Pharmacologie
Système ADME
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Le devenir des médicaments dans l'organisme
A) La résorption : 1) Définition :
La résorption est le passage d’un médicament dans la circulation générale à partir de son lieu d’administration.
Cependant, le terme d’absorption doit être réservé à la résorption après administration par voie orale L’étape de résorption n’existe pas lorsque les médicaments sont introduits directement dans la circulation par voie intra veineuse
2) Les différents types de résorption :
La résorption par transport passif :
Les propriétés physico-chimiques du médicament conditionnent pour son aptitude à traverser les membranes biologiques
La liposolubilité :
A cause de la nature lipoprotéique des membranes biologiques, la résorption par transport passif n’aura lieu que pour les molécules liposolubles, cependant son seuil ou degré d’hydro solubilité doit être conservé pour assurer la dissolution du médicament dans la phase aqueuse intra cellulaire Exemple :
L’huile de paraffine n’est pas résorbée après prise par voie orale
Degrés d’ionisation :
Les médicaments présentent en générale, soit un caractère acide faible ou base faible, ils seront donc susceptibles de s’ioniser en fonction du PH du milieu, et de leur PKA, selon l’équation H/H
d’Henderson-Hasselbalch
Acide faible → [ ] [ ]
Base faible → [ ] [ ]
Exemple :
L’aspirine (acide acétylsalicylique) est un médicament acide faible.
En milieu acide, dans l’estomac l’aspirine sera faiblement ionisée.
Cet état de faible ou de non ionisation va lui permettre une bonne résorption au niveau gastrique.
A l’inverse, les médicaments bases faibles seront ionisés en milieu gastrique et peu ionisés en milieu intestinal, ce qui favorisera la résorption dans l’intestin.
Remarque :
L’intestin est le lieu privilégié de résorption en raison de la grande surface d’échange qu’il présente [voir villosités intestinales]
Sans oublier de signaler la dégradation de certains médicaments au niveau digestif à cause de la présence d’enzymes digestives et de l’acidité gastrique (exemple : l’insuline)
Le coefficient de partage :
Il renseigne sur la liposolubilité qui est portée par la fraction non ionisée de la molécule du médicament. Plus sa valeur est élevée plus le médicament est liposoluble.
L’hydro solubilité :
Les substances peu hydrosolubles sont faiblement résorbées au niveau digestif car la quantité se trouvant en solution est très limitée, donc l’hydro solubilité est un facteur limitant de la dissolution des médicaments au milieu digestif.
La masse Molaire :
La vitesse de transfert d’un médicament est inversement proportionnelle à sa masse molaire : plus l’agitation moléculaire est importante, plus la probabilité d’un transfert rapide à l’intestin de l’organisme est grande, cette agitation diminue avec l’augmentation de la taille des molécules médicamenteuses.
Caractéristiques des mécanismes impliqués dans la résorption digestive des médicaments :
3) Les facteurs limitant de l’absorption digestive des médicaments :
4) Les différentes étapes intervenant avant le passage du médicament dans le sang :
a) La dissolution :
Un médicament ne peut être absorbé que s’il se trouve sous forme dissoute, faisant de la dissolution, une étape limitant de la résorption digestive des médicamentes.
La faible hydro solubilité des formes non ionisées limite la résorption digestive des médicaments b) La vidange gastrique :
C’est l’évacuation du contenu gastrique vers la lumière intestinale, la vidange gastrique est sous l’influence directe de plusieurs facteurs qui sont :
→ L’alimentation
→ L’exercice physique
→ La position corporelle
→ Les interactions médicamenteuses c) Le débit sanguin :
Au niveau intestinal, le débit sanguin influence la vitesse d’absorption des médicaments liposolubles car le gradient de concentration dépend de la vitesse d’évacuation par le flux sanguins local de la substance résorbée.
Mécanisme Caractéristiques
La diffusion passive Absence de transporteurs membranaires
Ne consomme pas d’énergie La diffusion facilitée Nécessite un transporteur membranaire Le transfert actif Nécessite un transporteur membranaire et de
l’énergie sous forme d’ATP
La filtration Passage à travers les pores cellulaires Pinocytose Invagination de la membrane cellulaire
Ingestion du médicament Désagrégation gastrique Dissolution du médicament
Résorption gastrique partielle
Vidange gastrique Passage dans le Sang
Passage intestinal Résorption
intestinale
5) Les facteurs modifiants de l’absorption digestive des médicaments :
Les facteurs qui peuvent modifier l’absorption digestive des médicaments :
→ Les constituants physiologiques de la digestion.
