MISE AU POINT
20 | La Lettre du Rhumatologue • N° 442 - mai 2018
Les traitements
hypo-uricémiants sont-ils cardioprotecteurs ?
Cardioprotective effects of urate lowering therapies
P. Richette*
* Service de rhumatologie, faculté de médecine Paris-Diderot, hôpital Lariboisière, AP-HP, Paris.
L
a goutte entretient des relations complexes avec les comorbidités qui lui sont fréquem- ment associées. Ainsi, l’insuffisance cardiaque et l’insuffisance rénale participent toutes 2 à l’élé- vation de l’uricémie du fait d’une diminution de l’excrétion urinaire de l’acide urique et de l’usage fréquent des diurétiques au cours de ces patho- logies (1). Par ailleurs, l’hyperuricémie pourrait être un facteur de risque de certaines maladies cardio- vasculaires, notamment l’insuffisance coronarienne et cardiaque ou les accidents vasculaires cérébraux, mais aussi l’hypertension artérielle (1). Il faut toutefois noter que ces données, issues d’études épidémio logiques pour la plupart, sont remises en question par des travaux plus récents (2-4), qui ont utilisé une rando misation mendélienne pour s’affranchir des biais de causalité rencontrés en épidémio logie classique.Reste que la goutte est associée à un surcroît de mortalité d’origine cardiovasculaire (5, 6), en partie lié à ces comorbidités, peut-être aussi du fait de l’hyperuricémie (7) mais également de l’inflamma- tion de bas grade, qui caractérise cette maladie, indépendamment des accès aigus goutteux (6, 8).
La connaissance des effets cardiovasculaires des différents traitements de la goutte paraît donc primordiale pour le clinicien.
Données chez l’insuffisant coronarien
La plupart des études pharmacoépidémiologiques qui ont évalué les effets cardiovasculaires de l’allo- purinol (9) ont rapporté une diminution du risque d’infarctus du myocarde chez les patients traités par cet inhibiteur de la xanthine oxydase. Ainsi, les 2 études transversales les plus récentes ayant
adopté la même méthodologie ont rapporté une diminution du risque d’infarctus d’environ 30 % chez les patients traités par rapport aux patients non traités (10, 11), un chiffre proche de celui rapporté dans l’étude prospective d’une cohorte danoise (12), mais non confirmé dans une cohorte américaine (13).
Les résultats de la seule étude randomisée et compa- rative conduite chez des patients coronariens stables a confirmé le bénéfice cardiovasculaire de l’allo- purinol observé dans les études épidémio logiques.
En effet, dans cet essai en crossover, l’allo purinol, à fortes doses (600 mg/j), administré pendant 6 semaines, améliorait de façon significative, par rapport au placebo, les données électrocardio- graphiques recueillies lors d’un test d’effort (14).
Les mécanismes qui sous-tendent cet effet sont certainement multiples et peut-être indépendants de la diminution de l’uricémie. En effet, l’inhibition de la xanthine oxydase améliore la teneur intra- tissulaire en oxygène et diminue le stress oxydatif de l’endothélium vasculaire (14).
Il n’y a pas de données publiées robustes sur les effets cardiovasculaires du fébuxostat. Étonnam- ment, les 2 essais pivots d’efficacité de phase III ont mis en évidence une augmentation du nombre d’événements cardiovasculaires chez les patients ayant reçu le fébuxostat par rapport à ceux ayant reçu de petites doses d’allo purinol (300 mg/j), sans toutefois montrer de différence statistiquement significative (15, 16). Cette différence de tolé- rance n’a d’ailleurs pas été rapportée dans l’essai CONFIRM, qui a randomisé 2 269 patients entre ces 2 inhibiteurs de la xanthine (17).
Très récemment ont été publiés les résultats d’une étude américaine de non-infériorité com- parant les événements cardiovasculaires sévères (mortalité, infarctus, angor instable, accident
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La Lettre du Rhumatologue • N° 442 - mai 2018 | 21
Points forts
» La goutte s’associe très fréquemment à de nombreuses comorbidités, notamment cardiovasculaires.
» Plusieurs études randomisées ont évalué le bénéfice cardiovasculaire des inhibiteurs de la xanthine oxydase.
» L’allopurinol améliore le test d’effort chez l’insuffisant coronarien et est hypotenseur chez les adoles- cents obèses hyperuricémiques.
» En revanche, l’allopurinol n’améliore pas la fonction ventriculaire chez l’insuffisant cardiaque.
Mots-clés
Goutte Hyperuricémie Hypo-uricémiants Insuffisance coronarienne
Insuffisance cardiaque
Highlights
»Gout is frequently asso ciated with multiple comorbidities, particularly cardio vascular diseases.
»Several RCTs have assessed the CV benefit of xanthine oxidase inhibitors.
