FACULTÉS DE MÉDECINE
ANNÉE 2015 2015 TOU3 1575
THÈSE
POUR LE DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE SPÉCIALITÉ MÉDECINE SPÉCIALISÉE
Présentée et soutenue publiquement
par
Juliette BERNARD le 25/09/2015
Chimiothérapie néoadjuvante dans la prise en charge des cancers ovariens stade III et IV
Un état des lieux
à Toulouse entre 2003 et 2013.
Directeur de thèse : Dr Fabien VIDAL
JURY
Monsieur le Professeur Pierre LÉGUEVAQUE Président Monsieur le Professeur Xavier MONROZIES Assesseur Monsieur le Professeur Jean-Pierre DELORD Assesseur
Monsieur le Docteur Fabien VIDAL Assesseur
Madame le Docteur Laurence GLADIEFF Suppléant
Madame le Docteur Yann TANGUY LE GAC Membre invité
TABLEAU du PERSONNEL HU
des Facultés de Médecine du l’Université Paul Sabatier au 1er septembre 2014
Professeurs Honoraires
Doyen Honoraire M. ROUGE D. Professeur Honoraire M. SALVADOR M.
Doyen Honoraire M. LAZORTHES Y. Professeur Honoraire M. BAYARD
Doyen Honoraire M. CHAP H. Professeur Honoraire M. LEOPHONTE
Doyen Honoraire M. GUIRAUD-CHAUMEIL B Professeur Honoraire M. FABIÉ
Professeur Honoraire M. COMMANAY Professeur Honoraire M. BARTHE
Professeur Honoraire M. CLAUX Professeur Honoraire M. CABARROT
Professeur Honoraire M. ESCHAPASSE Professeur Honoraire M. DUFFAUT Professeur Honoraire Mme ENJALBERT Professeur Honoraire M. ESCAT
Professeur Honoraire M. GEDEON Professeur Honoraire M. ESCANDE
Professeur Honoraire M. PASQUIE Professeur Honoraire M. PRIS
Professeur Honoraire M. RIBAUT Professeur Honoraire M. CATHALA
Professeur Honoraire M. ARLET J. Professeur Honoraire M. BAZEX
Professeur Honoraire M. RIBET Professeur Honoraire M. VIRENQUE
Professeur Honoraire M. MONROZIES Professeur Honoraire M. CARLES
Professeur Honoraire M. DALOUS Professeur Honoraire M. BONAFÉ
Professeur Honoraire M. DUPRE Professeur Honoraire M. VAYSSE
Professeur Honoraire M. FABRE J. Professeur Honoraire M. ESQUERRE
Professeur Honoraire M. DUCOS Professeur Honoraire M. GUITARD
Professeur Honoraire M. GALINIER Professeur Honoraire M. LAZORTHES F.
Professeur Honoraire M. LACOMME Professeur Honoraire M. ROQUE-LATRILLE
Professeur Honoraire M. BASTIDE Professeur Honoraire M. CERENE
Professeur Honoraire M. COTONAT Professeur Honoraire M. FOURNIAL
Professeur Honoraire M. DAVID Professeur Honoraire M. HOFF
Professeur Honoraire Mme DIDIER Professeur Honoraire M. REME
Professeur Honoraire M. GAUBERT Professeur Honoraire M. FAUVEL
Professeur Honoraire Mme LARENG M.B. Professeur Honoraire M. FREXINOS
Professeur Honoraire M. BES Professeur Honoraire M. CARRIERE
Professeur Honoraire M. BERNADET Professeur Honoraire M. MANSAT M.
Professeur Honoraire M. GARRIGUES Professeur Honoraire M. BARRET
Professeur Honoraire M. REGNIER Professeur Honoraire M. ROLLAND
Professeur Honoraire M. COMBELLES Professeur Honoraire M. THOUVENOT
Professeur Honoraire M. REGIS Professeur Honoraire M. CAHUZAC
Professeur Honoraire M. ARBUS Professeur Honoraire M. DELSOL
Professeur Honoraire M. PUJOL Professeur Honoraire M. ABBAL
Professeur Honoraire M. ROCHICCIOLI Professeur Honoraire M. DURAND
Professeur Honoraire M. RUMEAU Professeur Honoraire M. DALY-SCHVEITZER
Professeur Honoraire M. BESOMBES Professeur Honoraire M. RAILHAC
Professeur Honoraire M. GUIRAUD Professeur Honoraire M. POURRAT
Professeur Honoraire M. SUC Professeur Honoraire M. QUERLEU D.
