UNIVERSITE MOHAMED V-AGDAL FACULTE DES SCIENCES
RABAT
COURS
MASTER SPECIALISE DE PHYSIQUE MEDICALE
MODULE M2 : BASES DE MEDECINE ET DE RADIOBIOLOGIE
Pr. Mariam Naciri
Année Universitaire : 2008-2009
LE CYCLE CELLULAIRE
On appelle cycle cellulaire l’intervalle entre chaque division cellulaire
Les phases du cycle cellulaire
Chaque cycle cellulaire consiste dans 4 phases successives : phase G1 ( pour Gap ou Growth phase 1)
phase S (DNA synthesis)
phase G2 (pour Gap ou Growth phase 2), phase M (pour mitose ou méiose)
On appelle G0 l’état de repos des cellules qui ne se divisent pas.
Représentation schématique du cycle cellulaire
Les points de contrôle
Entre ces différentes étapes, se situent des points de contrôle ou ‘check-point’, qui ont pour but de vérifier l’intégrité de la transmission du DNA de la cellule mère vers les cellules filles.
Les principaux points de contrôle décrits sont :
Un point de contrôle entre les phases G1 et S, qui autorisent ou non la poursuite de la duplication du DNA et dont le régulateur majeur est la protéine p53,
Un point de contrôle entre les phases G2 et M, qui autorise la division cellulaire, mais dont on connaît moins bien les protéines régulatrices.
Chacune des étapes du cycle cellulaire est sous la dépendance de mécanismes régulateurs avec des rétro contrôles (ou feed back), en rapport avec des protéines ou des glycoprotéines dont l’existence, la structure et le rôle sont toujours en train d’être découverts ou mieux définis.
Il existe, en outre, des mécanismes de régulation positifs et négatifs en rapport avec la situation de la cellule normale (multiplication réactionnelle, cicatrisation, contrôle de l’homéostasie, etc.). Ces mécanismes ne sont pas tous connus et impliquent les voies de transmission du signal entre le milieu extra-cellulaire, la membrane cellulaire, le cytoplasme et les molécules du noyau.
Le contrôle du cycle cellulaire.
En [1], sous l’influence de facteurs de croissance, la cellule reçoit le signal de se diviser.
En [2], transmission du signal.
En [3), les cellules sortent de G0 et progressent au delà d’un point de restriction [4]
si elles reçoivent à un stimulus constant.
En [5], il existe un point de contrôle ne laissant se diviser que le DNA normal.
En [6], la cellule double sa quantité de DNA. En cas d’anomalie non réparable du DNA, elle évolue vers la mort [7] (apoptose).
En [8], il existe un nouveau point de contrôle avant la séparation du matériel génétique vers deux cellules filles. En [9], la mitose s’accomplit. Les cellules filles se séparent et retournent en G0, sauf si un stimulus entretient le processus de division.
DIFFERENTS TEMPS DE LA DIVISION CELLULAIRE
La synthèse de DNA ou phase SLe détail de la synthèse du DNA sera détaillé dans le paragraphe suivant.
La durée de cette phase est variable, de quelques minutes pour les cellules embryonnaires à plusieurs heures pour la plupart des cellules somatiques. Pour celles- ci, en effet, pendant cette phase, la cellule continue à transcrire activement les gènes des protéines nécessaires à leur survie et au maintien des fonctions spécialisées.
Pendant la phase S, la cellule dédouble aussi le centrosome, nécessaire à la migration des chromosomes. Les deux centrosomes migrent autour du noyau et se positionnent de façon diamétralement opposée.
La phase M
La phase M, ou mitose, est la période de division cellulaire : les chromosomes, le matériel nucléaire et cytoplasmique sont divisés entre les deux cellules filles. Le contenu en DNA passe ainsi de 4N à 2N. Au cours de cette phase, le rôle des microtubules du fuseau est particulièrement important. La durée de la phase M est en général très court, inférieure à une heure.
Description histologique de la phase M
La phase M s'observe facilement au microscope, avec la condensation des chromosomes (prophase) dans le noyau encore intact. Puis survient la séparation des deux centrosomes qui se placent aux deux pôles (ou asters) d'un faisceau de microtubules et de protéines, le fuseau mitotique. Puis les microtubules astériens se désagrègent et de nouveaux microtubules s'assemblent en se dirigeant vers les chromosomes très condensés. L'enveloppe nucléaire se disperse. Les chromosomes s'alignent au milieu du fuseau, pour former la plaque métaphasique (métaphase).
Les différentes étapes de la mitose.
En [1] et [2]Prophase : condensation des chromosomes et séparation des centrosomes.
En [3], les chromatides se séparent et migrent fers les pôles du fuseau.
En [4], la division cellulaire est accomplie (télophase).
Les deux chromatides se séparent et migrent vers les pôles du fuseau, par l'intermédiaire des kinétochores. (Anaphase A). Les deux pôles du fuseau s'éloignent l'un de l'autre (Anaphase B).
Les deux cellules filles se séparent, les chromosomes disparaissent pour laisser place à une chromatine fine diffuse, l'enveloppe nucléaire se reforme, puis la membrane cytoplasmique, et un nouveau réseau de microtubules apparaît dans le cytoplasme (Télophase).
Rôle des microfilaments
Les microtubules sont des tubes creux composés de protofilaments (en général 13) formés par l'assemblage d'hétérodimères de chaînes a et b de tubuline.
Rôle des phosphatases et des kinases pour le développement harmonieux des microtubules.
Les kinases apportent de l’énergie qui permettent la polymérisation de la tubuline en présence de GTP, les phosphatases dépolymérisent la tubuline. IL s’agit en fait d’un équilibre dynamique permanent.
Ce dimère possède à ses extrémités des sites de liaison avec le GTP asymétriques, et on distingue ainsi une extrémité positive (+) et une extrémité négative (-), alors que le corps de la tubuline est de type GDP
La molécule de tubuline est, par nature, instable (instabilité dynamique) : en présence de protéine kinase, sa taille s’accroît (polymérisation GTP dépendante) ; en présence de phosphatase, elle décroît (dépolymérisation par phosphorylation). La phosphokinase cdk1 est l'agent qui apporte le phosphate.
Pendant l'interphase, une des fonctions du microtubule est le transport des vésicules cytoplasmiques par des 'moteurs protéiques' se déplaçant le long des microtubules soit vers l'extrémité positive (kinésines) soit vers l'extrémité négative (dinéines).
Rôle des kinétochores pour la mobilité des chromosomes.