→ L’alimentation.
→ Les interactions médicamenteuses.
→ Les états pathologiques.
a) Les constituants physiologiques de la digestion :
Les sécrétions digestives peuvent entrainer des modifications physico-chimiques des molécules médicamenteuses telles que :
La dégradation chimique.
Les transformations métaboliques.
La complexation.
Les modifications sont responsables de la diminution ou de l’annulation de l’absorption digestive des médicaments.
b) L’alimentation :
La prise d’un repas entraine les modifications suivantes : - Augmentation du débit sanguin.
- Diminution de la vidange gastrique.
- Augmentation de la sécrétion biliaire.
La forme alimentaire modifie la vitesse et/ou l’intensité de la résorption de certains médicaments qui sont mieux résorbés lorsqu’ils sont pris en dehors des repas (Ex : les antituberculeux), alors que d‘autres médicaments présentent une meilleure résorption lors d’une prise en cours du repas (Ex : la griséofulvine)
Les laitages (produits laitiers et dérivés), grâce à leur forte teneur en Calcium, peuvent donner des complexes insolubles peu résorbables avec certains médicaments. Ex : les tétracyclines.
c) Les interactions médicamenteuses :
Les interactions médicamenteuses peuvent se produire lors d’administration simultanée de plusieurs médicaments, c’est le cas des antiacides présents dans le traitement de l’ulcère gastroduodénal qui peuvent réduire la résorption d’autres médicaments, pris au même moment soit en empêchant le contact avec la muqueuse qu’ils tapissent, ou en modifiant le pH gastro-intestinal des principes actifs.
D’autres médicaments peuvent accélérer la vidange gastrique ou à l’inverse la ralentir avec des conséquences sur la résorption des médicaments associés.
d) Les états pathologiques :
Influence des états pathologiques sur la résorption digestive des médicaments
Etats pathologiques Caractéristiques Conséquences Ulcère gastrique Diminution de la vidange
gastrique
Diminution Achlorhydrie Augmentation du PH gastrique Augmentation Diarrhée Diminution du temps de contact
du médicament avec la muqueuse intestinale
Diminution
6) Absorption perlinguale :
Le médicament est placé sous la langue, région délimitée par une membrane muqueuse semblable à celle du tube digestif, conditions favorables à l’absorption médicamenteuse à ce niveau :
→ Epithélium pluricellulaire mince.
→ PH neutre.
→ Riche en vascularisations permettant le passage à travers la muqueuse orale vers le milieu sanguin par des mécanismes de transport transmembranaire.
Tout médicament absorbé par cette voie, évitera :
→ L’action des différents PH gastriques.
→ Enzymes digestifs.
→ Flore bactérienne.
→ Un métabolisme hépatique (premier passage hépatique) qui pourrait aboutir à une inactivation avant la distribution (cas des médicaments absorbés par voie orale)
7) Absorption pulmonaire :
Elle se fait par diffusion passive à travers la paroi des bronches, bronchioles et la membrane alvéolaire. Les poumons constituent un excellent organe d’absorption puisque chez l’homme, le nombre d’alvéoles varie entre 300 à 400 millions.
8) Absorption rectale :
Elle se fait par diffusion passive.
Les veines hémorroïdales inferieures et moyennes aboutissent aux veines iliaques internes qui se jettent dans la veine cave inférieure évitant ainsi le premier passage hépatique.
Les veines hémorroïdales supérieures sont reliées à la veine mésentérique inférieure qui amène le sang à la veine porte puis au foie.
Tout médicament administré par voie rectale, passe par les veines hémorroïdales inférieures, moyennes et supérieures, seule la proportion de médicament qui sera véhiculée par les veines hémorroïdales inférieures et moyennes évitera la biotransformation hépatique (premier passage hépatique)
Remarque : il est difficile de prévoir avec certitude la proportion de médicament administrée par voie rectale qui évitera le premier passage hépatique car les trois types de veines hémorroïdales forment des anastomoses au niveau du plexus hémorroïdal.