Professeur Honoraire M. VALDIGUIE Professeur Honoraire M. ARNE JL Professeur Honoraire M. BOUNHOURE Professeur Honoraire M. ESCOURROU J.
Professeur Honoraire M. PONTONNIER Professeur Honoraire M. FOURTANIER G.
Professeur Honoraire M. CARTON Professeur Honoraire M. LAGARRIGUE J.
Professeur Honoraire Mme PUEL J. Professeur Honoraire M. PESSEY JJ.
Professeur Honoraire M. GOUZI Professeur Honoraire associé M. DUTAU Professeur Honoraire M. PONTONNIER
Professeur Honoraire M. PASCAL
Professeurs Émérites
Professeur LARROUY Professeur JL. ADER
Professeur ALBAREDE Professeur Y. LAZORTHES
Professeur CONTÉ Professeur L. LARENG
Professeur MURAT Professeur F. JOFFRE
Professeur MANELFE Professeur J. CORBERAND
Professeur LOUVET Professeur B. BONEU
Professeur SARRAMON Professeur H. DABERNAT
Professeur CARATERO Professeur M. BOCCALON
Professeur GUIRAUD-CHAUMEIL Professeur B. MAZIERES
Professeur COSTAGLIOLA Professeur E. ARLET-SUAU
Professeur J. SIMON
37 allées Jules Guesde - 31062 TOULOUSE Cedex Doyen : JP. VINEL
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P.U. - P.H.
2ème classe
M. ADOUE D. Médecine Interne, Gériatrie Mme BEYNE-RAUZY O. Médecine Interne
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M. LANG T. Biostatistique Informatique Médicale M. PARIENTE J. Neurologie
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Professeur Associé de Médecine Générale Dr. MESTHÉ P.
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M. SALVAYRE R. (C.E) Biochimie Mme URO-COSTE E. Anatomie Pathologique
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M. SOULIE M. Urologie
M. SUC B. Chirurgie Digestive Mme TAUBER M.T. Pédiatrie M. VELLAS B. (C.E) Gériatrie
Professeur Associé de Médecine Générale Dr VIDAL M.
Professeur Associé en O.R.L
FACULTE DE MEDECINE TOULOUSE-PURPAN FACULTE DE MEDECINE TOULOUSE- RANGUEIL 37, allées Jules Guesde – 31062 Toulouse Cedex 133, route de Narbonne - 31062 TOULOUSE cedex
M.C.U. - P.H. M.C.U. - P.H
M. APOIL P. A Immunologie Mme ABRAVANEL F. Bactério. Virologie Hygiène
Mme ARNAUD C. Epidémiologie M. BES J.C. Histologie - Embryologie
M. BIETH E. Génétique M. CAMBUS J.P. Hématologie
Mme BONGARD V. Epidémiologie Mme CANTERO A. Biochimie
Mme CASPAR BAUGUIL S. Nutrition Mme CARFAGNA L. Pédiatrie
Mme CASSAING S. Parasitologie Mme CASSOL E. Biophysique
Mme CONCINA D. Anesthésie-Réanimation Mme CAUSSE E. Biochimie
M. CONGY N. Immunologie M. CHASSAING N Génétique
Mme COURBON Pharmacologie Mme CLAVE D. Bactériologie Virologie
Mme DAMASE C. Pharmacologie M. CLAVEL C. Biologie Cellulaire
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Mme DELMAS C. Bactériologie Virologie Hygiène M. CORRE J. Hématologie
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Mme DUGUET A.M. Médecine Légale M. DESPAS F. Pharmacologie
M. DUPUI Ph. Physiologie M. EDOUARD T Pédiatrie
Mme FILLAUX J. Parasitologie Mme ESQUIROL Y. Médecine du travail
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Mme GENOUX A. Biochimie et biologie moléculaire Mme GARDETTE V. Epidémiologie
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M. JALBERT F. Stomato et Maxillo Faciale Mme GUYONNET S. Nutrition
M. KIRZIN S Chirurgie générale Mme INGUENEAU C. Biochimie
Mme LAPEYRE-MESTRE M. Pharmacologie M. LAHARRAGUE P. Hématologie
M. LAURENT C. Anatomie Pathologique M. LAIREZ O. Biophysique et médecine nucléaire
Mme LE TINNIER A. Médecine du Travail M. LEANDRI R. Biologie du dével. et de la reproduction
M. LOPEZ R. Anatomie M. LEPAGE B. Biostatistique
M. MONTOYA R. Physiologie Mme MAUPAS F. Biochimie
Mme MOREAU M. Physiologie M. MIEUSSET R. Biologie du dével. et de la reproduction
Mme NOGUEIRA M.L. Biologie Cellulaire Mme PERIQUET B. Nutrition
M. PILLARD F. Physiologie Mme NASR N. Neurologie
Mme PRERE M.F. Bactériologie Virologie Mme PRADDAUDE F. Physiologie
Mme PUISSANT B. Immunologie M. RIMAILHO J. Anatomie et Chirurgie Générale
Mme RAGAB J. Biochimie M. RONGIERES M. Anatomie - Chirurgie orthopédique
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Mme SAUNE K. Bactériologie Virologie M. VALLET P. Physiologie
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M. SOLER V. Ophtalmologie
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Maîtres de Conférences Associés de Médecine Générale
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Dr BRILLAC Th. Dr BOYER P.