Pendant la mitose, les microtubules des deux demi fuseaux ont une polarité inversée.
Les deux asters sont le siège d'une nucléation (ou polymérisation intense). Certains tubules entrent en contact avec les kinétochores des chromosomes. Le chromosome migre rapidement le long du microtubule vers le centrosome puis s'en éloigne, trouvant une position d'équilibre au niveau de la plaque métaphasique. Lorsque les chromatides se séparent, les kinétochores agissent comme des kinésines et transportent les chromatides vers le pôle positif. On retrouve au niveau de ces kinétochores un moteur protéique régulée par une phosphatase de type 1.
On verra, plus loin, que certains médicaments anticancéreux agissent sélectivement au niveau de la tubuline (perte de l'instabilité dynamique) et du fuseau.
Phase G2
C'est la phase séparant la synthèse d'une copie du DNA nucléaire de la séparation physique des deux cellules.
Sa durée est extrêmement nstante et le plus souvent courte (quelques heures au maximum). Il s'agit d'une phase automatique : les cellules entrées dans la phase S aboutissent toujours à la phase M. C'est une phase de contrôle de la bonne transcription du matériel génétique, impliquant des gènes et des protéines importants pour le bon déroulement de la mitose.
Phase G1
C'est la phase du cycle cellulaire dont la durée est la plus longue, et la plus variable selon le type cellulaire. Le temps passé en G1 est inversement proportionnel au taux de prolifération. Lorsque les conditions extérieures ne sont pas favorables à la prolifération, les cellules s'arrêtent en G1 : les cellules déjà impliquées dans une division (phase S, G2 ou M) la complètent pour arriver en phase G1.
Pendant cette phase, la cellule croît en taille, et fabrique les protéines cytoplasmiques
Phase G0
On appelle ainsi une période, plus ou moins longue, pendant laquelle la cellule est dans un état de repos, non prolifératif. Ces cellules contiennent un matériel nucléaire 2N, et ressemblent, au microscope, aux cellules en G1. Cependant, elles n'ont pas le même métabolisme protéique ou du RNA.
Certaines cellules terminales sont dans un état G0 définitif, comme les polynucléaires ou les neurones. D'autres peuvent, sous l'effet de facteurs externes, passer de l’état de repos G0 à l’état actif G1 (ainsi les hépatocytes après hépatectomie partielle, ou les lymphocytes avant la stimulation antigénique
RAPPEL SUR LA NATURE DES GENES
Le Hardware de la génétique : la molécule de DNA
L'information génétique est stockée dans les deux chaînes de DNA, longs polymères non branchés de nucléotides, constitués d'un sucre (le déoxyribose), un groupe phosphate et une base purique ou pyrimidique. Les règles de Watson et Crick montrent que les deux chaînes sont complémentaires : des couples de bases Adénine et Thymine ainsi que Guanine et Cytosine sont constitués sous l'effet de ponts hydrogènes entre les bases.
Représentation très schématique de l’hélice du DNA
Représentation schématique de la structure secondaire du DNA, et de la formation des sillons, où viendront agir préférentiellement les facteurs de
transcription (cf. plus loin).
La double hélice est une molécule relativement rigide. Dans sa forme B, les arêtes créées par les groupements phosphates définissent deux sillons : le petit et le grand sillon, seul endroit où les bases sont accessibles aux protéines.
Représentation très schématique de la succession d’enroulements qui caractérisent la molécule de DNA au niveau des chromosomes.
En [1], la double hélice classique : il y a environ 10 paires de base par tour.
En [2], l’hélice s’enroule autour des histones, molécules chargées positivement pour former un nucléosome : il y a environ 200 bases par nucléosome.
En [3], les nucléosomes se regroupent en s’enroulant sous forme de fibres de 30 nm.
En [4], chacune de ces fibres s’enroulent sous forme de spirale comportant environ 50 fibres.
En [5], les spirales se regroupent sous forme de mini-bandes visibles en microscopie optique et qui comportent environ 18 spirales ou plus d’un million de paires de base. Chaque chromosome comporte environ un million de mini-bandes.
La double hélice se complique, en certains endroits, d'un enroulement supplémentaire dit superenroulement (forme Z), ainsi que d'un enroulement autour des histones (formation de nucléosomes) et d'autres protéines nucléaires.
Le software basique de la génétique : le réarrangement des bases
La capacité des molécules de DNA à stocker l'information génétique réside dans l'arrangement des séquences de bases le long du polymère sous forme de codons de trois bases. Les informations utiles pour la synthèse des protéines se trouvent sous forme de gènes séparés les uns des autres par des suites immenses de nucléotides, sans signification fonctionnelle apparente.
Ces zones présentent cependant l'intérêt d'être constantes pour un même individu, et de permettre une véritable identification moléculaire ('empreintes du DNA'), certaines séquences répétitives étant faciles à repérer. La plupart des mutations surviennent dans ces zones silencieuses non géniques.
Représentation schématique des différentes zones composant un chromosome : en [1], aux deux extrémités du chromosome, les télomères ;
en [2], le centromère ;
en [3] les séquences non codantes modérément répétitives;
en [4] les zones très répétitives (zones Alu de 300 BP), ne correspondant pas à un gène ;
en [5] les gènes, plus ou moins spécifiques, certains gènes (comme ceux codant pour le RNA ribosomal ou le RNA messager étant codés des centaines de fois).
LA TRANSCRIPTION DES GENES
La transmission de l’information : la transcription des gènes
Les gènes sont d'abord copiés sous forme de RNA, dit pré-messager qui est une reproduction fidèle du DNA (à part le remplacement de la thymidine par l’uridine).
Expression d’un gène chez les mammifères.
La copie commence au niveau d'un site d'initiation, marqué environ 30 bases avant, par une 'boite TATA'.
La RNA polymérase II, qui est elle-même constituée de nombreux fragments, transcrit ensuite, par groupe de trois bases à la fois, le code de DNA en entier, bien que secondairement une partie du code transcrit sera supprimé du message: on distingue ainsi, sur le DNA, les segments codants ou exons et les segments non codants ou introns. La transcription se termine par une séquence conclusion (UAA, UAG, UGA).
Parmi les gènes transcrits, se trouvent les gènes codant pour la division cellulaire.