La distribution des médicaments dans l’organisme
I- Introduction :
Le médicament est distribué dans tout l’organisme par le sang, selon un mécanisme très complexe sous l’influence directe de nombreux facteurs qui sont :
1- Les propriétés physicochimiques du médicament (médicaments hydrosolubles ou liposolubles).
2- La fixation du médicament sur les tissus.
3- La perméabilité des membranes cellulaires.
Le médicament une fois résorbé parvient dans le plasma ou il se trouve sous deux formes :
Une forme liée aux protéines plasmatiques surtout l’albumine :
La fraction liée aux protéines est inactive, non diffusible et constitue une réserve de principe actif qui sera progressivement libérée.
Une forme libre, active, diffusible qui peut assurer une action pharmacologique.
II- La distribution du médicament dans la phase aqueuse :
L’eau représente environ 60% du poids du corps chez un adulte normal et atteint 77% chez le nourrisson
On distingue :
→ L’eau des cellules 41%
→ L’eau des liquides interstitiels : 13%
→L’eau du plasma : 4%
Tous les médicaments qui traversent les membranes biologiques se distribuent d’une manière homogène dans cette phase.
III- Fixation des médicaments sur les constituants du sang : A) Fixation sur les éléments figurés du sang
Hématies Membrane plasmatique
Constituant intracellulaire
→ hémoglobine
→ anhydrase carbonique
La pentazocine (FORTAL) (analgésique morphinique
AINS (analgésique non morphinique)
Remarque :
La valeur des paramètres pharmacocinétiques des médicaments qui se fixent sur les éléments figurés du sang, doit être exprimée en données sanguines et non plasmatiques.
B- fixation sur les protéines plasmatiques :
[ ] [ ] [ ] Loi d’action de masse : [ ] [ ][ ] constante d’association
La fixation des médicaments sur les protéines plasmatiques est un phénomène réversible qui répond à la loi d’action de masse.
Cette fixation dépend de la concentration de la protéine liante et de l’affinité du médicament pour cette protéine
IV- Caractéristiques de la fixation plasmatique des médicaments :
1- Les protéines plasmatiques impliquées dans la fixation des médicaments :
→ L’albumine
→ L’ glycoprotéine acide
→ Les globulines [ ]
→ Les lipoprotéines [HDL-LDL-VLDL]
2- Nature de la liaison :
Tous les médicaments se fixent aux protéines plasmatiques, d’une manière réversible, par les liaisons suivantes :
→ Covalente
→ Ionique
→ Hydrogène
→ Hydrophobe
→ De Van Der Waals
3- Classification :
Selon le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques, on distingue trois catégories de médicaments
→ Médicaments fortement fixés [% de liaison >75%]
→ Médicaments moyennement fixés [% de liaison entre 45-75%]
→ Médicaments faiblement fixés [% de liaison < 45%]
4- Fixation des médicaments acides faibles :
L’albumine est la seul protéine porteuse, l’affinité est élevée par contre le nombre de sites est faible.
5- Fixation des médicaments bases faibles :
Les médicaments bases faibles se fixent sur toutes les protéines circulantes Mais vis-à-vis de l’albumine, l’affinité est faible et le nombre de sites est élevé.
V- Facteurs influençant la fixation protéique :
PH sanguin :
Lors de l’acidose métabolique, l’affinité entre le médicament et la protéine liante peut être altérée.
Saturation des sites de fixation :
Ce phénomène est observé lorsque le nombre de sites est restreint et la concentration molaire de la protéine liante est égale à celle du médicament.
Interactions avec les substances endogènes :
L’influence des substances endogènes sur la fixation plasmatique des médicaments, peut être importante
Acides gras libres : diminution la fixation protéique plasmatique des médicaments
Bilirubine : diminution de la fixation protéique plasmatique des médicaments Les interactions médicamenteuses :
Il existe des phénomènes de compétition entre deux ou plusieurs médicaments se fixant habituellement sur les mêmes sites protéiques, on cite l’exemple de la dé fixation protéique, des anti vitamines K [anticoagulants par voie orale] par administration simultanée d’AINS, qui peut entrainer un accident hémorragique par augmentation de l’activité de l’anticoagulant, dont la fraction libre sera majorée.
