aux protons des méthyles (a) et (b) et de deux singulets vers 4,1 ppm et 6,1 ppm correspondant respectivement aux protons H4 et H1. Ceci est, a priori , en faveur d’une structure ∆²- pyrazolinique .De plus une étude de RMN bidimensionnelle a permis de confirmer la régio et la stéréochimie de la réaction à l’aide de l’attribution de leurs différents protons .

Ainsi l’analyse du spectre HMBC du composé 4a a révélé que les protons méthyliques (a) et (b) corrèlent avec un carbone à 67,7 ppm qui est le carbone C₅; ils corrèlent aussi avec un carbone à 50,9 ppm qui n’est autre que le carbone C₄ .

La séquence CH3(a), CH3(b) –C5-C4 est ainsi prouvée; par conséquent, nous avons pu confirmer, au vu de ces analyses, qu’il s’agit, pour cette addition, d’une regiochimie directe ou selon Michael.

D’autre part, l’attribution, des méthyles (a) et (b) s’est faite en se basant sur les effets nOe observés sur le spectre NOESY; en effet, ce dernier a permis de voir que le proton H₄ présente un nOe avec les protons (b), et non avec les protons (a); aussi un nOe est observable entre le proton mobile H1 et les protons méthyliques (b); ce qui nous permet de confirmer une géométrie cis entre H4 et CH3(b). (Schéma 2 )

H N

N

4

H O

Me Me H O

N N

Me Me

1 2 3

4 5 (a) (b)

MeO

a

Schéma 2

L’oxydation des ∆²- pyrazolines 4 par MnO2 a permis l’obtention des pyrazolénines correspondantes, pures et avec des rendements quantitatifs .

L’analyse des spectres de RMN¹H et de ¹³C de ces composés a permis de préciser les déplacements chimiques des protons et des carbones correspondants (voir partie expérimentale ).

L’addition du 2-diazopropane, à très basse température (-60°C), sur l’énone 2a s’est déroulée très lentement. Un contrôle de l’évolution par chromatographie sur couche mince (TLC) a montré l’apparition d’un produit moins polaire 6, à coté de la ∆²- pyrazoline 4 normalement attendue .

La structure de ce composé peut être déduite de ses données spectroscopiques. En effet, l’analyse du spectre de RMN¹H relatif à ce composé montre la présence de quatre signaux se rapportant à des protons méthyliques; en revanche les analyses des spectres de RMN du ¹³C et infrarouge montrent l’absence totale de la fonction carbonylée .

Ces constatations nous ont permis de conclure que le 2-diazopropane 1 a réagi par deux équivalents avec la chalcone 2a : une première attaque sur la double liaison éthylénique conduisant à une structure de type 4,5- dihydro-3H- pyrazole. Celle ci est confirmée par le spectre de RMN¹H; un doublet dédoublé relatif aux protons H3’ et H4’ est visualisé; dans un second temps, une attaque du DAP sur la fonction carbonylée est observée d’ou l’apparition d’un cycle oxadiazolinique inhabituel. (Schéma 3)

R R

2a-c

H O H

+ ^Me _{N N}

Me CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

MeO

Prototropie 2a-

H O H

+ ^Me _{N N}

Me CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

3

Prototropie

pyrazoline

1-

R R

2a-

H O H

+ ^Me _{N N}

Me CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

MeO

Prototropie 2a-

H O H

+ ^Me _{N N}

Me CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

3

Prototropie

pyrazoline

1-

R R

2a-

H O H

+ ^Me _{N N}

Me CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

MeO

Prototropie 2a-

H O H

+ ^Me _{N N}

Me CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

3

Prototropie

pyrazoline

1-

R R

2a-

H O H

+ ^Me _{N N}

Me CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

MeO

Prototropie

OMe

2a-

H O H

+ ^Me _{N N}

Me CH₂Cl₂

Me Me N N O

H H

3

Prototropie

pyrazoline

1-

5 2

1 3' 1'

4' 5'

2' 3 4

(majoritaire) 6

Me Me

O N

N

H

H N

N

Me Me

MeO H

H N

N

Me Me

H N +

N

4

H O

Me Me H O

N N

Me Me

1 2 3

4 5 (b) (a) 7

MeO

-60 C⁰

Schéma 3

Le spectre de RMN ¹³C corrobore la régioselectivité de la double réaction de cycloaddition du dipôle sur la chalcone, réalisée à basse température. Grâce aux déplacements chimiques des carbones C₂ et C₅ qui résonnent respectivement vers 123,3 et 123,6 ppm, ces valeurs sont tout à fait en accord avec celles de structures proches trouvées dans notre laboratoire [ 11].