Certains ont une action de stimulation de la division cellulaire, d’autres de contrôle de l’exactitude de la division, d’autres ont un effet inhibiteur indépendant. Les enzymes de la division cellulaire, eux-mêmes, sont des protéines qui sont transcrites
Les programmes de la transmission : promoteurs et activateurs
Le promoteur de la transcription est le plus souvent la boite 'TATA' qui se lie avec une protéine spécifique (appelée TFII pour transcription factor initiateur) dont la configuration moléculaire permet à la RNA polymérase d'attaquer la transcription au bon endroit. Un autre promoteur existerait ne comportant pas la séquence 'TATA'.
Schéma des activateurs et des promoteurs
Un certain nombre de séquences du DNA, situées en amont du gène lui-même, (upstream elements ou régulateurs d’amont ou activateurs trans) peuvent être le siège de liaisons avec des protéines spécifiques activatrices de la transcription des gènes, appelés facteurs de transcription.
Enfin, des structures activatrices indépendantes de la position du gène existent, notamment lors de l'interaction du DNA avec les virus à ADN ou les rétrovirus. Il ne s'agit plus là de phénomènes physiologiques, et les mécanismes biochimiques précis impliqués sont encore mal connus. Certains activateurs physiologiques seraient eux situés dans le gène lui-même, dans le premier intron (segment non codant).
BIOCHIMIE DE LA DIVISION CELLULAIRE
Nous avons décrit le rôle habituel des gènes et de leur interprétation lors de la vie habituelle des cellules. Lors de leur division, on observe, en outre, un certain nombre de particularités.
La création du Hardware : la duplication semi-conservative du DNA
Lors de la division cellulaire, les deux chaînes de DNA sont séparées à une extrémité.La lecture du code génétique se fait de l'extrémité 3' vers l'extrémité 5', par appariement des bases selon la loi de Watson et Crick. La molécule fille croît donc de l'extrémité 5' vers l'extrémité 3'.
Les deux molécules filles qui en résultent comportent une chaîne parentale et une chaîne dérivée (d'où le nom de duplication semi-conservative). Chaque brin de deux chaînes est formé à partir de la fourche de séparation, par une lecture immédiate de la base à compléter.
La synthèse de DNA est semi discontinue, et nécessite un segment d’initiation à base de RNA ou primase. Un des brins du DNA, celui ayant l’extrémité 5’ constitue le brin leader : sa copie se fait directement par l’intermédiaire de la DNA polymérase . L’autre brin nécessite la synthèse de petits fragments (fragments de Okazaki), en sens inverse du brin leader (de 5’ vers 3’) grâce à la même DNA polymérase . Ces fragments sont ensuite rassemblés par une DNA polymérase I et par une DNA ligase.
Schéma de la fourche de réplication.
En [1], l’hélicase sépare les deux brins du DNA.
En [2], les protéines de liaison empêchent les deux brins de se recoller.
En [3], les polymérases synthétisent les nouveaux bras de 5’ en 3’.
En [4], le brin direct est retranscrit directement.
En [5], le brin retardé est synthétisé sous forme d’éléments d’Okazaki, qui sont reliés entre eux grâce à une ligase.
Pour les cellules des êtres supérieurs, les chromosomes sont linéaires et très longs. Il existe de nombreuses fourches de division qui sont dispersées le long de chaque chromosome, de façon à en accélérer la duplication
Le Software : les enzymes de réplication
Une première étape pour la réplication du DNA est constituée par les changements de forme topologique.
Le DNA d’un chromosome qui peut mesurer jusqu'à 1 m déroulé en totalité, change sa forme super enroulée pour passer à une forme moins enroulée, dans laquelle il est accessible aux autres enzymes .
Deux enzymes agissent à ce niveau :
• la topoisomérase de type I coupe l'un des deux brins du DNA, le DNA peut se dérouler en une forme B, puis survient une nouvelle ligature du DNA.
Schéma de l’action de la topoisomérase I qui permet de cliver momentanément un brin du DNA et libère ainsi les forces de torsion pour un accès du DNA aux différents facteurs de transcription.
• la topoisomérase de type II agit en coupant les deux brins du DNA (extrémité 3’ du DNA), et joue un rôle dans le relâchement des boucles pour la transcription semi réplicative.
Schéma de l’action de la topoisomérase II
Après cette étape, des hélicases séparent les deux brins de DNA. Puis, des polymérases sont actives, commençant la synthèse par un brin du DNA (du côté 3' : brin direct), complétant ensuite sur le brin retardé, à travers une RNA primase. Chez
l'homme, toutes les enzymes impliquées ne sont pas totalement connues : on distingue des polymérases a , b , g , d et e n'ayant pas toutes les propriétés des polymérases des procaryotes.
Des protéines accessoires de la réplication existent chez l'homme : le PCNA (proliferating Cell Nuclear Antigen) est le premier décrit. Il s'agit d'un puissant activateur de la polymérase d , stimulé lors de la division cellulaire. Le PCNA semble avoir aussi un rôle dans la réparation des anomalies du DNA (cf. plus bas).
LES TELOMERES
La fin du programme de division du DNA : les télomères
Les télomères, ou extrémités des chromosomes, sont indispensables pour préserver l’intégrité du matériel génétique au cours du cycle cellulaire.
L’ADN télomérique est formé par des répétitions très régulières, en tandem, d’un motif simple de 5 à 8 paires de bases riches en guanine. Les télomères ne peuvent pas être inversés, et la répétition des guanines se traduit par la constitution de boucles, de tiges ou de structures à quatre brins, très stables. La perte du télomère ou son absence de réparation entraîne une instabilité du chromosome qui se perd dans les cellules survivantes. Si elle n’est pas réparée, cette dégradation aboutit à l’arrêt du cycle cellulaire et à la mort de la cellule.
Schéma d’un télomère en épingle.
Le fragment 5’ se termine normalement. En [1], le fragment 3’ se recourbe en épingle. Les guanines [2]
se combinent entre elles par une modification de leur configuration des sucres associés. L’extrémité est ainsi protégée de la dégradation par les DNAses.
Du fait des mécanismes de réplication de l’ADN, la réplication de ses extrémités peut être incomplète, aboutissant à une dégradation progressive des répétitions télomériques. La division se poursuit, mais les chromosomes se raccourcissent un peu plus à chaque mitose, ce qui aboutit, au bout d’un certain nombre de divisions, à une absence de répétition télomérique et une perte de la capacité de se multiplier. Ainsi, les fibroblastes normaux en culture se divisent environ 100 fois, puis meurent. Le segment tronçonné correspond à environ 50 à 200 paires de base, selon des séquences TTGGGG.