»Allopurinol improves the exercise test in coronary heart patients and decreases the blood pressure in obese hyper- uricemic adolescents.
»However, allopurinol has no impact in heart failure patients.
Keywords
Gout Hyperuricemia
Urate lowering therapies Coronary heart disease Heart failure vasculaire cérébral) chez 6 190 patients goutteux
randomisés afin de recevoir de l’allopurinol ou du fébuxostat, avec un suivi moyen de 32 mois. Dans la population en intention de traiter, le premier critère de cet essai était observé chez 335 patients (10,8 %) du groupe fébuxostat et chez 321 patients (10,4 %) du groupe allopurinol (p = 0,002 pour la non-infériorité). Cependant, la mortalité était un peu plus élevée dans le groupe fébuxostat (décès toutes causes : HR = 1,22 [IC95 : 1,01-1,47] ; décès d’origine cardiovasculaire : HR = 1,34 [IC95 : 1,03-1,73]) [18]. Une étude similaire est en cours en Europe, mais nous ne disposons pas encore de ses résultats (19).
Effets sur l’hypertension artérielle
Les effets hypotenseurs de l’allopurinol ont été décrits dans une population bien particulière, celle d’adolescents hyperuricémiques et hyper- tendus (20). Dans les modèles animaux, l’élé- vation de l’uricémie précède celle des chiffres diastoliques et systoliques selon 2 phases succes- sives. L’élévation de l’uricémie active rapidement le système rénine-angiotensine, ce qui entraîne une vasoconstriction rénale et une diminution des taux circulants d’oxyde nitrique. La baisse de l’uricémie durant cette phase permet la normalisation des chiffres tensionnels. Suit une deuxième phase, au cours de laquelle l’hyper uricémie persistante donne lieu à une prolifération des cellules musculaires lisses et à une athérosclérose. L’hypertension est alors dépendante de la natriurèse et n’est plus réver- sible (21).
C’est sur la base de ces constations que D.I. Feig et al. ont conduit un essai en crossover dans lequel 30 adolescents âgés de 11 à 17 ans ayant une hyper- tension artérielle récente et une hyper uricémie ont reçu soit de l’allopurinol (400 mg/ j), soit un placebo pendant 4 semaines. La pression systo lique a diminué de 6,9 mmHg (IC95 : 4,5 ; 9,3) dans le groupe allopurinol et de 2,0 (IC95 : − 0,3 ; 4,3) [p = 0,009]
dans le groupe placebo. La pression diastolique était de la même façon significativement abaissée chez les adolescents traités.
Afin de déterminer si l’effet hypotenseur observé était lié à l’abaissement de l’uricémie ou à l’inhibition de la xanthine oxydase, la même équipe a conduit secondairement un essai à 3 bras parallèles dans lequel une population similaire de 60 adolescents hypertendus et hyperuricémiques ont reçu un uricosurique (probénécide, 1 g/j), de l’allopurinol (400 mg/j) ou un placebo pendant 2 mois. Les résul- tats de cet essai confirment l’effet antihypertenseur de l’allopurinol, qui était aussi observé avec l’urico- surique, ce qui démontre l’absence d’implication de la xanthine oxydase dans cette réduction des chiffres tensionnels (22).
Il faut souligner que nous ne disposons pas d’essais randomisés chez l’adulte. Quelques études pharmaco épidémiologiques ont néanmoins rapporté une diminution, modeste, des chiffres tensionnels chez des adultes traités par allopurinol (23-25).
Effets sur l’insuffisance cardiaque
L’étude EXACT-HF, de très bonne méthodologie, répond à la question du bénéfice de l’allopurinol chez les patients ayant une insuffisance car- diaque (fraction d’éjection ≤ 40 %) et une hyper- uricémie (≥ 9,5 mg/j). L’allopurinol, pris pendant 24 semaines à la posologie de 600 mg/j, n’amé- liorait pas significativement les signes cliniques, la qualité de vie, ni la fraction d’éjection par rapport au placebo (26).
Conclusion
L’ensemble de ces données laisse penser que certains traitements classiques de la goutte, notamment l’allopurinol, peut avoir un effet cardioprotecteur chez l’adulte souffrant de maladie coronarienne.
En revanche, il est dénué d’effet bénéfique chez l’insuffisant cardiaque. Il faut souligner que le nombre d’essais conduits dans ce domaine est peu important. Il faudra donc attendre les données issues d’essais de grande ampleur pour conclure définiti- vement ou non quant à l’efficacité des traitements de la goutte dans le domaine cardiovasculaire. ■
L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Ipsen, Menarini, Grünenthal.
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Les traitements hypo-uricémiants sont-ils cardioprotecteurs ?
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Références bibliographiques
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