VI- Conséquences de la variation de la fixation médicaments- protéines plasmatiques :
1- Sur le plan pharmacologique :
La forme liée est une forme de transport et de stockage au niveau plasmatique.
La forme libre est une forme active pouvant diffuser à travers tissus et compartiments liquidiens.
2- Sur le plan pharmacocinétique :
Toute variation de la fixation protéique plasmatique, entraine une modification des paramètres pharmacocinétiques à savoir :
- Le volume de distribution [ ]
- Le temps de demi-vie d’élimination [ ] 3- Sur le plan thérapeutique :
Toute variation de la fixation protéique, peut modifier l’effet thérapeutique des médicaments Caractérisés par :
- Une forte liaison aux protéines plasmatiques - Un volume de distribution faible
- Un index thérapeutique étroit
La diffusion tissulaire des médicaments
I- Introduction :
La diffusion tissulaire d’un médicament sera d’autant plus importante que la concentration plasmatique du médicament sous forme libre sera élevée.
La diffusion tissulaire dépend de l’affinité du médicament pour les protéines tissulaires.
Pour un même médicament, la quantité fixée peut être différente d’un tissu à l’autre en fonction de l’affinité.
Exemple :
Le tissu cérébral : riche en lipides, à une grande affinité pour les molécules liposolubles, la distribution au niveau de cet organe, sera donc importante pour les molécules liposolubles
II- Mécanismes de la diffusion tissulaire :
Le passage des molécules médicamenteuses du plasma vers les tissus nécessite le franchissement des membranes cellulaires, mais qui sont de nature phospholipidique :
Le franchissement de la barrière sang/tissu sera possible pour les molécules liposolubles, tandis que pour les molécules hydrophiles, le passage sera possible grâce aux transporteurs spécifiques si l’affinité à ces transporteurs est élevée.
Remarque :
La diffusion à travers une membrane lipidique pour passer la barrière sang/tissu constitue un facteur limitant de la distribution tissulaire des médicaments.
III- Irrigation des organes et distribution tissulaire :
L’obstacle membranaire n‘existe pas pour les molécules liposolubles et celles de faible masse molaire, cependant la distribution est variable d’un organe à l’autre, du fait des différents débits sanguins des tissus concernés.
On distingue donc, les organes bien irrigués comme : Le foie, les reins, le cœur, les poumons, et le cerveau.
Les organes peu irrigués comme : l’os, la peau et les graisses.
Il existe une corrélation entre la vitesse d’irrigation tissulaire et la vitesse de distribution vers ce même tissu.
Remarque :
L’irrigation des tissus constitue donc, un facteur limitant de la distribution tissulaire des médicaments Résumé :
Un médicament est d’autant mieux distribué qu’il présente une faible fixation aux protéines plasmatiques, une forte affinité pour les protéines tissulaires et/ou une liposolubilité importante.
La distribution dans les tissus dépend donc :
- Des caractéristiques physico-chimiques du médicament.
- Capacité du médicament à franchir les parois vasculaires et cellulaires.
- La fixation protéique (plasmatique et tissulaire).
- Débit sanguin tissulaire.
IV- Les paramètres de la distribution :
a) Le volume apparent de distribution :
C’est la quantité des médicaments, dans l’organisme, divisée par la concentration plasmatique du médicament
Connaissant la quantité de médicaments administrée et la concentration plasmatique C extrapolée à l’origine après injection en IV, on aura :
Cette méthode pourrait être faussée à cause de l’imprécision régnant sur l’estimation de cette concentration à l’origine, du fait des phénomènes de distribution qui rendent hasardeuse toute extrapolations
Il serait préférable d’utiliser la relation qui existe entre la clairance et la constante d’élimination
Remarque :
Le n’est pas une représentation anatomique de la répartition de la molécule médicamenteuse, car des médicaments, comme les antidépresseurs imipraminiques peuvent avoir un , alors que l’eau corporelle de l’homme standard ( plasma+ liquide interstitiel + liquide
intracellulaire) Résumé :
Le des antidépresseurs imipraminiques est estimé à , ceci explique pourquoi une estimation du d’un médicament au-dessus de laisse supposer la présence d’un compartiment autre que le compartiment sanguin, car il sous-entend une forte distribution dans un des tissus de l’organisme : c’est le compartiment périphérique.