CONCLUSION :

L’addition du 2-diazopropane sur la double liaison éthylénique s’est faite en sens direct, selon une réaction de type Michael , en revanche l’addition du 2-diazopropane à basse température

(–60⁰C ) s’est faite en sens inverse sur la fonction carbonylée. Cette addition semble être conditionnée par des facteurs stériques.

Aussi la régio et la stéréochimie de la réaction peuvent être interprétées en se basant sur les interactions favorables entre l’orbitale moléculaire basse vacante (BV) du dipolarophile et celle haute occupée (HO) du dipôle [ 12,13].

Les pyrazolénines obtenues ainsi que les oxadiazolines sont stables et peuvent être exploitées pour une étude photochimique ultérieure.

PARTIE EXPERIMENTALE

Les points de fusion ont été mesurés au moyen d’un appareil à capillaire Büchi-510.

Les spectres de R.M.N. ont été enregistrés sur un appareil de type Brücker AC-300 (¹H à 300 MHz et ¹³C à 75 MHz ). Les déplacements chimiques (en ppm ) sont comptés positivement vers les champs faibles par rapport au tétraméthylsilane (TMS) pris comme référence interne.Les spectres I.R ont été enregistrés sur un spectromètre de type Perkin- Elmer 298.Les spectres de masse sont mesurés grâce à un appareil Hewlett Packard 5890 et 5971 série II ( C.P.G.-masse).

Pour les spectres de masse, les résultats sont donnés en valeur m/z pour les pics les plus importants avec leur abondance relative. Tous les spectres ont été réalisés par impact électronique (I.E). Les chromatographies sur couche mince ont été effectuées sur des plaques d’origine commerciale : Schleicher et Schuell, gel de silice (référence 394732) ou Merck. Les produits ont été purifiés par chromatographie sur colonne de silice ; le mode de remplissage de la colonne et le mode opératoire sont ceux décrits par D.F.TABER[14 ] Et W.C.STILL[ 15 ]. La silice utilisée est d’origine Merck.

REACTION AVEC LE 2-DIAZOPROPANE

Le 2-diazopropane , très instable , n’est jamais isolé à l’état pur .Toutes les réactions sont effectuées en solution dans le mélange éther–dichlorométhane. Le DAP en solution est préparé depuis moins de deux heures et conservé à -60°C. Cette solution de 2-diazopropane est ajoutée au moyen d’une seringue par petites fractions, rapidement, afin d’éviter leur réchauffement. Toutes ces réactions d’addition se font dans des fioles d’Erlenmeyer, avec agitation et refroidissement en cours de réaction. Rappelons que le 2-diazopropane se décompose lorsque la température augmente ; cette décomposition, concurrente à des réactions de cycloaddition, oblige à utiliser un excès de 2- diazopropane d’autant plus important que la réaction est lente.

Cycloaddition du 2-diazopropane sur les énones 2a-c :

Synthèse du 4- o- m

é

thoxyph

é

nyl -5,5- diméthyl –3- p-halogénobenzoyl –4,5- dihydro –1- pyrazole 4a-c

A une solution de 1,5 mmole d’énone 2a-c dans 20ml de dichlorométhane anhydre refroidie à O°C, on additionne une solution de 2,6 M de 2-diazopropane fraîchement préparée et conservée à (-60°C). On laisse la réaction sous agitation en faisant remonter la température lentement de 0°C à 10°C. La chromatographie sur couche mince (TLC ) (éluant : hexane-acétate d’éthyle 80:20) montre que lorsque toute l’énone 2a-c a disparu , il s’est formé un produit unique 4a-c que l’on isole facilement par filtration sur colonne de silice en éluant avec de l’hexane enrichi jusqu’à 20 % d’acétate d’éthyle.