Dr ABITTEBOUL Y. Dr ANE S.
Dr CHICOULAA B.
.
Septembre 2014
REMERCIEMENTS :
A notre président du jury,
Monsieur le Professeur Pierre LÉGUEVAQUE Professeur des Universités
Praticien Hospitalier Chirurgien gynécologue
Vous me faites l’honneur de présider ce jury.
Vos qualités de chirurgien et votre empathie pour les patientes sont un exemple.
Vos conseils avisés dispensés lors de mon passage, un peu trop jeune, dans votre service marqueront ma pratique.
Veuillez trouver ici l’expression de mon profond respect et de ma gratitude.
A notre directeur de thèse,
Monsieur le Docteur Fabien Vidal Praticien Hospitalier
Chirurgien Gynécologue
Je ne te remercierai jamais assez de ta disponibilité, de ta rigueur et de tes excellentes idées.
Voilà un de tes projets presque achevé (reste l’article), mais ta tête et ton Mac débordent d’autres sujets. J’envie presque ceux qui t’accompagneront pour les suivants.
Ce fut un réel plaisir de travailler à tes côtés.
A notre Jury,
Monsieur le Professeur Xavier MONROSIES Professeur des Universités
Praticien Hospitalier Chirurgien Gynécologue
Vous nous faites l’honneur de siéger à notre jury.
Merci de l’attention que vous portez à notre travail.
Soyez assuré de mon profond respect.
Monsieur le Professeur Jean-‐Pierre DELORD Professeur des Universités
Praticien Hospitalier Oncologue
Vous nous faites l’honneur de siéger à notre jury.
Merci de l’attention que vous portez à notre travail.
Soyez assuré de mon profond respect.
Madame le Docteur Laurence GLAFIEFF Praticien Hospitalier
Oncologue
Je vous remercie d’avoir accepté de participer à ce jury de thèse, Et de nous faire partager votre expertise dans ce domaine.
Soyez assurée de ma profonde reconnaissance.
Mr le Docteur Yann Tanguy Le Gac Praticien hospitalier
Chirurgien gynécologue
Ton pragmatisme et ta clairvoyance dans les situations scabreuses marquent le respect.
Je n’oublierai jamais cette judicieuse remarque à propos d’une improbable tentative de flexion d’un front : « Juliette, si ce n’est pas écrit dans les manuels d’obstétrique, c’est que ça n’existe pas !»
Merci de participer à ce jury.
A mes parents, pour m’avoir fourni les clés pour arriver jusque la. Merci de votre soutient inconditionnel dans ces projets qui me mènent chaque fois un peu plus loin…
C’est pour mieux revenir un jour vous le savez.
A Boul et Abdoul, j’ai les meilleurs frangins de la terre et je crois que je ne vous le dis pas assez. Merci d’être la aujourd’hui.
Aux potos quimpérois, du lycée, nan du collège, nan de l’école primaire !!! Comment peut on toujours trainer avec ses potes de 6 ans ? Tom tu es venu jusqu'à Toulouse, tu vas bien continuer à la Réunion avec moi ?
Marion tu as failli avoir un paragraphe entier, mais on a manqué d’efficacité dans les stats… ;)
Aux filles de la fac mais surtout à Donnardo et Frickette pour nos supers moments en coloc.