Exemple 1 :
Un médicament administré par voie IV à la dose de , la concentration après injection est mesurée à , soit un de donc une faible distribution tissulaire.
Exemple 2 :
Un médicament administré par voie IV à la dose de la concentration après injection est mesurée à , soit un de donc une importante distribution tissulaire.
Remarque :
A l’état d’équilibre, on considère que le sang est le reflet de ce qui se passe dans l’organisme.
Dans l’équilibre plasma/tissu, il ne faut pas tenir compte que de la fraction libre du médicament, c’est- à-dire, la fraction diffusible, mais du rapport forme liée/forme libre, qui est souvent constant, et de la mesure de la concentration totale qui est suffisante pour la surveillance thérapeutique c’est-à-dire pour déterminer la marge entre efficacité et toxicité ou marge thérapeutique ou indice thérapeutique
Cas particuliers :
Le passage des molécules médicamenteuses dans le système nerveux central Le SNC, pèse 2% du poids du corps, il reçoit 16% du débit cardiaque
(cerveaux : 0,5ml sang/g/minute)
(muscles au repos : 0,05ml sang/g/minute)
En dépit de cette excellente irrigation, un nombre important de substances ne pénètre pas dans le cerveau, par ce que la membrane des capillaires cérébraux est doublée par un tissu de soutien créant ainsi une double barrière
Les molécules liposolubles non ionisés et les gaz Exemple :
Les anesthésiques volatiles pénètrent facilement dans le cerveau par diffusion passive.
Certains peptides à caractère polaire, ions, sucres, acides aminés, certaines peptides comme l’insuline franchissent la BHE en utilisant des transporteurs endogènes : il s’agit d’un transport actif secondaire.
Remarque :
L’inflammation de la BHE, rend possible le passage des médicaments, qui ne peuvent la franchir en absence de cette dernière, la BHE peut être le siège de réactions de biotransformation
a) Passage des médicaments à travers le placenta :
Sang maternel Sang fœtal
[ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ]
Placenta
Schéma montrant la diffusion transplacentaire d’un médicament 1) Mécanismes :
La diffusion transplacentaire fait intervenir la diffusion passive pour les molécules médicamenteuses lipophiles et à faible poids moléculaire, le transport actif pour les acides aminés et les électrolytes.
2) Conséquences :
→ Risque de malformation congénital : effet tératogène.
→ Risque d’intoxication à la naissance du nouveau-né.
3) Exemples médicaments traversant la barrière placentaire :
Anesthésiques généraux, anticancéreux, analgésiques, benzodiazépines, neuroleptiques, thiopental …
La biotransformation du médicament dans l’organisme
La biotransformation des médicaments dans l’organisme permet la formation de métabolites qui correspondent à des transformations chimiques des principes actifs, on en distingue :
- Les réactions d’oxydations.
- Les réactions de réductions.
- Les réactions d’hydrolyse.
- Les réactions de conjugaison.
Remarque : 1er cas :
Les métabolites ne présentent généralement plus de propriétés pharmacologiques (métabolites inactifs) 2ème cas :
Certains médicaments appelés bio-précurseurs dont le métabolisme abouti à un métabolite actif dont l’activité est similaire.
Ex : diazepam = Valium® => oxazépam (métabolite dont l’activité est identique) 3ème cas :
Certains médicaments appelés bio-précurseurs dont le métabolisme abouti à un métabolite actif dont l’activité est supérieur.
Ex : Spironolactone = Aldactone ® (diurétique) => canrérone (métabolite dont l’activité est supérieur au principe actif)
4ème cas :
Dans certain cas le métabolisme peut entrainer à la formation d’un métabolite toxique Ex : isoniazide INH (antituberculeux) => acétyle isoniazide (métabolite hépatotoxique)
Le foie en raison de sa riche vascularisation et de sa richesse en enzymes microsomiaux qui jouent un rôle primordiale dans la biotransformation des médicaments dans l’organisme.
a) Localisation tissulaire des enzymes de biotransformation :
Les principaux organes ou l’en trouve des enzymes de biotransformation sont par ordre décroissant d’importance :
- Le foie.
