doi:10.1684/abc.2020.1588
Pour citer cet article : Bouverot C, Blachier S, Roquigny N, Guerber F. Utilisation de la «Reference change value» en biologie médicale : à propos de deux exemples :
Utilisation de la « Reference change value »
en biologie médicale : à propos de deux exemples : PSA total et hémoglobine
Use of « Reference change value » in medical biology:
about two examples: total PSA and hemoglobin
Camille Bouverot1 Stéphane Blachier2 Nicolas Roquigny2 Fabrice Guerber2
1Cycle Ingénieur ChemBiotech, Ecole européenne de chimie, polymères et matériaux (ECPM) – Ecole supérieure de biotechnologie de Strasbourg (ESBS), France
2Laboratoire Oriade-Noviale, Saint-Martin-d’Hères, France
Article rec¸u le 28 janvier 2020, accept ´e le 10 ao ˆut 2020
Résumé. L’interprétation de la variation des résultats entre deux dosages effec- tués chez un même patient est généralement assez empirique. Elle est le plus souvent basée sur l’expérience du biologiste médical ou du médecin. Au tra- vers de deux exemples, PSA total et hémoglobine, deux examens à faible index d’individualité et dont les logiques d’interprétation sont différentes, nous avons souhaité mettre en place un indicateur de la significativité de variation de résul- tat : la «Reference change value» ou RCV, pour permettre au biologiste valideur et au prescripteur de disposer d’une aide à la décision basée sur des arguments statistiques mesurés. Cet article décrit la méthodologie utilisée pour le calcul de la RCV, sa mise en forme sur les rapports d’examens ainsi que les limites du système.
Mots clés : variation intra-individuelle, variation-analytique, Reference change value, RCV, PSA total, hémoglobine
Abstract. The interpretation of the variation between the results of two dosages performed on the same patient is generally quite empirical. It is usually based on the experience of the biologist or physician. Through two examples, total PSA and hemoglobin, we hoped to set up an indicator of the significance variation between results: The Reference change value or RCV to provide assistance to the validator biologist and prescriber based on measured statistical arguments. This article describes the methodology used for the RCV calculation, the formatting on analysis reports and the limitations of the system.
Key words: intra-individual variation, analytical variation, Reference change value, RCV, total PSA, haemoglobin
La première phase de l’interprétation d’un résultat d’analyse de biologie médicale (avant la confrontation aux données médicales) est faite en comparant les valeurs obte- nues à des intervalles dits « de référence » et en analysant l’évolution des résultats dans le temps. Si on considère la phase analytique maîtrisée, la pertinence de cette interpré- tation dépend :
– des valeurs de référence et/ou des seuils de décision uti- lisés ;
– de l’interprétation faite de l’évolution des résultats.
Sur ces deux points, les données fournies par les labora- toires sont souvent moins maîtrisées (origine des valeurs de référence), laissant la place à une interprétation basée sur l’expérience et ne reposant pas toujours sur des données statistiques éprouvées [1].
L’interprétation de la variation d’un résultat par rapport à l’antériorité est encore plus subjective comme le témoigne l’étude interne menée auprès de 31 biologistes de notre groupe et qui montre une grande hétérogénéité dans leur perception d’une évolution dite « significative » (p<0,05) d’un résultat par rapport à son antériorité. Il est probable que cette hétérogénéité serait encore plus importante si des cliniciens avaient été interrogés (connaissances des
Correspondance: S. Blachier
données de performances analytiques moins maîtrisées) (figures 1 et 2).
De ces données nous constatons (en dépit de performances analytiques maîtrisées) que l’interprétation basée sur les bornes de référence et sur les critères d’évolution d’un para- mètre biologique ne permet pas toujours l’interprétation optimisée du résultat.
Nous avons choisi d’illustrer le concept de la RCV à l’aide de deux exemples (PSA total et hémoglobine) pour voir comment cet indicateur peut apporter de la pertinence à l’interprétation des résultats et amorcer une réflexion sur son utilisation en pratique courante. Ces deux examens à forte individualité (voir ci-après) ont cependant une logique d’interprétation différente :
– pour le PSA total, les valeurs de référence ne sont pas ou peu utilisées, l’interprétation est principalement basée
sur une cinétique d’évolution et par rapport à un seuil de décision ;
– pour le taux d’hémoglobine, l’interprétation se fait selon les valeurs de référence (qui sont constantes en fonction de l’âge) et en fonction de l’évolution des taux.