Perte de l’extrémité télomérique
En [1], A chaque division cellulaire de l’extrémité 3’ du DNA linéaire d’un chromosome. du fait de la réplication allant de 5’ en 3’, il est nécessaire d’avoir une amorce de RNA et une primase pour démarrer la réplication.
En (2], la réplication a commencé.
En [3], l’amorce RNA est supprimée laissant potentiellement un ‘trou’ par lequel le DNA pourrait être dégradé.
En [4], l’extrémité télomérique nouvelle se recourbe pour faire une extrémité en ‘épingle de cheveux’, comme dans la figure précédente.
La télomérase est une ribonucléoprotéine, dont le gène se situe sur le chromosome 3, indispensable pendant la vie embryonnaire, qui stabilise les télomères en ajoutant des séquences TTAGGG aux extrémités des chromosomes, compensant le
raccourcissement télomérique lié aux mitoses. On observe une élongation du télomère à partir d’une matrice de RNA incluse dans la télomérase.
Activité de la télomérase :
En [1] le fragment terminal télomérique avec la répétition des segments GGGATT.
En [2], la télomérase inclut dans sa molécule un fragment de RNA comportant la séquence opposée : CCCUAA, au moins en double exemplaire.
En [3], la télomérase se fixe par l’intermédiaire de son RNA sur le télomère.
En [4], une synthèse de DNA avec le nouveau segment GGGATT est fabriqué, allongeant de nouveau le brin 3’ de la longueur de ce segment. Plusieurs segments peuvent ainsi être rajoutés.
La télomérase est normalement exprimée dans les cellules souches germinales, au cours de l’embryogenèse et au niveau des cellules souches originelles. Elle n’est pas exprimée dans les cellules normales différenciées.
On retrouve une activité télomérasique importante dans les cellules hautement malignes, et la présence de télomérase serait un indice de mauvais pronostic.
Une voie thérapeutique nouvelle peut également être recherchée par des substances à activité anti-télomérase qui serait très spécifiques des tumeurs malignes.
CONTROLE DE LA DIVISION
Toutes les étapes de la division cellulaire nécessitent des synthèses protéiques et donc l’activation de leur transcription au niveau du DNA.
Alors que la description morphologique de la mitose date de plus d'un siècle, c'est seulement depuis 1988 que l'on commence à comprendre les mécanismes biochimiques sous-jacents à la division cellulaire. La connaissance de ces molécules permet de mieux comprendre les mécanismes de cancérisation viraux et chimiques.
Bien que la division cellulaire soit gouvernée par les relations intercellulaires pour former un organisme cohérent, un certain nombre de régulations sont dues à deux types de molécules particulières :
-les cyclines et les kinases dépendantes des cyclines -les facteurs de transcription
Puis nous étudierons les phénomènes de transmission du signal qui aboutissent au déclenchement de la mitose. Un certain nombre de facteurs seront ainsi décrits :
-les facteurs de croissance
-les récepteurs des facteurs de croissance
-les molécules de transmission entre la membrane cytoplasmique et le noyau, -enfin les mécanismes d'activation des facteurs de transcription.
Enfin, nous étudierons les mécanismes de réparation des anomalies de reproduction du DNA et éventuellement de suicide cellulaire ou apoptose en cas de transcription anormale.
Au passage, nous découvrirons un certain nombre de molécules dont l'importance pour la physio-pathologie du cancer devient de plus en plus marquée : oncogènes, gènes suppresseurs, etc. C'est souvent à l'occasion d'anomalies retrouvées au cours du cancer que ces molécules ont été découvertes, décrites et leur mécanisme d'action explicité.
CYCLINES ET CDK
Notions générales : kinases et phosphatases
Tout au long des descriptions suivantes, on verra l'importance des processus de phosphorylation. Toute protéine phosphorylée par une kinase peut être dé- phosphorylée par une phosphatase. L'activité des protéines dépend souvent de leur état actif (protéine phosphorylée) ou inactif (protéine dé-phosphorylée).
Les kinases et les phosphatases sont généralement des structures modulaires comportant un domaine catalytique responsable de l’activité enzymatique et un domaine régulateur capable de contrôler cette activité. Dans le cadre d’enzymes multimériques, chacun des domaines est porté par des sous unités distinctes. La spécificité d’action des kinases et des phosphatases résulte de la diversité des sous unités régulatrices qui permet de cibler le substrat à catalyser.
Les protéines kinases et les phosphatases sont impliquées dans la transmission des signaux vers la cellule, et à l’intérieur de celle-ci, notamment pour l’initiation et le contrôle du cycle cellulaire.
Description générale des protéines kinases.
Ces enzymes de régulation sont en général sous forme dimériques avec une unité régulatrice [R], dont la synthèse est régulée et qui est catalysée après l’utilisation et une unité fonctionnelle [C], qui transmet l’activation sous forme de phosphorylation d’un résidu thréonine ou tyrosine, entre une protéine donatrice [K] et un substrat.
Les facteurs inducteurs de la mitose
Comme la plupart des kinases et des phosphatases, ces facteurs sont composés :
-de protéines kinases, induisant des phosphorylations plus ou moins spécifiques, (c'est-à-dire des activations de protéines), et qui sont dites dépendantes des cyclines (ou cdk), car leur association variable aux cyclines semble primordiale au déclenchement des phases du cycle.
-de cyclines, protéines complexantes, ainsi appelées parce que leur taux varie lors du cycle cellulaire,
Les molécules détectées chez les bactéries ou les levures se sont remarquablement conservées tout au long de l'évolution, et il existe une homologie considérable entre les molécules cdk et les cyclines d'espèces différentes.
Les protéines kinases cdk
L'étude de la division des levures a permis de mettre en évidence un gène appelé cdk1 (ou dans les premières publications cdc2) qui contrôle la division cellulaire : l'absence (ou la non expression) de ce gène entraîne un blocage du cycle cellulaire soit à l'étape G2/M soit à l'étape G1/S.
Ce gène code pour une protéine kinase de 34 kDa phosphorylant les protéines sur la tyrosine et la thréonine. Chez l'homme, il existe un gène semblable (64%
d'homologie), et possédant les mêmes fonctions.
Fonctionnement du complexe cdk1-cycline B.
La protéine kinase possède trois acides aminés essentiels pour la fonction : la thréonine 160 ou 161, la tyrosine 15 et la thréonine 14. La molécule de cycline B s’associe à la kinase, qui est activée sur les trois sites. La déphosphorylation des Y 15 et T 14 active l’ensemble qui va activer la division
cellulaire, par l’intermédiaire des facteurs de transcription (cf. plus bas). Une fois la transmission faite, la T 160 est déphosphorylée, l’ensemble cdk1-cycline B est inactivé, les deux molécules se séparent : la cdk1 peut être à nouveau utilisée, la cycline B est dégradée par le système de l’ubiquitine.