4a : 4-o-méthoxyphenyl-5,5-diméthyl-3-benzoyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole

Rdt = 95 % (cristaux jaunes ). F = 151 °C.

IR ν_cm-1 : 3393 (NH), 1636(C=O), 1532 (C=N).

RMN¹H (300 MHz , CDCl₃) δ _ppm :0,92 (s,3H, CH_3(a) ) ; 1,39 (s,3H, CH_3(b) ); 3,85 (s,3H, O-CH₃) ; 4,75 (s,1H, H₄) ; 6,82 ( s, 1H, NH) ; 6,80-8,2 (Harom.).

RMN¹³C (75 MHz , CDCl₃) δ _ppm : 22,4( CH_3(a)) ;29,3 (CH_3(b)) ; 55,8 (O-CH₃ ); 152,4 (C₃);

57,2 (C₄) ; 67,7 (C₅). 188,0(C=O).

SM (I.E) : (int.rel. % : 308 ( [M⁺] –N₂ ), 12 % ).

4b: 4-o-méthoxyphenyl-5,5- diméthyl -3- p-bromobenzoyl-4,5-dihydro-1H- pyrazole

Rdt = 65 % cristaux jaunes. F= 165°C. IR , νcm-1 : 3681 (NH), 1657 (C=O), 1597 (C=N). SM (I.E) : (int.rel. % : 386 ( [M⁺] ,12 %). RMN¹H (300 MHz , CDCl3) δ ppm : 0,85 (s,3H, CH3(a) ) ; 1,33 (s,3H, CH3(b) ); 3,79 (s,3H, O-CH3 ) ; 4,65 (s,1H, H4 ) ; 6,1 ( s, 1H, NH) ; 6,70-7,98 (Harom. ).

RMN¹³C (75 MHz , CDCl3) δ ppm : 22,4 ( CH3(a)) ; 28,9 (CH3(b)) ; 55,8 (O-CH3 ); 157,5 (C3) ; 56,8 (C4) ; 68,7 (C5) ; 189,1 (C=O).

4c : 4-o-méthoxyphényl-5,5- diméthyl -3- p-chorobenzoyl-4,5-dihydro-1H- pyrazole

Rdt = 90 % (cristaux jaunes ). F = 145 °C. IR , ν_cm-1 : 3300 (NH), 1635 (C=O), 1550 (C=N).SM (I.E) : (int.rel. %: 342 ( [M⁺], 16,9 %). RMN¹H (300 MHz , CDCl₃) δ _ppm : 0,89 (s,3H, CH_3(a)) ; 1,3 (s,3H, CH_3(b) ); 3,72 (s,3H, O-CH₃ ) ; 4,02 (s,1H, H₄ ) ; 6,18 ( s, 1H, NH) ; 6,72-7,42 (Harom. ). RMN¹³C (75 MHz , CDCl₃) δ _ppm : 22,8 ( CH_3(a)) ; 29,3 (CH_3(b)) ; 55,5 (O-CH₃ ); 154,5 (C₃) ; 57,4 (C₄) ; 69,1 (C₅) ; 189,3 (C=O).

Oxydation des ∆∆∆∆²- pyrazolines 4a-c :

Dans un ballon bicol de 250ml muni d’un agitateur , d’une ampoule à brome et d’un réfrigérant surmonté d’un tube de garde à CaCl2, on met 40g de MnO2 en suspension dans 100 ml de dichlorométhane anhydre . On dégaze à l’argon pendant 10mn. On ajoute goutte à goutte 205 mmole de ∆²- pyrazoline 4a-c en solution dans 100ml de dichlorométhane anhydre et laisse sous agitation efficace pendant 30mn . On filtre sur verre fritté (n°4) et élimine le solvant à l’évaporateur rotatif.

Le produit 5a-c obtenu est purifié sur colonne de silice élué à l’éther de pétrole enrichi jusqu’à 20%

d’acétate d’éthyle.