- Tractus gastro-intestinal.
- Les reins.
- Les poumons.
(BHE peut avoir un rôle dans la biotransformation)
Le foie est l’organe le plus important étant donné qu’il possède le plus activité enzymatique par gramme de tissu que n’importe quel organe de l’organisme humain.
b) Localisation cellulaire des enzymes de biotransformation :
Les enzymes de biotransformation sont surtout concentrés au niveau du réticulum endoplasmique et dans le cytoplasme (cytosol).
Dans le RE on retrouve :
- La majorité des oxydases.
- Réductases de composés nitrés.
- Glucuronyl transférase.
- L’acétyle transférase.
Ces enzymes sont surtout localisées dans la partie lisse du réticulum endoplasmique.
Dans le cytosol on retrouve : - Estérases.
- Réductase de cétones.
- Oxydase d’alcool et d’aldéhydes.
- L’acétyle transférase.
- Sulfo transférase.
- Glutathion-S-transférase.
c) Localisation subcellulaire des enzymes de biotransformation :
- Microsomes hépatiques (Cytochrome P450).
- Lysosomes hépatiques (Protéases).
- Mitochondries hépatiques (Monoamine-oxydase).
- Membrane : Système 4M (système multienzymatique membranaire du métabolisme médicamenteux)
Microsomes hépatiques :
Il s’agit de particules du réticulum endoplasmique lisse est rugueux obtenues par une centrifugation du réticulum endoplasmiques.
Une particule microsomale est constituée de : protéines, phospholipides, acides gras libres, métaux…
On distingue 2 catégories de microsomes
- Flavoprotéines ( -cytochromes P450 réductase => réactions d’oxydations des médicaments)
- Hémoprotéines (cytochrome => réaction d’oxydation des acides gras)
Etant donné que la majorité des médicaments sont des composés organiques liposolubles, ils vont subir une oxydation au niveau du microsome hépatique.
Schéma générale du métabolisme :
A) Formation d’un métabolite inactif à partir d’une substance initialement active : Ex : Phénobarbital (GARDENAL®) => para hydroxy phénobarbital.
B) Formation d’un métabolite actif à partir d’une substance initialement active : Ex : Carbamazépine (TEGRETOL®) => époxycarbamazépine (activité similaire)
C) Formation d’un métabolite actif à partir d’une substance initialement inactive : Ex : Spironolactone (ALDACTON®) => conrerone
D) Formation de métabolites réactifs toxiques : Ex : Paracétamol => N-acétyl-para-benzo-quinone-imine.
Principaux types de réactions :
On distingue 2 types de réactions de métabolisation de médicaments : Réaction de type I :
Il s’agit de réactions de dégradation qui modifie la structure primaire du principe actif on donnant naissance à des métabolites inactifs actifs ou toxiques.
Exemples :
- Phénytoïne – barbituriques – antihistaminique (cytochrome P450) - Chloramphénicol (flavoprotéines)
- Procaïne (anesthésique local = xylocaïne) => estérase – indométacine (anti-inflammatoire) =>
amidase – érythromycine (antibiotique) => lipase.
Réaction de type II :
Il s’agit de réactions de conjugaison avec des acides organiques qui aboutissent à des métabolites inactifs hydrosolubles dont l’élimination rénale est facile
Exemples :
- Aspirine => glucuronoconjugaison Enzyme : glucoronyl transférase - Isoprénaline => sulfocongugaison
Enzyme : sulfokinase
- Salicylate => glycylconjugaison Enzyme : transacylase
- Paracétamol => conjugaison de l’acide mercapturique Enzyme : glutathiol transférase
- Isoprénaline => méthylation
Enzyme : COMT (catéchol-O-méthyl transférase) - Isonyaside => acétylation
Enzyme : N-acétyl transferase Remarque :
Certains médicaments en plus du métabolisme hépatique subissent des réactions de biotransformation plus au moins importantes au niveau pulmonaire et/ou intestinal.