Sources de variations non pathologiques
Trois paramètres entrent en compte et peuvent causer une variation (non pathologique) de la concentration de certains paramètres biologiques :
– les variations biologiques intra-individuelles (CVi) : ce sont les fluctuations naturelles et physiologiques des
2,00
5,00
0,00 2,00
12,00
1,00 3,00
1,00 3,00
1,00
125,00 120,00
119,00 115,00
112,00 110,00
109,00 108,00
105,00 102,00
Nombre de réponses
Hémoglobine (g/L)
Figure 1.Réponses des biologistes à la question suivante«À partir de quel taux considérez-vous qu’une valeur d’hémoglobine à 100 g/L a significativement augmenté (p<0,05) ?».
3,00 2,00
2,00
7,00
1,00
12,00
1,00 10,00 5,00
4,80 4,50
4,40 4,30
Nombre de réponses 4,10
PSA-T (ng/mL)
Figure 2.Réponses des biologistes à la question suivante«À partir de quel taux considérez-vous qu’une valeur de PSA-T à 4 ng/mL a significativement augmenté (p<0,05) ?».
constituants biologiques autour d’un point homéostatique qui est spécifique à chaque individu [2] ;
– les variations préanalytiques (CVp) : les protocoles de standardisation mis en place dans les laboratoires permettent habituellement de considérer les variations pré- analytiques comme négligeables dans le cadre du calcul de la RCV [2] ;
– les variations analytiques (CVa) qui sont relatives à la précision de la méthode de dosage utilisée. Chaque labora- toire peut estimer les variations analytiques de ses appareils de mesure et, dans ce cadre, il convient de vérifier cette précision sur l’ensemble de la plage de mesure.
Intervalle de référence et index d’individualité
Les valeurs de référence sont basées sur des études statis- tiques menées sur une population présumée saine et sont généralement fixées aux 2,5eet 97,5ecentile de cette popu- lation [3, 4] ; 5 % de cette population testée, et a priori
« normale », présente naturellement un taux en dehors de l’intervalle. Se référer uniquement aux intervalles de référence peut donc être source d’erreur d’interprétation (patients faussement étiquetés anormaux).
Cet intervalle de référence est la résultante des valeurs des individus testés, chacun possédant un point homéostatique et une dispersion des valeurs autour (CVi). Selon les para- mètres et le point homéostatique, la dispersion peut être plus ou moins importante et différente selon les individus et n’occuper qu’une faible partie de l’intervalle de référence de la population étudiée avec pour conséquence un risque de faux négatif [2].
Ce concept est illustré par l’index d’individualité (II) qui permet de quantifier ce phénomène. Quand la variation biologique intra-individuelle (CVi) pour un analyte est inférieure à la variation entre individus (CVg), on dit que cet analyte a une individualité marquée, son index d’individualité est alors faible.
II =
√CVa2+CVi2
CVg ()
En pratique, les technologies actuelles permettent de dimi- nuer fortement le poids de la variation analytique par rapport à celui de la variation intra-individuelle, on simplifie donc souvent l’index d’individualité de la fac¸on suivante : II = CVi
CVg
On note que la plupart des analytes ont une forte indivi- dualité (II<1) [2], la dispersion des valeurs de référence
individuelles est grande et peut conduire à ne pas détecter des états anormaux (faux négatifs).
Pour les rares analytes où l’individualité est faible (II>
1,4), les valeurs de référence individuelles sont homogènes entre les individus et globalement superposées à celles de la population de référence. On peut considérer, dans ce cas, que les intervalles de référence sont une solution plus fiable pour détecter une anormalité.
La stratification selon certains critères comme le sexe, l’âge, ou d’autres facteurs (ethnie, grossesse, tabagisme. . .) peut permettre de réduire l’individualité de certains paramètres et augmenter la pertinence et la fiabilité des intervalles de référence [2].