Aux magnifiques rencontres tarbaises devenues mes repères à Toulouse: Gaiela, Céline, Cécilou Papy et les minis, Caro, les Laures, Manu, Cindy, Max, Delarche, Mouton et tous les autres.
Aux quatre Percins, forcés de m’adopter pour une durée minimale de deux ans (vous allez voir on va se marrer).
A Pascalou, pour ce goût du trail que tu as su me transmettre. On va peaufiner ça dans les cirques l’année prochaine.
A Tonton pour cette découverte culinaire et culturelle du sud ouest, pour ces cafés post marché qui se transformaient invariablement en gueuleton du dimanche midi, pour la recette du foie gras, ton accent (si tu en as !!), ta bonne humeur, et pour la CHINE !!
Aux Guerby’s évidemment ! J’ai rempli le cotas des 50 pages pour avoir mon nom sur la tranche, mais je pourrais en écrire 50 autres sur vous deux. Merci pour tous ces
moments partagés, les colocs, les contre-‐colocs (vous vous rappelez que je reviens vivre à la maison fin octobre), les debriefs autour d’un verre ou par milliers de sms (je
pourrais en faire un bouquin), les tonnes de sorties aux carmes, principalement rue des filatiers (y a une vie en dehors de l’hyper centre). Quand je pense qu’on va se retrouver dans 6 mois à la Réunion pour le dernier semestre de Paulo !!!
Aux superbes rencontres de la Réunion, Dim, Fannouch, Fedoua, Stéph, Raph et JD. Ils étaient vraiment trop cools ces six mois de vacances, euh d’inter-‐CHU…
A cette folle bande de Cadurciens, mais surtout à Guillaume ! T’as plutôt intérêt à venir passer des vacances à la Réunion gros !
A tous mes cointernes : Au petit cabri que j’ai eu la chance de croiser une fois dans son
habitat naturel en escaladant le Canigou, à Moral, Ju (l’autre, non je ne m’appelle pas
Droz), Martine, ma petite popol, July Square et tous les autres.
Adeline, Marie-‐chaton, Marie, Christelle, Amanda, Mamouda, Béné et Ludi (D’ailleurs Ludi si t’as encore des trucs importants à me dire : je suis la et je t’écoute !!!)
A tous les chefs avec qui on apprend en se marrant : Maitresse et son fouet, Caro, Mika, Anitoy, Vazzo, Mr Martel, Hélène, Laurent, Sylvain et Christophe !!! (hum d’accord d’accord d’accord…).
A Franck Leonard merci pour votre pédagogie et votre confiance. Opérer à vos côtés fut des plus formateur.
Aux sages-‐meufs de tous les hôpitaux écumés, aux infirmières, IBODE et secrétaires qui m’ont supportée. Avec une pensée toute spéciale pour les quatre mousquetaires qui dirigent d’une main de maitre le secrétariat de gynéco de Cahors.
A Samantha pour ces stats de dernière minute.
Au total, cinq inoubliables années à Toulouse à vos côtés, mais désolée je ne peux pas rester, j’ai rendez vous avec les cocotiers !
Table des matières
Introduction……….1
Matériel et méthodes………...8
Design de l'étude……….9
Définition des sous-‐groupes……….9
Objectifs de l'étude……….9
Données recueillies……….10
Classification de l'étendue du geste chirurgical………10
Classification du résidu tumoral post-‐opératoire………11
Classification des complications post-‐opératoires………..11
Analyses statistiques………..12
Résultats………13
Population étudiée………...14
Facteurs pronostics……….18
Statistiques comparatives selon le schéma thérapeutique……….23
Discussion……..……….26
Conclusion………...35
Bibliographie……….37
Annexes………41
INTRODUCTION
Le cancer de l’ovaire est une maladie rare et grave. Son incidence, de l’ordre de 9 cas pour 100000, est globalement stable depuis 1980. Son pronostic est particulièrement sombre, le classant en cinquième cancer le plus mortel de la femme, (1) avec une survie relative à 5 ans en Europe de 41,8% (IC 95% +/-0,3 )(2). Ceci s’explique par un diagnostic souvent tardif, du fait d’une progression longtemps asymptomatique de la maladie et de l’absence d’outils fiables de dépistage (3). Ainsi la mortalité globale des cancers de l’ovaire est grevée par celle des stades avancés, IIIc et IV, qui présentent une survie relative à 5 ans de 35% et 18% respectivement (3).