En fait, il existe toute une famille de protéines kinases, de structures voisines, aux fonctions analogues, appelées cdk : cdk1, cdk2, cdk3 et cdk4, qui s'associent de façon variable aux différentes cyclines, selon le temps de la division cellulaire.
Les cyclines
Les cyclines sont des protéines présentes à des taux variables dans le cytoplasme (ou pour certaines cyclines dans les noyaux) des cellules selon les étapes du cycle cellulaire (d’où leur nom). Elles constituent la partie régulatrice du coupe cycline cdk.
Variation du taux des différentes cyclines (exprimé en pourcentage) au cours du cycle cellulaire.
On voit le caractère abrupt de la disparition des cyclines, une fois leur fonction effectuée.
Elles sont synthétisées à des moments différents du cycle cellulaire, se lient à des kinases spécifiques et permettent ainsi la progression du cycle cellulaire. Elles sont dégradées de façon abrupte lors de la fin de leur activité par le système de l'ubiquitine.
Associations des cyclines et des cdk durant les différents temps du cycle cellulaire.
Du point de vue biochimique, toutes ces cyclines ont en commun un domaine de 100 à 150 acides aminés, appelé 'cyclin box', qui a été conservé à travers les espèces, ainsi qu'un domaine d'initiation de leur destruction.
On décrit ainsi la cycline B (phase S , M, et G2 ), restant intra cytoplasmique, jusqu'au moment de la disparition de la membrane nucléaire. Des mécanismes d'activation existent ensuite (phosphorylation et déphosphorylation à des sites spécifiques de la p34cdc2) sous la dépendance de gènes régulateurs, dont certains pourraient être modifiés pendant la cancérogenèse (gène wee1, gène cdc25).
La régulation de l’activité du complexe cycline B – cdk1.
Les protéines cdc25, sous la dépendance des facteurs de transmission Ras (cf. plus bas) activent le complexe en enlevant les deux phosphores 15 et 16.
A l’inverse, la protéine wee1, en redonnant ces deux phosphores, désactive le complexe.
Il existe, en outre, des phénomènes d’autorégulation induits par le complexe actif.
La cycline A est synthétisée durant la phase S, reste localisée au niveau du noyau, et est dégradée avant la cycline B lors de la métaphase. Elle joue un rôle important dans l'induction de la phase S, par son interaction avec la protéine p107
La cycline D (ou plutôt les cyclines D1, D2 et D3 selon les tissus) se lie avec les cdk4 et cdk6. Elle joue un rôle essentiel pour la progression du cycle cellulaire à travers la jonction G1/S. Inexistante au début de la phase G1, elle apparaît dans le noyau au milieu de la phase G1 et disparaît juste avant le déclenchement de la phase S. Elle joue un rôle essentiel comme activateur de la protéine Rb (pour rétinoblastome cf. plus loin). Elle n’est pas observée chez les cellules au repos, et des modifications de sa structure sont observées dans les cellules cancéreuses (notamment cycline D1 au cours du cancer du sein), en faisant un oncogène potentiellement important.
Rôle des cyclines G1 dans le déclenchement de la synthèse du DNA.
Sous l’effet des facteurs de croissances, et après traduction du signal (cf. plus loin), la cycline D se lie à la cdk4.
Ce complexe active la liaison entre la cycle E et la cdk2, qui vont activer (phosphoryler) la protéine pRb, la protéine Rb chapeau du facteur de transcription E2F, qui est libéré et peut induire la synthèse des gènes nécessaires à la division.
La cycline E apparaît aussi comme une cycline de la phase G1, mais ne disparaît pas totalement (dégradation incomplète ?). Elle s’associe avec la cdk2 qui est une kinase des histones.
Les inhibiteurs des cdk
Deux familles de molécules sont impliquées dans l’inhibition des cdk. Les mutations de ces protéines au cours du cancer les désignent potentiellement comme de possibles gènes suppresseurs de tumeur.
La famille CIP/KIP
Il s’agit d’un ensemble de protéines inhibitrices des cdk de la phase G1, dont surtout la protéine p21, fabriquée sous la dépendance d'un gène appelé WAF1 / Cip1, (pour Wild Type p53-activated fragment et cdk2 inhibiting protein), dont l’activité est très en rapport avec la protéine p53 (cf. plus loin).
Il existe aussi une protéine p27 et p57, fabriquée sous la dépendance d’un gène KIP (kinase inhibiting protein) au rôle moins connu, mais qui serait stimulée par la présence d’une facteur de croissance négatif le TGF-(cf. plus loin).
La protéine p21 est fabriquée sous la dépendance du facteur p53, se lie aux cdk2, cdk4, cdk6 et bloque le passage de G1 vers S. En outre, elle se lie au PCNA, qui est un co-facteur important de la polymérase d et qui est nécessaire pour la réplication du DNA. Elle joue ainsi un rôle de régulation au moment du contrôle de la bonne conformité des copies de DNA et des processus d’excision nécessaires.
Il n’existe que peu de mutations connues du gène WAF1 / Cip1 au cours du cancer, la p21 semblant directement sous le contrôle de p53.
La famille INK4
Appelées ainsi parce qu’elles inhibent la cdk4, trois protéines sont connues : p16, p15 et p 18. Elles se lient sélectivement avec les cdk4 et cdk6, peut-être en déplaçant la cycline D du complexe cycline D – cdk4.
Il existe de fréquentes mutations de la protéine p16 au cours des cancers aboutissant à des divisions non contrôlées, ce qui en fait un gène suppresseur de tumeur. Mais son rôle physiologique n’est pas très connu.
A l’inverse la protéine p15 est stimulée par le facteur de croissance inhibiteur TGF-b, ce qui semble montrer un rôle dans l’inhibition de contact.
Schématisation de quelques uns des inhibiteurs des cdk.
La protéine p21 est stimulée par la p53, en réponse à une atteinte du DNA. Elle a un effet inhibiteur sur la liaison Cycline E – cdk2, et un effet variable sur le PCNA.
La p16 issue du gène INK4 est stimulée par le TGF-b, qui agit sur la liaison cdk4 – cycline B, tandis que le TGF-b agit aussi sur la protéine p27 issue du gène KIP et sur la liaison cdk2 –cycline E.
