120 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIX - n° 3 - mai-juin 2016
MISE AU POINT
Mucoviscidose : la révolution démographique est en cours !
Cystic fibrosis: demographic revolution is in process!
P.R. Burgel*
* Service de pneumologie et centre de ressources et de compétences pour la mucoviscidose de l’adulte, hôpital Cochin, AP-HP, Paris ; unité de recherche EA 2511 “Mucoviscidose et bronchopathies chroniques : bio- pathologie et phénotypes cliniques”, université Paris-Descartes, Paris.
La mucoviscidose est, certes, une maladie rare, mais elle est aussi la plus fréquente des maladies génétiques graves dans la population caucasienne (1). Elle est liée à des mutations du gène codant pour la protéine Cystic Fibrosis Trans
membrane conductance Regulator (CFTR) et se transmet sur un mode autosomique récessif. Son incidence, connue avec précision en France du fait de l’existence d’un dépistage néonatal systématique depuis 2002, est d’environ 1/4 250 naissances. L’exis- tence d’un registre national, le Registre français de la mucoviscidose, permet de disposer d’informations démographiques et cliniques sur 6 412 patients en 2014 (2). La comparaison des données de ce registre avec celles de l’assurance maladie pour les patients reconnus en longue maladie (affection de longue durée [ALD] 30 mucoviscidose) permet d’arriver à une estimation d’un peu plus de 7 000 patients mucoviscidosiques en France (2). L’objectif de cet article est de décrire la démographie actuelle de la population mucoviscidosique en France et son évolution prévisible, compte tenu des progrès thérapeutiques majeurs survenus dans les dernières décennies et des nouvelles thérapeutiques en développement.
Les progrès thérapeutiques dans la mucoviscidose
La mucoviscidose a été identifiée à la fin des années 1930, et le pronostic de cette maladie était à l’époque effroyable, avec une mortalité quasi constante dans les premières années de vie du fait d’une dénutri tion liée à l’insuffisance pancréa tique exocrine et d’une insuffisance respira toire rapidement progres sive liée à une infection broncho pulmonaire chronique et au développement d’une dilatation des bronches (1).
Les progrès dans la prise en charge symptomatique de la muco viscidose ont permis une amélioration spectaculaire du pronostic de la maladie sur les dernières décennies. Ces progrès ont été liés aux
amélio rations nutrition nelles apportées par la mise à dispo sition d’enzymes pancréatiques gastro- résistantes permettant de recommander une alimen- tation hyper calorique et hyperprotidique sans limiter les apports en graisses et à une prise en charge adaptée du diabète de la mucoviscidose (qui touche environ 30 % des patients à l’âge adulte). La mise à dispo sition de thérapeutiques visant à améliorer la clairance muco ciliaire (kinésithérapie respiratoire, DNase recom binante humaine nébulisée, sérum salé hypertonique à 7 % nébulisé) et le développement de protocoles d’antibiothérapie systémique et nébu- lisée pour traiter l’infection bactérienne chronique ont amélioré l’état pulmonaire des patients. Ces traitements ont favorisé une meilleure croissance pulmonaire chez les enfants et ont réduit le déclin ultérieur de la fonction respiratoire (1).
La gestion de ces thérapeutiques symptomatiques est relativement complexe au quotidien et s’effectue, dans la majorité des pays développés, dans des centres spécialisés qui ont permis une amélio- ration des modalités d’utilisation de ces thérapeu- tiques symptomatiques. En France, 45 centres de ressources et de compétences pour la mucoviscidose (CRCM), répartis sur le territoire national, assurent la prise en charge des patients mucoviscidosiques.
Le dévelop pement de la transplantation pulmonaire dans les 15 dernières années a permis d’offrir une option thérapeutique supplémentaire aux patients en insuffisance respiratoire terminale. Récemment, des thérapeutiques ciblant spécifiquement les anomalies de fonctionnement de la protéine CFTR ont été mises à disposition. La première molé- cule ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2012 est l’ivacaftor, qui concerne seulement 2 à 3 % des patients ayant des anomalies génétiques spécifiques (au moins une mutation de type G551D ou d’autres mutations rares). Chez ces patients, l’ivacaftor permet une amélioration de la fonction respira toire (gain d’environ 10 % de la valeur théorique sur le volume expiratoire maximum par seconde [VEMS]), une réduction des exacer bations
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MISE AU POINT
Points forts
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Nombre de patients
100 80 60 40 50 70 90
30 10 20 0
Pourcentage d’adultes
Nombre de patients Pourcentage d’adultes
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Années
Figure 1. Nombre de patients et pourcentage d’adultes dans le Registre français de la mucoviscidose entre 1992 et 2014 (2).
» La mucoviscidose atteint environ 7 000 patients en France, mais on en prévoit 9 000 en 2025.