Tableau 1 : Survie globale des cancers ovariens pris en charge aux Etats-‐Unis entre 1998 et 2001, d’après le National Cancer Institute, SEER Survival Monograph
Le standard dans leur prise en charge comprend une chirurgie de cytoréduction première (CCP) dont l’objectif est l’absence de résidu tumoral post opératoire suivie d’une chimiothérapie adjuvante à base de sel de platine et Taxane (4). Bien que le cancer épithélial de l’ovaire soit l’une des tumeurs solides les plus sensibles aux traitements cytotoxiques, avec plus de 80% de patientes montrant une réponse à l’association platine-‐taxane, la chirurgie conserve une place déterminante dans l’approche curative de la maladie(5). L’impact pronostique du résidu tumoral post-‐opératoire sur la survie a fait l’objet d’une recherche importante et les auteurs s’accordent sur le bénéfice de la cytoréduction complète (CC0) (6)(5)(7). L’effort chirurgical s’est en parallèle intensifié avec l’introduction de procédures radicales voire supra radicales, repoussant les frontières de l’inextirpabilité (5)(8).
Peu d’études rétrospectives ont souligné la supériorité de la CCP par rapport à la
chimiothérapie néoadjuvante (CNA) en terme de survie globale et sans récidive(4). Les
données des récentes méta-‐analyses et cohortes rétrospectives sont plutôt en faveur de
survies similaires, ce d’autant que les populations des groupes CNA ont le plus souvent
une maladie plus avancée que dans le groupe CCP (9)(10). Par ailleurs, les données
prospectives ne sont pas nécessairement en faveur de la CPP. Ainsi, l’essai de phase III
de non infériorité EORTC 55971 comparant les patientes traitées par CCP puis
chimiothérapie adjuvante à celles traitées par chirurgie d’intervalle (CI) après CNA
concluait à une absence de différence significative en terme de survie globale et sans
récidive avec un taux de chirurgie complète (résidu <1cm) deux fois plus important dans
le groupe CNA (80,6% vs 41,6%)(11). Ces résultats furent confirmés en 2013 par l’étude
prospective CHORUS menée par le Royal College of Obstetricians and Gynecologists in
the UK, concluant à la non infériorité de la CNA par rapport à la CCP avec un Odd Ratio à
0,87 (0,72-‐1,05), non significatif, en faveur de la CNA concernant la survie globale.
Elle mettait en évidence un taux de complications sévères post opératoires (grade 3-‐4-‐
5) survenant dans le mois suivant la chirurgie, plus faible dans le groupe CNA (24% vs 30%, p=0,0007), ainsi qu’un meilleur taux de chirurgie CC0 (39% vs 17%)(12).
La CNA n’a pour autant pas été érigée au rang de standard dans la prise en charge. Selon la Société Française d’Oncologie Gynécologique (SFOG), suivie d’une chirurgie de cytoréduction complète, elle est une alternative thérapeutique pour les patientes non éligibles à une chirurgie première du fait de l’extension de la maladie, de leur âge, de leurs comorbidités ou du stade tumoral (13).
Chez les patientes âgées de plus de 75 ans, qui présentent une incidence plus élevée de cancers de l’ovaire pour un taux de survie plus faible et une prise en charge chirurgicale moins agressive(14), l’administration d’une CNA permet une diminution la durée du séjour hospitalier post opératoire, du taux de réadmission dans les trente jours et de complications postopératoires sévères, avec augmentation du taux de chirurgie CC0 (40% vs 16%, p=0,005) ceci sans différence significative en terme de survie globale et survie sans récidive (15)(16).
Concernant les patientes présentant une maladie inextirpable lors du diagnostic, de stade IV, ou des comorbidités contre-‐indiquant une chirurgie extensive première (Performans status >1 ou thrombose veineuse profonde évolutive), la CNA permet, en réduisant le volume tumoral d’obtenir un meilleur taux de chirurgie CC0 pour un taux de chirurgie radicale et ultra-‐radicale plus faible (17).