Calcul de la RCV
L’intervalle de référence est donc un outil plus ou moins pertinent, selon l’individualité des paramètres, pour dépis- ter des états biologiques « anormaux ».
L’interprétation d’un résultat doit également être réalisée en confrontant la valeur obtenue aux résultats précédents.
Ainsi, deux résultats significativement différents de plus de la variation intra-individuelle et de la variation analytique peuvent avoir une signification, et ceci même s’ils restent tous deux dans l’intervalle de référence [5].
Pour établir qu’une variation entre un résultat et son anté- riorité est significative, il faut qu’elle soit supérieure à celle attendue en prenant en compte les facteurs de variations sys- tématiques. Le modèle basé sur le calcul de la Reference change value (RCV) ou plus petite différence significa- tive, permet de déterminer la probabilité qu’un résultat soit significativement différent de l’antériorité.
Les variations au carré sont additives. On peut donc estimer la variation totale CVTcomme suit :
CVT2= CVA2+ CVI2soit CVT= (CVA2+ CVI2)1/2 CV = (SD/moyenne) x 100, SD étant la déviation standard de la série de mesure (l’écart type).
On suppose que cette variation aléatoire autour d’une valeur moyenne suit un modèle gaussien. La probabilité que la valeur obtenue se situe dans l’intervalle +/- zCV autour de la moyenne (où z est le Z-score bidirectionnel associé à la loi normale) est donnée par les tables de la loi normale. Par exemple, pour qu’un résultat soit significativement différent au seuil de 95 %, la valeur obtenue doit être supérieure ou inférieure à la moyenne +/- 1,96 CV. Quand on considère deux résultats successifs, ils ont tous deux une variation à un certain seuil de probabilité égale à zCV donc la variation totale est :
RCV2= (zCV)2+ (zCV)2= 2(zCV)2
Soit RCV = 21/2zCV = 21/2z(CVA2+ CVI2)1/2 RCV =z
2
CVi2+CVa2
Pour que deux résultats soient considérés comme différents au seuil de confiance choisi, il faut que leur différence soit supérieure à la variation totale. La RCV représente donc la différence limite entre deux résultats au-delà de laquelle la différence est considérée comme significative au seuil de confiance fixé.
La variation peut être appréhendée d’un point de vue statistique selon deux modèles : unidirectionnel ou bidirec- tionnel. Le bidirectionnel prend en compte des variations positives comme négatives, et est donc plus adapté à une utilisation générique que le modèle unidirection- nel, qui suppose qu’on s’intéresse à un seul sens de variation (augmentation ou diminution du taux). La différence entre deux résultats successifs est ainsi appré- hendée en valeur absolue dans le modèle bidirectionnel, comme écart relatif de la nouvelle valeur à celle de l’antériorité.
Lorsqu’on obtient une différence entre deux dosages, on peut effectuer le calcul inverse pour déterminer la probabilité que le changement observé soit significatif en appliquant la formule suivante : calculer le Z-score
correspondant à la variation obtenue pour ainsi retrouver la probabilité dans les tables de la loi normale :
Z= x
2
CVi2+CVa2
Le calcul de la RCV permet :
– de mesurer si l’évolution entre deux mesures est signifi- cative à la probabilité fixée ;
– d’apporter une précision supplémentaire pour les ana- lyses à forte individualité lorsque le résultat est compris dans les limites de référence ou juste en dehors (tableaux 1 et 2).
On note toutefois que le calcul de la RCV présente plusieurs limites :
– la variation intra-individuelle est calculée par des études portant sur des sujets sains ; or la variation peut être diffé- rente pour les sujets malades ou traités [6, 7] ;
– la variation intra-individuelle utilisée dans le calcul de la RCV est généralement obtenue à partir de publications et les valeurs citées peuvent différer significativement, ce qui peut
Tableau 1. Pertinence de la RCV dans l’interprétation des résultats.