5a:4-o-m

é

thoxyph

é

nyl -3,3 -diméthyl- 5 –p-bromobenzoyl- 3H –pyrazole

Rdt = 35 %. F = 117 °C. IR νcm-1 : 1664 ( C=O) , 1602 (C=C-N=N). SM (I.E) : (int.rel. % : 328( [M⁺], 49%) . RMN¹H (300 MHz , CDCl₃) δ _ppm: 1,81 ( s, 6H, CH_3(a,b). ) , 3,82 (s, 3H, OCH₃ ) , 6,88-7,54 (Harom ). RMN¹³C (75 MHz , CDCl3) δ ppm: 24,6 (CH3(a),(b) ; 55,3(O-CH3 ); 110,4( C3 ) , 155,6 (C4), 145,12 ( C5 ), 196,0 ( C=O ).

5b: 4-o-m

é

thoxyph

é

nyl -3,3 -diméthyl- 5 –p-chlorobenzoyl- 3H -pyrazole

Rdt = 60%. F = 96 °C. IR ν_cm-1 : 1630 (C=O), 1520 (C=C- N=N). SM (I.E) : (int.rel. % : 312( [M⁺] –N₂ ), 21 % ) . RMN¹H (300 MHz , CDCl₃) δ _ppm: 1,30 ( s, 6H, CH_3(a,b). ) , 3,81 (s, 3H, OCH3 ) , 6,70-7,06 (H_arom ). RMN¹³C (75 MHz , CDCl₃) δ _ppm: 29,7 (CH_3(a),(b) ; 58,8 (O-CH₃ );

111,1 ( C₃ ) , 165,4 ( C₄ ) , 149,4 ( C₅ ) , 190,2 ( C=O ).

5c: 4-o-m

é

thoxyph

é

nyl-3,3 -diméthyl- 5 -benzoyl- 3H -pyrazole

Rdt = 25%. F = 89 °C. IR ν_cm-1 : 1625 ( C=O) , 1510 (C=C-N=N). SM (I.E) : (int.rel. % : 324 ( [M⁺] , 16 %) . RMN¹H (300 MHz , CDCl₃) δ _ppm: 1,78 ( s, 6H, CH_3(a,b). ) , 3,82 (s, 3H, OCH3 ) , 6,80-7,80 (H_arom ). RMN¹³C (75 MHz , CDCl₃) δ _ppm: 24,9 (CH_3(a),(b) ; 55,7 (O-CH₃ ); 111,1 ( C₃ ) , 165,0 (C₄), 156,0 ( C₅ ) , 206,1 ( C=O ).

Pr

é

paration de 2-(4-o-m

é

thoxyph

é

nyl-5,5-dim

é

thyl-4,5-dihydro-3H-pyrazol-3-yl)-5,5- dim

é

thyl-2’-benzoyl-2’,5’-dihydro-1,3,4- oxadiazole 6

Une solution de 1,5 mmole d’énone 2b dans 20 ml de dichlorométhane anhydre est refroidie –60⁰C et additionnée par fraction de 10 ml de solution de 2,7 M de DAP fraîchement préparée et conservée à (–60⁰C). La décoloration très lente du DAP indique un ralentissement de la réaction . Après une nuit à 0⁰C, on évapore les solvants à froid , l’huile obtenue est chromatographié sur 150 g de silice en éluant à l’hexane progressivement enrichi jusqu'à 20% d’acétate d’éthyle. On récupère ainsi la pyrazoline 4 majoritaire puis l’adduit 6 plus polaire.

Rdt = 25%. IR νcm-1 : 980-1075 ( C- O),1520(N=N). SM (I.E) : (int.rel. % : 400 [M-N2]^+., 16 %) . RMN¹H (300 MHz , CDCl3) δ ppm: 0,72( s, 6H, CH3(a’) , 1,4( s, 6H, CH3(b’), 1,3( s, 3H,CH3(c)

,(d),

1,5( s, 3H,CH3(c) ,(d), 3,82 (s, 3H, OCH3 ) , 6,5-7,5(Harom ). RMN¹³C (75 MHz , CDCl3) δ ppm: 21,8 CH3(a’), 25,3 CH3(b’), 24,5 CH3(c) ,(d), 26,7 CH3(c) ,(d) ,55,7 (O-CH3 ); 90,9( C5’), 94,7 ( C3’), 123,4 ( C₂).

BIBLIOGRAPHIE

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