Le nombre de cycles pré-‐opératoires optimal au cours d’un schéma de CNA n’est pas réellement consensuel dans la littérature (4)(18)(19)(20). Les recommandations de la SFOG, fondées sur les données présentant le meilleur niveau de preuve à ce jour sont en faveur d’une chirurgie d’intervalle à C3, suivie de trois nouveaux cycles de chimiothérapie adjuvante (EORCT)(9). Toutefois il n’existe pour le moment aucune preuve formelle de la supériorité de la chirurgie d’intervalle (CI) sur la chirurgie de clôture (CC), les études prospectives précédemment mentionnées n’ayant pas comparé les survies associées aux divers schémas thérapeutiques de CNA. Néanmoins, une méta-‐
analyse de Bristow & al publiée en 2006 concluait que chaque cycle supplémentaire de chimiothérapie préopératoire diminuait de 4,1 mois la survie globale (4). (Tableau 2, Figure 1). Ces données, supportant la réalisation du temps chirurgical le plus précocement possible, se fondaient sur l’analyse d’études rétrospectives et d’essais de phase 1 et 2. Plus récemment (2014), Colombo & al ont retrouvé sur une cohorte rétrospective de 147 patientes des survies globale et sans récidive inférieures chez les patientes recevant plus de 4 cycles de CNA (19).
Tableau 2 : Caractéristiques des études analysées
Figure 1 : Diagramme de survie fonction du nombre de cycles de CNA
A l’inverse, la méta-‐analyse de Kang et Nam publiée en 2009, compilant 21 articles publiés entre 1989 et 2008, concluait en l’absence d’impact du nombre de cycle de chimiothérapie néoadjuvante sur la survie (18). Da Costa & al, ont rapporté quant à eux des survies globale et sans récidive plus élevées dans leur cohorte de patientes traitées par CNA (
≥6 cycles) exclusive suivie d’une CCP, que celles retrouvées dans EORCT ou CHORUS (21).
Enfin, si certains auteurs suggèrent un risque accru de platino résistance chez les patientes prises en charge par CNA (19)(23), le nombre de cycles de chimiothérapie préopératoires n’a pas été identifié comme facteur pronostique pour ce mécanisme (23).
Les contradictions autour des modalités de la CNA témoignent également de la nécessaire adaptabilité des soignants face au terrain souvent fragilisé des patientes qui en bénéficient. L’objectif de cette thèse est donc de réaliser un état des lieux concernant la prise en charge des stades avancés de cancer de l’ovaire par chimiothérapie néoadjuvante, en exposant les résultats d’une étude rétrospective menée à Toulouse sur une période de 10 ans (2003-‐2013).
MATÉRIEL ET MÉTHODE
Design de l’étude
Toutes les patientes primotraitées par chimiothérapie néoadjuvante pour un cancer de l’ovaire, de la trompe ou du péritoine à un stade avancé (stades IIIC et IV conformément à la classification de la FIGO(24) dans les hôpitaux publiques toulousains entre le 1
erjanvier 2003 et le 31 décembre 2013 (CHU Toulouse, Institut Claudius Régaud, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse) ont été incluses dans cette étude rétrospective observationnelle. Ont donc été exclues d’emblée les femmes ayant subi une prise en charge chirurgicale première. Ont été exclues secondairement celles n’ayant bénéficiées d’aucune chirurgie de cytoréduction à visée curative au cours du primotraitement.
Définition des sous groupes
Le groupe ”chirurgie d’intervalle” (CI) regroupait les patientes ayant bénéficié d’une chirurgie d’exérèse après un maximum de 4 cycles de chimiothérapie néoadjuvante. Le groupe ”chirurgie de clôture” (CC) comprenait celles dont la chirurgie d’exérèse se déroulait au décours d’un minimum de 5 cycles de chimiothérapie néoadjuvante.
Objectifs de l’étude
L’objectif principal était de décrire les caractéristiques de la prise en charge par chimiothérapie néodjuvante des cancers ovariens aux stades avancés.
Les objectifs secondaires étaient de comparer les survies sans récidive et globale
entre les deux groupes thérapeutiques, clôture et intervalle, et d’évaluer le risque de
complications post opératoires sévères (grade 3 à 5) et de platino résistance en fonction
du groupe de traitement. La platino résistance était définie par une récidive moins de six
mois après l’administration du dernier cycle de chimiothérapie.