Plage de valeur (centile) Analyse à forte individualité
Analyse à faible individualité Pertinence de la RCV pour
interpréter une évolution des résultats
[0-100] +++ +++
Pertinence de la RCV pour affiner l’interprétation en fonction des
«valeurs de référence»
[2,5-97,5]
(résultat compris dans les valeurs de référence)
+++ -
[1-2,5] [97,5-99]
(résultat«sub normal»)
++ -
[0-1] [99-100]
(résultat anormal)
- -
Tableau 2. Proposition d’interprétation des résultats de deux dosages d’un paramètre à forte individualité à l’aide de la RCV.
Plage de valeur du dernier résultat (centile) Variation des résultats Interprétation [2,5-97,5]
(résultat compris dans les valeurs de référence)
<RCV Absence de signal d’anormalité
>RCV Variation non attendue des résultats : un des résultats est probablement en dehors de l’intervalle
homéostatique du patient [1-2,5] [97,5-99]
(résultat«sub normal»)
<RCV Résultat faiblement anormal avec évolution non significative des résultats. Résultats pouvant se trouver dans l’intervalle de distribution homéostatique du patient
>RCV Résultat faiblement anormal avec variation non attendue des résultats
[0-1] [1-100]
(résultat anormal)
<RCV Résultat en dehors de la distribution de la population de référence devant être considéré comme anormal, évolution non significative des résultats
>RCV Résultat en dehors de la distribution de la population de référence devant être considéré comme anormal, et variation non attendue des résultats
changer de fac¸on importante la valeur de la RCV. La varia- bilité intra-individuelle peut être trouvée dans la littérature scientifique. Une méta-analyse de référence a été publiée en 2014 sur le site de Westgard (www.westgard.com) et plus récemment l’EFLM (European federation of clinical chemistry and laboratory medicine) a publié un score de pertinence des publications sur la variation biologique [8]
ainsi que la liste des variations biologiques de référence issue des différentes publications retenues ;
– le calcul suppose que les variations intra-individuelles et analytiques sont purement aléatoires (la courbe décrit une gaussienne), or les résultats obtenus au cours d’une même journée peuvent être auto-corrélés, la variation intra- individuelle n’est donc pas toujours aléatoire. Négliger ce phénomène peut donner lieu à l’effet inverse donc consi- dérer qu’une différence est due à la variation normale et augmenter ainsi le risque de « faux-négatifs », ce qui a des conséquences souvent plus importantes que l’inverse. On considère qu’en pratique, ces deux effets se compensent afin de pouvoir appliquer la formule de la RCV ;
– à partir de quelle probabilité un changement doit-il être pris en compte ? Le seuil de significativité « classique » de 95 % (p<0,005) est-il adapté à tous les paramètres et/ou à toutes les situations ?
– la variation entre deux dosages, le plus souvent consé- cutifs, est confrontée à la RCV et ne prend pas en compte les dosages précédents. Dans le cadre de dosages répétés (plus de 2), la variation entre le 1eret le dernier dosage (par exemple entre le dosage 1 et le dosage 5) peut être significa- tive alors que les variations consécutives peuvent apparaître comme non significatives ;
– la RCV n’intègre pas non plus la durée séparant deux dosages et de ce fait ne prend pas en compte la cinétique de variation dans le temps. Il est probablement important de tenir compte pour certains paramètres de l’évolution des valeurs en fonction du vieillissement (exemple du PSA total) ;
– une variation inférieure à la RCV n’exclut pas que le changement soit significatif (faux négatif) et cela n’est pas quantifié par ce calcul [9] ;
– pour ces raisons et probablement d’autres encore, la RCV est un modèle imparfait mais sans doute bien plus pertinent que des interprétations basées sur la perception individuelle et subjective de la variation entre deux résultats. Elle consti- tue un outil complémentaire amenant un éclairage dans l’interprétation d’une variation de résultats.
Application au cas du PSA total
Variation intra-individuelle du PSA total
Dans le cas du PSA total, les patients atteints de cancer de la prostate ne semblent pas présenter des variations
intra-individuelles (CVi) significativement différentes des individus sains [6]. De très nombreuses publications traitent de la variation biologique du PSA total (36 publications retenues dans le cadre de l’EFLM) avec des variations bio- logiques retrouvées très différentes. La variation biologique du PSA total selon la méta-analyse du site de Westgard est retrouvée à 18,1 % tandis que celle proposée par l’EFLM est à 6,8 %.