Exemples de médicaments subissant les réactions de biotransformation au niveau intestinal et pulmonaire :
Sites Réaction Médicament
Intestin Oxydation → Chlorpromazine (neuroleptiques) Réduction → Hydrocortisone (anti-inflammatoire)
Hydrolyse → Péthidine (analgésique morphinique de synthèse) N-acétylation → sulfamides
Méthylation →Isoprenalie (sympathomimétique, bronchodilatateur)
Conjugaison → Méthoclopramide (anti vomissement) Poumons Oxydation → Chlorcyclizine (antihistaminique)
Hydrolyse → Lidocaine
Effet de premier passage hépatique : A) Définition :
L’effet de premier passage hépatique consiste en une perte de médicament par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale, dès son premier contact avec l’organe responsable de sa
biotransformation.
B) Effet de premier passage hépatique et voie d’activation :
Tableau : voies d’activation et nature de l’effet du premier passage hépatique.
Voies d’administration Nature de l’effet de 1èr passage
Intra-artérielle Absence
Intraveineuse Effet de 1er passage pulmonaire
Intramusculaire Effet de 1er passage pulmonaire
Sous cutanée Effet de 1er passage pulmonaire
Orale Effet de 1er passage digestif
Effet de 1er passage hépatique Effet de 1er passage pulmonaire
Rectale Effet de 1er passage hépatique
Effet de 1er passage pulmonaire
Locale Absence
C) Propriétés du microsome :
La propriété la plus importante des enzymes du microsome est la non spécificité vis-à-vis de leurs substrat (principe actif), le seul critère pour être bio transformé par le système enzymatique du microsome est la liposolubilité étant donné que la plus part des médicaments sont des composés organiques plus soluble dans les lipides que dans l’eau, ils seront donc, le plus souvent, métabolisés (bio transformés) par des réactions microsomales.
D) Facteurs pouvant modifier la biotransformation :
Certains facteurs physiopathologiques ou exogènes peuvent modifier la biotransformation des médicaments
1- Facteurs physiopathologiques :
L’insuffisance cardiaque diminue de l’irrigation sanguine du foie et par conséquence la clairance hépatique de certains médicaments.
L’influence hépatocytaire entraine une diminution du métabolisme des médicaments (cirrhose, hépatite)
Variation individuelles ethnique et génétique de biotransformation des médicaments
On distingue par exemple, deux types de « populations » pour le métabolisme de l’isoniazide : les acétyleurs lents les acétyleurs rapides, la vitesse d’acétylation de cet antituberculeux et importante à connaitre pour mieux ajuster la posologie
2- Facteurs exogènes :
Alimentation :
Un régime alimentaire faible en protéines diminue la biotransformation des médicaments (déplétion enzymatique).
La capacité métabolique du foie peut augmenter, on parle « d’induction enzymatique » sous l’influence de certains aliments ex : la viande cuite au feu de bois, le choux, comme la fumée de tabac, contient des « inducteurs enzymatique » (hydrocarbures polycycliques en particulier) accélèrent le métabolisme des médicaments.
L’absorption d’alcool provoque une diminution (inhibition) de métabolisme de certains médicaments, quand à la prise d’alcools, elle est responsable d’une augmentation (induction) enzymatique et donc accélération du métabolisme.
Médicaments associés :
Le métabolisme hépatique d’un médicament, peut être modifié par d’autres médicaments administrés en même temps, il s’agit d’interaction peuvent entrainer une augmentation ou une diminution d’activité de l’un des médicaments associés.
Les médicaments inducteurs enzymatiques : il s’agit de médicaments qui ont la capacité de stimuler l’activité microsomale hépatique, en cas d’induction enzymatique, le métabolisme des médicaments est accéléré, les médicaments inducteurs enzymatiques les plus actifs sont :
→ Le phénobarbital ou gardénal : médicament antiépileptique.
→ La phénytoïne : médicaments antiépileptique.
→ La rifampicine : médicament antituberculeux
Remarque : la rifampicine rend inefficace la « pilule » chez une tuberculeuse
Les médicaments inhibiteurs enzymatiques :
Il s’agit de médicaments qui exercent un effet d’inhibition enzymatique, par une diminution de l’activité des enzymes et des microsomes responsables d’une diminution du métabolisme hépatique des médicaments associés.
Exemple :
→ Les inhibiteurs peuvent se lier au site catalytique du cytochrome P450 ou à son voisinage et en bloque l’accès aux médicaments associés.