L’association cdk2-cycline E agit sur la protéine Rb (cf. plus loin)
FACTEURS DE TRANSCRIPTION
La transcription des gènes du DNA vers les mRNA spécifiques des protéines constitue la réponse aux stimuli externes, que ce soit pour le développement, la différentiation tissulaire, la morphogenèse embryonnaire ou la division cellulaire. Le matériel nucléaire de chaque cellule de l'organisme contient le DNA pour coder toutes les protéines possibles de l'organisme. Un tissu diffère essentiellement d'un autre tissu par le fait qu'il exprime certains gènes spécifiques et n'exprime pas les gènes dont il n'a pas besoin.
Les facteurs de transcription sont les stimulants de la transcription, qui, à distance, vont réagir avec les promoteurs de la transcription, avec lesquels ils se lient.
Plusieurs caractéristiques sont typiques des facteurs de transcription :
• ce sont en général des dimères,
• ils possèdent un site de liaison spécifique avec le DNA, reconnaissant des structures particulières du DNA,
• le domaine actif (activation du facteur promoteur) est beaucoup moins spécifique, comportant des régions riches en acides glutamiques ou aspartique ou en proline,
• il existe une grande conservation des facteurs de transcription entre les espèces,
• de nombreuses interactions de faible affinité expliquent le caractère spécifique et réversible de leur action au niveau du DNA,
• les protéines sont synthétisées en dehors du noyau mais ont des motifs propres de localisation nucléaire qui permettent leur déplacement vers le noyau après leur synthèse,
• ils possèdent des domaines de liaison permettant leur activation par les hormones, les facteurs de croissantes, les agents exogènes.
Reconnaissance du site de liaison sur le DNA par un facteur de transcription en hélice (cf. plus bas)
Principaux motifs de liaison avec le DNA
On distingue 4 motifs de liaison avec le DNA permettant leur fixation à distance des facteurs de promotion de la transcription :
des domaines hélice tour hélice, permettant une fixation stéréotaxique à l'intérieur du sillon du DNA par des ponts hydrogènes, (facteurs de transcription Pit1, Oct1, Oct2), des glissières à leucine, ainsi appelées parce que des résidus leucine situés tous les 7 acides aminés permettent une confrontation de deux chaînes protéines par des ponts hydrophobes. L'ensemble peut ensuite se fixer sur le DNA, et stimuler la transcription (protooncogènes Jun et Fos),
des domaines hélice - boucle - hélice, formant là aussi des homodimères ou des hétérodimères pouvant se lier au DNA. Parmi ces facteurs, citons le facteur E2F, les facteurs spécifiques de différenciation MYOD des muscles, et le protooncogène Myc.
des domaines en 'doigt de zinc', (récepteurs des gluco-corticoïdes).
Ces motifs de liaison avec le DNA ont été remarquablement conservés au cours de l’évolution.
Schéma des principaux types de facteurs de transcription.
SITE D’INITIATION
Le site d’initiation de la transcription
La RNA polymérase II transcrit le gène, le plus souvent à partir d’un segment de reconnaissance appelé boite ‘TATA’. Cette succession de bases se retrouve très conservée à travers l’évolution. Elle se situe environ 25 paires de bases en amont du début de la transcription elle-même.
Une succession de protéines appelées TFIIX (Transcription Factor pour la RNA polymérase II) vont se fixer les uns sur les autres et permettre à la polymérase de fonctionner. Le TFIID, premier élément de reconnaissance, se fixe à la structure
d’autres sous unités TAF (TBP associated protein) qui vont permettre la liaison avec les facteurs de transcription décrits plus haut.
La protéine TBP se lie au DNA au niveau d’un petit sillon : elle chevauche le DNA et ouvre ce sillon en créant une angulation du DNA d’environ 80°, permettant à la RNA polymérase II de se fixer au DNA.
Une succession d’autres facteurs TFII rejoint le complexe TATA – TFIID. TFIIA se lie à TFIID en amont, et protège la structure du DNA d’une dégradation parasite.
TFIIB se lie à la boite TATA en aval, ouvrant la structure du DNA. TFIIF se lie au DNA en aval de TFIIB et possède une activité hélicase, ouvrant la double hélice du DNA. La RNA polymérase II peut se joindre alors et débuter son action. TFIIE a probablement un rôle dans l’élongation de la polymérase nécessaire à sa reptation le long du DNA. TFIIH, qui rejoint le complexe en dernier, active la polymérase par phosphorylation et de plus possède probablement un rôle dans la réparation du DNA.
Rôle des facteurs de transcriptions pour la stimulation de la transcription du DNA.
Le facteur de transcription vient stimuler le complexe d’initiation de la transcription après s’être lié à un site spécifique du DNA.
Le complexe d’initiation comprend plusieurs éléments : Transcription Factor A, D, B et E. TFIIB fait la liaison entre la boite TATA et la RNA polymérase, et permet le début de la transcription en positionnant la RNA polymérase au bon endroit.
Le rôle des autres facteurs est moins clair.
LE GENE MYC
Le gène myc a été identifié tout d’abord comme un gène viral ou V-myc , provoquant une leucémie myélomonocytaire chez le poulet (d’où le nom de myc). Le gène c-myc (cellulaire) est très conservé dans l’évolution des espèces, et on distingue deux autres formes : N-myc (pour neuroblastome), L-myc (pour lung).
Le gène c-myc code pour deux protéines Myc-1 ou p67 et Myc-2 ou p64, qui sont des phosphoprotéines nucléaires d’une demi-vie d’environ 20 à 30 minutes. Les protéines Myc contiennent plusieurs domaines
Deux domaines de liaison avec le DNA : un domaine hélice - boucle – hélice, et un domaine glissière à leucine : l’existence de deux domaines de liaison avec le DNA fait envisager des fonctions différentes selon le domaine utilisé,
Un domaine de reconnaissance de localisation nucléaire (permettant à la protéine Myc nouvellement synthétisée de passer du cytoplasme vers le noyau),
Un domaine d’activation de la transcription (ou TAD) permettant l’interaction avec la machine de transcription (TFIIB, TFIIH, TAF, etc.).
Représentation schématique de la structure de la protéine Myc et des autres protéines de la même famille : Max et Mad.
En [1], la fonction facteur de transcription de type glissière à leucine.
En [2], la fonction facteur de transcription de type hélice – boucle – hélice.
En [3], le facteur de reconnaissance du DNA ou région basique (séquence CACGTC).
En[4], le facteur de localisation nucléaire.