Variation analytique (CVa) du PSA total Matériel et méthode
La variation analytique est, quant à elle, déterminée spéci- fiquement sur deux cellules de mesure analytiques de deux analyseurs (Cobas E801, Roche diagnostics).
La précision analytique pouvant différer en fonction de la concentration en PSA total, il a été nécessaire de la détermi- ner sur une large gamme de concentrations. Les variations étant généralement plus importantes pour des taux faibles, l’étude s’est concentrée sur ces derniers. Ainsi, des solu- tions de 11 concentrations issues d’un pool de sérums dosés comprises entre 0,03 ng/mL (qui correspond à la limite de quantification de l’appareil de mesure) et 7 ng/mL ont été réalisées par dilution d’une solution mère correspondant au mélange des sérums de plusieurs patients. Chaque solu- tion a ensuite été répartie en aliquotes de 500L placées au congélateur. Les dosages ont été menés dans des conditions de reproductibilité strictes afin de minimiser les risques de variation due à l’opérateur : les échantillons ont été sortis du congélateur 50 minutes avant d’être analysés et ont tous été prélevés et dosés dans des microgodets selon les mêmes conditions. Pour chacune des 11 solutions de concentrations différentes, 28 échantillons de 500 L ont été analysés 2 fois par jour sur les 2 modules de dosage Cobas E801.
Résultats
La précision analytique (CVa) est calculée pour chaque concentration et est donnée en pourcentage (figure 3).
La précision analytique observée varie de 2,05 % à 3,56 % selon la concentration. Le maximum est atteint pour une concentration de 0,4 ng/mL et le minimum pour une concentration de 1,0 ng/mL.
Calcul de la RCV
En prenant en compte la variabilité intra-individuelle de la méta-analyse [7] donnée à 18,1 %, on peut calculer la RCV au seuil de 95 % (RCV95) pour les différentes concentra- tions testées (figure 4).
La RCV95 obtenue varie peu en fonction du niveau de concentration et donc de la précision analytique correspon- dante (50,5 % à 51,1 % selon la concentration).
Afin de calculer le degré de signification d’un résultat à son antériorité, nous avons modélisé dans le middleware du
5,0 4,5 4,0 3,5 3,5 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0
0,03 0,06 0,13
Total
Variation analytique (%)
Module 2 Module 3
0,25 0,50
Concentration en PSA total (ng/mL)
1,00 2,00 4,00 8,00
Figure 3.Variation analytique (CVa) du taux de PSA total de 11 concentrations différentes sur deux modules Cobas E801. CVa en pourcentage et concentration en ng/mL, échelle logarithmique en base 2.
70 65 60 55 50 RCV (%) 45
40 35 30
0,03 0,06 0,13 0,25 0,50 1,00 2,00 4,00 8,00
Concentration en PSA total (ng/mL)
Figure 4. Reference change value(RCV) au seuil de 95 % du taux de PSA total de 11 concentrations différentes sur deux modules Cobas E801. RCV en pourcentage et concentration en ng/mL, échelle logarithmique en base 2.
laboratoire (MPL evo2, Roche Diagnostics®) le calcul du z- score. En fonction de ce z-score, une phrase pré-enregistrée sera éditée sur le compte rendu. On pourra voir par exemple :
« La probabilité pour que la variation observée entre le résultat du jour et l’antériorité soit significative est estimée entre 85 % et 95 % [calcul de probabilité intégrant la varia- tion analytique du laboratoire et le coefficient de variation intra-individuelle (18,1 %) selon la formule de laReference change value].
Discussion des résultats
L’index d’individualité du PSA total calculé en utilisant les valeurs de CVi et de CVg données par la méta-analyse de référence [7] est retrouvé à 0,25, traduisant une forte individualité de ce paramètre [2].
La RCV95 obtenue à partir de la variation biologique de 18,1 % [7] est très proche de 50 %, également retrouvée par
plusieurs autres études [10, 11]. En définitive, le poids de la précision analytique par rapport au coefficient de variation intra-individuelle est faible (Cva/Cvi = 0,20) et n’impacte que peu la valeur de la RCV, permettant d’appliquer une seule valeur de RCV pour l’ensemble de la gamme de mesure étudiée (0,03-7 ng/mL).