Données recueillies
L’intégralité des données a été collectée rétrospectivement grâce aux dossiers patients (papiers et informatisés), au site du réseau de cancérologie de Midi Pyrénées (Oncomip.org) où sont colligées toutes les RCP du CHU depuis 2008 et aux médecins correspondants (médecins traitants et oncologues de Midi Pyrénées). Ont été recueillis les caractéristiques cliniques des patientes, le stade, le profil histologique et l’étendue initiale (selon le Peritoneal Cancer Index ou PCI) de la maladie, le schéma thérapeutique, le nombre de cycles de chimiothérapie, le type de chirurgie, le résidu post opératoire, les complications chirurgicale, les dates éventuelles de récidive ou de décès. Toutes les données ont été anonymisées et triées avant de procéder à l’analyse statistique.
Classification de l’étendue du geste chirurgical
Le type de chirurgie d’exérèse était défini par une classification en 3 groupes comme suit (7) :
Groupe 1 : Chirurgie standard pelvienne comportant : annexectomie bilatérale, hystérectomie totale, omentectomie, curages ganglionnaires pelviens et lombo-‐aortique, résection recto-‐sigmoïdeienne
Groupe 2A : Chirurgie pelvienne standard associée à un geste de chirurgie sus mésocolique (résection des coupoles diaphragmatiques ou splénectomie seule)
Groupe 2B : Chirurgie ultra radicale comprenant de multiples résections digestives, des
résections d’organe (splénectomie, cholécystectomie, gastrectomie partielle…), une
lymphadénectomie caeliaque et une péritonectomie abdominale étendue, associées aux
gestes de chirurgie standard.
Classification du résidu tumoral post-‐opératoire
La terminologie proposée par Chang et Bristow a été utilisée pour définir le résidu tumoral (25). Une maladie résiduelle mesurant jusqu’à 10mm dans son plus grand diamètre était définie comme GR1 (gross residual-‐1) et un résidu tumoral supérieur à 10mm était défini comme GRB (gross residual-‐bulky).
Classification des complications post opératoires
Les complications post opératoires survenant dans les 30 jours suivants la chirurgie de cytoréduction étaient classées de 0 à 5 selon la sévérité (Grade 0 à 5)(26) (Tableau 5).
Tableau 5: Memorial secondary events grading system (26) Grade 0 Pas d’événement dans les 30 jours
Grade 1 Utilisation d’une médication orale pour traiter un événement
Grade 2 Utilisation d’une médication IV ou d’une transfusion sanguine pour traiter un événement
Grade 3 Radiologie interventionnelle, endoscopie, intubation ou opération nécessaire pour traiter un événement.
Grade 4 Séquelle importante et durable nécessitant une résection d’organe Grade 5 Décès de la patiente
Analyse statistique
Les analyses statistiques ont été réalisées grâce au logiciel Stata (StataCorp, 2011.
Stata Statistical Software : Release 12. College Station, TX: StataCorp LP).
Les variables qualitatives ont été décrites par des effectifs et des pourcentages.
Les variables quantitatives ont été décrites à l’aide d’indicateurs de tendance centrale et de dispersion appropriés : moyenne et écart-‐types en cas de distribution normale ou médiane et intervalle interquartile en cas de distribution asymétrique. La durée de suivi a été calculée entre la date de début de traitement et la date des dernières nouvelles (ou date de la récidive si la date des dernières nouvelles est manquante) et a été comparée entre les groupes de traitement à l’aide du test de Mann-‐Whitney.
Les survies globale et sans récidive ont été calculées à l’aide des courbes de Kaplan-‐Meier. Deux événements d’intérêt étaient pris en compte pour le calcul: la survenue d’une récidive durant le suivi et le décès. S’ils n’avaient présenté aucun de ces événements, les patients étaient censurés à la date des dernières nouvelles.
Les HR (hazard ratios) et leur intervalle de confiance à 95% ont été calculés à l’aide de modèles de Cox bivariés et multivariés.
• Un seuil de 20% lors des analyses bivariées a été retenu afin de choisir les variables à introduire dans le modèle multivarié.
• Une procédure pas à pas descendante a été utilisée afin d’obtenir un modèle réduit.
• L’hypothèse de la proportionnalité des risques a été vérifiée (en cas de non-‐
respect l’analyse est stratifiée sur la variable posant problème).
• Les variables quantitatives ont été catégorisées si l’hypothèse de log-‐linéarité n’était pas respectée.