En [5], le domaine d’activation de la transcription (TAD). On notera que Max et Mad ne disposent pas de ce domaine de transactivation, ce qui explique probablement leur effet inhibiteur.
Le partenaire Max
Max est un protéine, de petit poids moléculaire, p21, ayant les deux mêmes structures de liaison avec le DNA que Myc, et forme des hétérodimères avec lui. A la différence de Myc, la demi-vie de cette protéine est longue, et son expression ne varie pas au cours du cycle cellulaire. Max contient une séquence de localisation nucléaire, mais n’a pas de domaine d’activation de la transcription.
La dimère Myc - Max a une avidité plus importante que l’homo dimère Myc - Myc pour le site de liaison avec le DNA, et constitue le véritable facteur de transcription décrit originellement sous le seul nom de Myc.
Schématisation de l’action des dimères Myc – Max et Max – Max.
A gauche, en [A], le dimère Myc - Max se forme spontanément en [1], il se combine parfaitement avec le DNA en [2]. Le facteur de transcription se met en route et se combine avec les différents facteurs de la boite TATA [3].
A droite, en [B], est représenté un dimère Max – Max, qui se combine parfaitement avec le DNA, mais ne l’active pas.
Le troisième complice MAD
Cette famille de protéines (Mad et Mxi1) contient aussi un double domaine de liaison avec le DNA, et ne possède pas de domaine d’activation de la transcription. Ils forment avec Max des hétérodimères qui reconnaissent la même séquence de DNA (CACGTG).
Les hétérodimères Mad – Max constituent des antagonistes des hétérodimères Myc – Max.
Schématisation des interactions entre les différentes protéines Myc – Max – Mad. Il existe une compétition entre ces molécules. Seule la combinaison Myc – Max est active.
L'activité de transcription de myc
Myc est exprimée essentiellement pendant la période de transition G0 – G1, mais également quand les cellules passent du cycle cellulaire à la phase quiescente et quand elles vont se différencier.
Les gènes activés par Myc sont essentiellement celui de l’ornithine décarboxylase (enzyme limitant la synthèse des polyamines nécessaires pour le passage en phase S), la protéine p53 (gène répresseur de tumeur – cf. plus loin), le gène de l’enzyme Cad de synthèse de novo des bases pyrimidiques, les gènes codant les cyclines A et E, et probablement D1.
A l’inverse, de nombreux gènes sont réprimés (directement ou indirectement) par Myc : ainsi, les gènes des glycoprotéines de surface HLA, les molécules d’adhésion, la collagénase.
Rôle de myc dans le cycle cellulaire
Myc et le mRNA du gène myc sont pratiquement indécelables dans les cellules au repos. Lors du passage de G0 en G1 (facteurs de croissance), une synthèse rapide s’effectue (on parle de gène de réponse précoce). Le gène myc continue à être exprimé pendant la phase S, notamment sous l’influence du signal passant par la tyrosine kinase Src.
Les cellules ayant un taux élevé de Myc ont des besoins faibles en facteurs de croissance, un taux de croissance élevé, un temps G1 court, et ne peuvent sortir du cycle cellulaire.
Rôle de myc dans la différenciation cellulaire
L’inhibition de Myc (par des anticorps) conduit à la différenciation cellulaire. De façon plus physiologique, cette inhibition peut être provoquée par l’augmentation de la concentration des protéines Mad qui rentrent en compétition avec Myc pour leur dimérisation avec Max. Mad n’existe pratiquement pas dans les cellules proliférantes.
Les inducteurs de la différenciation entraînent une augmentation du taux de Mad, en même temps qu’une baisse du taux de Myc.
Rôle de myc dans l'apoptose
Une concentration importante de Myc est observée au début de l’apoptose, et ce sont les mêmes domaines de Myc – Max qui favorisent l’apoptose que ceux favorisant la prolifération cellulaire.
Schéma des rôles fondamentaux de Myc pour la division cellulaire, l’entrée en apoptose, mais également la différenciation cellulaire. Le rôle de Bcl-2 pour la prévention de l’apoptose sera précisé plus loin.
AUTRES FACTEURS DE TRANSCRIPTION
Le facteur de transcription E2F
Il se lie à la molécule pRb cytoplasmique et au DNA.
Pendant la phase G0, la molécule pRb entoure le complexe E2F-1/DP-1 (d'où le nom de protéine poche : pocket protein). Sous l'effet de la phosphorylation de pRb, au moment du passage G1/S, le complexe E2F-1/DP-1 est libéré de la poche pRb et son secteur E2F-1 se fixe sur le DNA, promouvant la transcription des protéines nécessaires à la progression du site cellulaire.
Explication schématique du fonctionnement du facteur de transcription E2F – DP1.
En [1], la protéine pRb (cf. plus loin) joue son rôle de protéine chapeau, et empêche le facteur de transcrire.
En [2], en début de phase S, la protéine pRb est phosphorylée, modifie sa forme, libère le facteur de transcription qui se lie aux éléments de la boite TATA.
En [3], en milieu de phase S, le coupe cdk2-cycline A apporte un complexe phosphore à la molécule DP-1, qui inactive le facteur de transcription.
Le facteur de transcription E2F est, en outre, très impliqué dans la voie de l'apoptose ou mort programmée.
Le complexe Fos – Jun
Le gène c-Fos constitue un des gènes de réponse précoce, c'est-à-dire qu'il apparaît parmi les premiers lorsque la cellule passe de l'état quiescent G0 à l'état préparatoire à la division cellulaire G1.
La protéine Fos comprend 380 acides aminés, se trouve localisée dans le noyau, et a une demi-vie très courte (30 minutes). Elle ne peut se fixer seule au DNA.
Elle doit se lier avec une protéine codée par le gène c-jun de 39 kDa, avec laquelle elle forme des dimères, qui reconnaissent la séquene TGACTCA. La protéine Fos est incapable de se dimériser.
La formation d'un complexe hétérodimère Fos - Jun (appelé complexe transcriptionnel AP1 pour Activating Protein) a une activité d'induction de la transcription considérable pour la plupart des gènes de l'organisme, non seulement ceux de la division cellulaire mais encore ceux impliqués dans la différenciation.
La fixation du dimère Fos – Jun introduit une nouvelle courbure de la molécule de DNA favorisant l’activation.
Interaction des facteurs de transcription Jun et Fos avec le DNA. Le dimère de protéine Jun reconnaît la séquence TGACTCA, mais n’entraîne pas d’activation. Le dimère Jun Fos entraîne une modification de la conformation du DNA et une activation de la transcription.