Dans le cas où le calcul de la RCV95est obtenu à partir de la variation biologique de l’EFLM (6,8 %), on obtient alors une RCV95comprise entre 19,7 % et 21,3 %, (soit près de la moitié de la RCV95calculée avec la variation biologique de 18,1 %).
Comment interpréter cette différence liée à l’utilisation d’une valeur de variation biologique différente et quelle valeur de RCV95 retenir ? L’objectif que nous avons fixé est de donner un indicateur de changement spécifique et pour cela, nous privilégions dans le calcul de la RCV la variation biologique la plus importante (18,1 %).
Dans le cas des patients ayant subi une prostatectomie, il semblerait, du fait de l’absence de tissu prostatique, plus pertinent de ne pas tenir compte de la variation intra-individuelle dans le calcul de la RCV95. Dans cette hypothèse, le seuil de changement significatif (p<0,05) est retrouvé à 10 % et ne dépend que de la variation analytique.
Nous permettons ainsi, à l’appui de données mesurées, d’apporter un complément à l’interprétation d’un résultat et à l’évolution du taux. Cependant, dans cet exemple, nous constatons la complexité de l’application de la RCV.
Application au cas de l’hémoglobine
Variation intra-individuelle de l’hémoglobine
La variation intra-individuelle du taux d’hémoglobine a été fixée à 2,85 % par la méta-analyse de référence [7], la varia- tion interindividuelle est de 6,8 % et l’index d’individualité de 0,42, indiquant dans cet exemple également une forte individualité de ce paramètre. Dans la méta-analyse de l’EFLM nous retrouvons une variation biologique du même ordre (2,7 %) [10].
Variation analytique de l’hémoglobine Matériel et méthode
La variation analytique de l’hémoglobine a été déterminée pour trois valeurs de concentration couvrant la grande majorité des résultats des taux d’hémoglobine observés (58-184 g/L). Les variations analytiques correspondant aux deux premières concentrations (58 g/L et 118 g/L) ont pu être déterminées grâce aux résultats des solutions de contrôle (lots de contrôle 91761101 et 91761102) utilisées quotidiennement pendant 3 mois sur 10 analyseurs de type XN Sysmex. Afin de couvrir tout l’intervalle de mesure de l’hémoglobine, nous avons complété notre étude avec une concentration de 184 g/L issue du mélange du sang de patients présentant un taux élevé d’hémoglobine : 120 valeurs ont été obtenues sur 4 automates. Dans ce cas, nous avons mesuré la reproductibilité dans des conditions différentes des deux autres niveaux et dans des conditions plus favorables (dosages le même jour, effectif moins important).
Résultats
Les lots de contrôle ont permis d’obtenir 450 valeurs pour la concentration 58,1 g/L, les CVa obtenues sur chaque automate sont comprises entre 1 % et 1,5 %. Pour la concen- tration 117,8 g/L obtenue également à partir des lots de contrôle, 442 valeurs ont été obtenues, les CVa sont compri- ses entre 0,8 % et 1,4 %. Pour la concentration 184 g/L réalisée manuellement, les CVa comprises entre 0,8 % et 1,1 % ont été obtenues sur les quatre automates du plateau technique (figure 5).
1,9 1,7 1,5 1,3 1,1
Variation analytique (%)
0,9 0,7 0,5
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Concentration en hémoglobine (g/L)
Figure 5.Variation de la précision analytique (CVa) du taux d’hémoglobine à 3 concentrations différentes sur les analyseurs de type XN Sysmex. CVa en pourcentage et concentration en g/L.
Reference change value de l’hémoglobine
Dans le cas de l’hémoglobine, le poids de la variation ana- lytique par rapport à celui de la variation intra-individuelle est plus important que pour le PSA total (rapport CVa/CVi
= 0,47). La précision analytique est relativement stable sur toute la plage de mesure (même si la précision analytique sur les valeurs élevées d’hémoglobine a été mesurée sans doute de fac¸on plus favorable) et ne modifie que très faible- ment la RCV95(figure 6).