RESULTATS
Population étudiée
Entre le premier janvier 2003 et le 31 décembre 2013, 179 patientes ont été prises en charge par chimiothérapie néoadjuvante, dans les structures hospitalières publiques toulousaines, pour un stade avancé de néoplasie ovarienne, tubaire ou primitive péritonéale. Parmi elles, 21 n’ont pu bénéficier d’une chirurgie à visée curative du fait d’une progression de la maladie sous chimiothérapie. Elles ont donc été exclues secondairement de l’analyse. On notera donc que le taux de complétion d’un primotraitement optimal (défini par l’association d’une chimiothérapie à une chirurgie curative) était de 88.3% dans le schéma de chimiothérapie néoadjuvante.
Au sein des 158 dossiers analysés, 83 patientes ont été classées dans le groupe CC (5 cycles néoadjuvants ou plus) et 75 dans le groupe CI (maximum 4 cycles néoadjuvants) (Figure 2).
Figure 2 : Diagramme des flux
L’intégralité des schémas thérapeutiques a été validée en réunion de concertation pluridisciplinaire. Les indications de chimiothérapie néoadjuvantes étaient : une maladie initialement inextirpable (N=92), un diagnostic au stade IV (N=38), un terrain fragilisé (N=14) et/ou une complication thromboembolique récente (N=14). La prise en charge de chaque patiente, exceptées les 12 adressées après C6, était systématiquement rediscutée en RCP au décours de C3. Les indications de CI étaient justifiées par les recommandations de la SFOG. Les motifs retenus pour justifier une CC étaient les suivants : 12 patientes n’étaient donc adressées dans les centres concernés qu’après C6, la décision était prise lors de la RCP pré-‐thérapeutique chez 16 patientes, 8 patientes étaient incluses dans des protocoles thérapeutiques, 4 patientes progressaient sous chimiothérapie lors de la réévaluation à C3, 15 patientes présentaient une réponse clinique et iconographique partielle sous chimiothérapie à C3 , 12 patientes présentaient une bonne réponse clinique et iconographique sous chimiothérapie, enfin chez 4 patientes la chirurgie était décalée après C6 pour réalisation d’explorations complémentaires à C3.
Les caractéristiques de la population étudiée sont regroupées dans le tableau 6. La durée de suivi médiane était de 28 mois [3-‐134], la médiane de survie sans récidive de 17 mois et la médiane de survie globale de 38 mois (Figures 2 et 3). Le nombre moyen de cycles de chimiothérapie administrés était de 7.0 (4.5-‐9.5) et le taux de chirurgie complète sans résidu tumoral en fin de procédure de 81.6.%. On dénombrait moins de procédures standard que de résections complexes (63 versus 95 dont 35 chirurgies supra-‐radicales). Enfin, 26 patientes ont présentées des complications post-‐opératoires sévères, sans différence significative entre les 3 groupes chirurgicaux (1, 2A, 2B, p=0.33), ni entre les chirurgies standards et radicale (1 vs 2a et 2b, p=0.42) (Tableau 7).
Tableau 6 : Caractéristiques de la population.
N
%
Âge(158)
≤75 ans
>75 ans
61.6 (50,1-‐73,1)
142
16
89.9 10.1 Stade(158)
III
IV
120
38
75.9
24,1
OMS(156)
0-‐1
2-‐3
141
15
90.4
10.6
Chirurgie(158)
1
2A
2B
63
60
35
39.9
37.9
22.2
Résidu(158)
0
≤1cm
>1cm
129
17
12
81.6
10.7
7.7
Complications (grade)(149)
0-‐2
3-‐5
123
26
82.4
17.6
Nombre de cycles de chimiothérapie
(158)
7,0
(4,5-‐9,5)
-‐
Indication de CNA(158)
Stade IV
Maladie inextirpable
PS bas ou comorbidité
TVP ou EP évolutive
38
92
14
14
24.0
58.2
8.9
8.9
Tableau 7 : Complications selon le groupe chirurgical
Complication (0-‐2)
N=123
Complication (3-‐5)
N=26
p
Chirurgie
1
2a
2b
48
49
26
8
9
9
0.33
Chirurgie
Standard
Radicale
48
75
8
18
0.42
Figure 2 : Survie sans récidive (N=156)
Figure 3 : Survie globale (N=151)
0.000.250.500.751.00
Probabilité de survie sans récidive
0 20 40 60 80 100 120
Temps (mois)
Kaplan-Meier survival estimate
0.000.250.500.751.00
Probabilité de survie
0 20 40 60 80 100 120 140
Temps (mois)