La phosphorylation de Jun et de Fos sur des résidus sérines et thréonines par des kinases (cdk1) modulent leur activité transcriptionnelle.
NF κ B
Ce gène fait partie des gènes de réponse rapide au stress, et a été mis en évidence dans les lymphocytes B (d'où son nom : nuclear factor of B lymphocytes sécrétant les chaînes légères k ), et est nécessaire pour stimuler les gènes J et C codant les chaînes
CREB
Stimulé par les hormones polypeptidiques, telles que PTH, TSH, ACTH (d'où son nom Cyclic AMP Responsive Element Binding Protein), il active la transcription du gène c-jun.
LES POINTS DE CONTROLE
Pendant le cycle cellulaire, la cellule vérifie la duplication complète de son patrimoine génétique et la répartition exacte des chromosomes dédoublés vers les deux cellules filles. Des points de restriction (ou de contrôle : checkpoints) provoquent des pauses pendant lesquelles la fidélité de la duplication et l’exactitude de la ségrégation chromosomique sont vérifiées. Pendant ces pauses, la cellule peut ‘éditer’ et ‘réparer’
les informations génétiques pour que chaque cellule fille possède tout le patrimoine génétique
L'interface G1 / S
Le point de contrôle en phase G1 fait intervenir une protéine spécifique, p53, qui est fabriquée en présence d’erreurs du codage du DNA induites, par exemple, par une irradiation, une chimiothérapie ou un autre toxique (comme les amines du tabac).
La protéine p53 se comporte comme un facteur de transcription qui va faciliter la transcription de la protéine p21 décrite plus haut, et qui empêche l’action de la cycline E et de la cdk4 sur la protéine chapeau pRb.
L'interface G2 / M
L’interface G2/M fait intervenir principalement la régulation de la cycline B et de la cdk1 (appelée encore cdc2).
La liaison cdk1-cycline B
Elle est à l’origine du passage de la phase G2 à la phase M.
La cycline B en se liant à la cdk1 rend accessible une thréonine en position 161 qui est phosphorylée. La kinase qui produit cette phosphorylation (cdk activating kinase ou CAK) est un complexe cdk7 - cycline H.
Lorsque la kinase cdk1 est phosphorylé en Tyrosine 15 et Thréonine 14, elle devient inactive. Cette phosphorylation n’a lieu qu’après liaison avec la cycline. Deux enzymes différents agissent à ce niveau : une kinase codée par le gène Wee1 (ou Mik1) , et une kinase membranaire Myt1 (membrane associated tyrosine kinase).
C’est sous cette forme inactive qu’existe le complexe dans le cytoplasme au moment de G2.
Le rôle de la protéine cdc25 au niveau du point de contrôle G2 / M.
Le couple cdk1 – cycline B qui va permettre l’activation des centrosomes et la division des cellules a besoin pour être actif de la déphosphorylation en position 14 et 15 de la cdk1.
Il existe dans un premier temps une activation de la cdk1 qui va phosphoryler le cdc25 et favoriser encore la transformation plus explosive de la forme inactive à la forme active du couple cycline B – cdk1.
La déphosphorylation par une phosphatase spécifique codée par le gène cdc25 constitue le pivot de la mitose. Son augmentation brusque au moment de M permet la séparation des centrosomes. Il existe un rétrocontrôle entre la molécule cdk1 et cdc25 : l’activation de cdk1 par cdc25 la fait agir sur cdc25, provoquant une activité rapidement croissante de cdk1. La cycline B est dégradée ensuite au moment de la transition métaphase anaphase.
Les points de contrôle G2/M
La présence d’anomalie du DNA bloque les cellules en phase G2 par inactivation de la déphosphorylation de la cdk1, soit par suppression de l’activité cdc25 (en fait, perte de sa capacité à accélérer la déphosphorylation de la cdk1) soit par maintien de l’activité Wee1.
Un autre mécanisme régulateur est constitué par la diminution de la fabrication de cycline B et donc la possibilité de fabriquer le complexe cdk1 – cycline B.
L’arrêt ou le ralentissement du passage de G2 à M permet la correction des erreurs du DNA.
La réparation du DNA
Des ruptures mono - ou double brins de DNA sont observés après irradiation ou chimiothérapie. La réparation des lésions mono - brins se fait essentiellement par un mécanisme d'excision du dommage.
La première phase de la réparation consiste dans la reconnaissance de la lésion, impliquant une enzyme particulière pour aboutir à l'excision de la base altérée ou du nucléotide altéré. On aboutit à un brin de DNA dépuriné ou dépyrimidé en un point.
L'excision de la base altérée concerne les altérations mineures, aboutit à une lésion minime et s'effectue en une heure ; l'excision d'un nucléotide altéré provoque un trou de 10 à 30 nucléotides et nécessite plus de 24 heures pour se compléter.
Les différentes étapes de la réparation d’une lésion du DNA.
En [1], la constatation de cette altération (rôle de la protéine p53 ?).
En [2], excision de la base altérée ou du nucléotide altéré.
En [3], élargissement du trou provoqué par l’excision par une endonucléase.
En [4], la polymérase b peut agir.
En [5], une ligase permet la liaison des brins d’Okazaki.
En [6], la réparation est complète.
Dans un second temps, une endonucléase non spécifique soit de type I (en 3' de la base excisée) ou de type II (en 5' de la base excisée) va effectuer la brèche dans le brin de DNA.
La réparation s'effectue ensuite, faisant intervenir une polymérase b , type poly (ADP- ribose) polymérase, puis une ligase, et aboutit à un DNA identique à ce qu'il était avant la lésion.
Un certain nombre de maladies, en rapport avec la réparation du DNA sont connues chez l'homme. Elles seront étudiées comme un facteur prédisposant au cancer (Xéroderma pigmentosum, ataxie télangiectasique, syndrome de Bloom, anémie de Fanconi).
CONTROLE DE LA DIVISION
Le contrôle général de la division cellulaire
La communication intercellulaire est un point critique du développement embryonnaire, de la différenciation tissulaire, et des réponses aux agressions physiques ou infectieuses.
Les facteurs de croissance induisent leur effet de contrôle de la prolifération cellulaire par une interaction spécifique avec un récepteur membranaire, qui, à travers une cascade d’événements biochimiques, impliquant le plus souvent une tyrosine kinase, entraînera la réaction biologique observée.
La transmission de ces informations extérieures, par des messagers secondaires, provoque une régulation de l’expression d’un grand nombre de gènes impliqués dans la mitose ou la différenciation.