En prenant la variation biologique de la méta-analyse de référence [7] (2,85 %), les RCV95obtenues sont comprises entre 8,5 % et 8,7 % en fonction du niveau de concentration.
Si on calcule la RCV95à partir de la variation biologique publiée par l’EFLM, on obtient alors une RCV comprise entre 8,2 % et 8,4 %, selon le niveau de concentration.
Afin de favoriser la plus grande spécificité pour établir qu’un changement est significatif nous avons fait le choix d’appliquer la valeur de RCV95la plus haute (8,7 %) obte- nue à partir des données de variation biologique et de la gamme de concentration [58 g/L-184 g/L].
Discussion
L’individualité de l’hémoglobine étant marquée (<0,6), il paraît d’autant plus pertinent d’utiliser la RCV qu’elle est applicable sur une très large plage de mesure (stabilité de la variation analytique).
En intégrant ce complément d’interprétation, il est alors possible :
– d’interpréter avec plus de pertinence tout changement de taux d’hémoglobine et d’en connaître la significativité (probabilité) ;
– de détecter dans la zone de normalité une évolution « non attendue » du taux d’hémoglobine (ni liée à l’imprécision
9
7
5
0 50 100 150 200
Concentration en hémoglobine (g/L) RCV (avec CVa et CVi)
RCV (avec CVa 2,85 et CVi) RCV (avec CVa 2,7 et CVi)
Reference change value (%)
Figure 6.Reference change value(RCV) au seuil de 95 % du taux d’hémoglobine de 3 concentrations différentes sur les analyseurs de type XN Sysmex selon deux variations biologiques. RCV en pourcentage et concentration en g/L.
de l’instrument ni liée à la variation physiologique) et ainsi d’alerter d’un changement dans la zone de référence.
On pourrait par exemple détecter une baisse significative, anormale, de l’hémoglobine bien avant d’atteindre le seuil définissant l’anémie, comme dans le cas d’un patient connu à 152 g/L et passant à 137 g/L et donc « normal » au sens des valeurs de référence. C’est pour les paramètres à forte individualité que la RCV peut permettre de détec- ter un changement d’état dans l’intervalle des valeurs de référence ;
– dans le cas de l’hémoglobine, la RCV95 semble plus simple à utiliser et appropriée à un plus grand nombre de situations que le PSA total :
• la précision analytique est stable sur l’ensemble du domaine de mesure ;
• la variation biologique est consensuelle selon les études ;
• il n’y a pas de variation physiologique temporelle du taux d’hémoglobine.
Conclusion
Comment rendre plus pertinents les résultats de labora- toire ? La RCV est un indicateur, basé sur des données statistiques, intégrant la variabilité analytique et la varia- bilité biologique. Elle permet de préciser l’interprétation d’un résultat biologique en indiquant le poids statistique affectant un changement entre deux résultats. Parce qu’elle intègre aussi une incertitude biologique (CVi), la RCV nous semble plus pertinente à utiliser que l’incertitude de mesure.
En complément des valeurs de référence et pour les para-
mètres à forte individualité, la RCV apporte un complément d’information dans la zone de référence en indiquant un changement d’état non détecté [5].
Il convient de s’assurer sur quelle plage de concentration celle-ci est applicable, nous n’appliquons pas la RCV si l’une des deux valeurs mesurées est en dehors de la plage étudiée. Dans les deux exemples nous avons vérifié que la RCV était stable sur l’ensemble de la plage de mesure, mais cela pourrait être différent et le calcul devrait alors tenir compte de la précision analytique à chaque niveau de leur concentration si cela devait impacter significativement le calcul.
La variation biologique est la seule variable qui n’est pas déterminée au laboratoire, elle peut impacter fortement le résultat, il importe donc de vérifier la pertinence de cette variation biologique.
À l’ère de la digitalisation et de l’intelligence artificielle, ces indicateurs trouveront sans doute leur place dans des modèles qui sauront traduire plus simplement leur signifi- cation.
Liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêts en rapport avec cet article.
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