→ Les inhibiteurs peuvent diminue la concentration du cytochrome P450 par diminution de sa synthèse ou augmentation de son dégradation
La cimétidine (antiulcéreuse) ralentit le métabolisme de la théophylline et donc va augmenter les concentrations plasmatiques de ce dernier médicament
Les conséquences thérapeutiques de la biotransformation des médicaments :
→ Conditionne la voie d’administration
→ Conditionne le rythme d’administration
→ Conditionne la dose à administrer :
Dosage – constitution génétique, atteinte hépatique
→ Permet d’éviter ou de maitre en profit des interactions entre les médicaments administrer simultanément
Elimination des médicaments
L’élimination ou l’excrétion des médicaments ou de leur métabolite est assurée par divers voies dont la plus importante est la voie urinaire, les autres ont les voies biliaires et la voie pulmonaire
Notion de demi-vie d’élimination :
La demi-vie d’un médicament ou est le temps nécessaire à l’élimination de la moitié de la concentration d’un médicament.
Exemple :
Si la concentration plasmatique de la phényline (antiépileptique) est de après administration d’une dose donnée et si le temps nécessaire pour réduire cette concentration à est de , à condition de n’administré aucune dose additionnelle entre-temps, la demis vie sera de .
Remarque :
La valeur de la demi-vie est en fonction de processus de métabolisme et d’élimination du médicament.
La demi-vie est un paramètre pharmacocinétique important à connaitre, il conditionne le nombre de prises lors d’un traitement oral à long terme, le médicament s’accumule dans l’organisme jusqu’au moment où la vitesse d’élimination égal la vitesse d’administration, l’état d’équilibre est atteint au bout d’un temps égal à 5 à 6 fois la demi-vie.
Rappel anatomo-physiologique du néphron :
Filtration glomérulaire
Glomérule
Tubule proximale Sécrétion tubulaire
Réabsorption
Tubulaire Réabsorption tubulaire
Tubule Distale
Anse de Henelé Tube collecteur
- Le néphron : c’est l’unité fonctionnelle du rein.
- Débit glomérulaire rénal:
- Volume filtré par glomérule
- Volume réabsorbé au niveau des tubules : - Volume éliminé dans les urines
Elimination rénale :
L’élimination des médicaments par le rein est la résultante de phénomènes très complexes au niveau du néphron
- Filtration glomérulaire :
Le glomérule se présente comme un filtre, laissant passer les composés de , ce qui est le cas de tous les médicaments à l’exception des médicaments liés au protéines plasmatiques (forme liés).
Remarque :
Seule la fraction libre des médicaments hydrosolubles diffuse à travers le glomérule.
- La sécrétion tubulaire active :
Il s’agit d’un processus situé au niveau du tube contourné proximal, consomment de l’énergie et permettant le passage de médicament sous forme ionisée (acides et bas organiques faibles)
- La réabsorption tubulaire :
Les médicaments présents dans le tubule peuvent être réabsorbés dans la circulation générale par diffusion passive pour la fraction non ionique ou liposoluble au niveau du tube distale, ou par transport actif au niveau du tube proximal
Elimination biliaire :
Le médicament excrété dans la bile arrive dans l’intestin et peut à nouveau être absorbé, repasse dans le sang et revient au foie, la voie d’élimination biliaire est généralement une voie accessoire (certains médicaments cependant ont une élimination biliaire prédominante)
Mécanismes de l’élimination biliaire :
Seuls les médicaments dont le PM est sont éliminés si le médicament provient par diffusion passive au niveau de la bile, sa concentration sera identique à celle de forme circulante, et
l’élimination biliaire ne sera pas importante
Dans le cas du transport actif, la concentration biliaire est supérieur à la concentration sanguine, et la voie biliaire sera la voie principale.
Cycle entérohépatique :
Les médicaments excrétés dans la bile, peuvent y être à nouveau résorbés au niveau intestinal, soit directement, soit après hydrolyse
Processus de recyclage entérohépatique
Variations de l’excrétion rénale :
Sens de la variation
Age Nouveau-nés
Personnes âgées
Etat pathologique Insuffisant rénal aigue ou chronique
Insuffisant cardiaque
Insuffisant hépatique
Lumière duodénale Barrière intestinal Foie Circulation générale
Elimination biliaire