» En 2016, en France, plus de la moitié des patients mucoviscidosiques sont adultes.
» La mortalité pédiatrique est devenue exceptionnelle.
» L’amélioration du pronostic devrait s’accompagner d’une augmentation de 75 % de la population adulte atteinte de mucoviscidose entre 2010 et 2025.
Mots-clés
Mucoviscidose Croissance démographique Mortalité Insuffisance respiratoire
Highlights
»Cystic fibrosis affects approxi- mately 7,000 patients in France and should increase to 9,000 patients by 2025.
»In 2016, in France, adult patients represent more than half of the cystic fibrosis popu- lation.
»Pediatric mortality has almost disappeared in France.
»Improvement in patient prognosis is associated with a marked increase in the number of adults with cystic fibrosis, which will increase by 75%
between 2010 and 2025.
Keywords
Cystic fibrosis Demographic growth Mortality
Respiratory failure respiratoires et une amélioration de l’état nutri-
tionnel (3). Fin 2015, l’association de l’ivacaftor à une autre molé cule, le lumacaftor, a été mise à la dispo- sition des patients (3). Cette association concerne actuellement les patients de plus de 12 ans homo- zygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, ce qui représente environ 1 500 patients en France.
Situation démographique de la population
mucoviscidosique en 2016
Les progrès dans la mise en œuvre des thérapeu- tiques symptomatiques de la mucoviscidose ont été suivis de bénéfices majeurs sur la santé des patients dans les pays disposant d’un système de soins adapté. Les avancées thérapeutiques se sont accompagnées d’une augmentation régulière du nombre de patients inscrits dans le Registre français de la mucoviscidose et d’une modification de la structure d’âge de la population (figure 1).
Si l’augmentation du nombre de patients sur la période 1992-2006 est en partie liée à une amélio- ration de l’exhaustivité du recueil de données sur le territoire national, celle du nombre de patients sur la période 2006-2014, durant laquelle la couverture du registre s’est peu modifiée, n’est pas explicable par ce phénomène. La baisse de la mortalité chez les patients mucoviscidosiques est un élément majeur : les données du Registre français de la mucoviscidose indiquent que le nombre de décès est relativement stable (entre 53 et 70 décès/an sur la période 2004- 2014) malgré l’augmentation régulière du nombre de patients. Ces données indiquent une réduc- tion du taux de mortalité (12,1 pour 1 000 sur la période 2004-2008 et 10,0 pour 1 000 sur la période 2010-2014). Parallèlement, l’âge médian des patients décédés, qui était d’environ 24 ans sur la période 2004-2008, est passé à presque 28 ans sur la période 2010-2014. La mortalité pédiatrique (âge < 18 ans) des patients mucoviscidosiques est devenue exceptionnelle en France comme dans les autres pays développés : en France, environ 5 enfants mucoviscidosiques décèdent chaque année et l’ana- lyse des causes de décès montre qu’ils ne sont pas toujours liés à la maladie (4).
Le nombre annuel de nouveaux cas de muco- viscidose déclarés dans le Registre français de la mucoviscidose est d’environ 160 à 200 par an et reste relativement stable sur la dernière décennie.
Parmi ceux-ci figurent les nouveaux diagnostics chez l’enfant, qui concernent, pour l’essentiel, des formes classiques (souvent sévères) de la maladie et représentent environ 130 à 150 nouveaux cas par an, incluant les diagnostics effectués à la naissance sur des iléus méconiaux et ceux qui résultent du dépis- tage néonatal systématique. Le reste des nouveaux cas concerne des patients diagnostiqués sur des symptômes de la maladie (atteintes sinu siennes, dilatation des bronches, stérilité masculine liée à une absence bilatérale des canaux déférents), ayant des formes, soit peu sévères sur le plan respira toire, soit sévères mais d’expression retardée, ces formes sévères conduisant à l’insuffisance respira toire vers l’âge de 50 à 60 ans. La quasi-disparition de la mor- talité pédiatrique, et, dans une moindre mesure, les diagnostics de formes moins sévères expliquent le vieillissement de la population des patients muco- viscidosiques en France, en majorité des adultes depuis 2013. En 2014, 52 % des patients déclarés dans le Registre français de la muco viscidose étaient des adultes. Cette situation rejoint celle observée dans l’ensemble des pays développés et reflète en grande partie la richesse d’un pays, qui condi- tionne les ressources allouées aux dépenses de santé
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Nombre de patients
Années
Total
Adultes Enfants
Figure 2. Évolution des populations pédiatriques et adultes mucoviscidosiques entre 2003 et 2012, et prévisions démographiques pour la période 2013-2025.
Mucoviscidose : la révolution démographique est en cours !
et la qualité de son système de soins. Ainsi, une étude publiée en 2010, et comparant la structure d’âge des popu lations atteintes de muco viscidose dans les pays de l’Union européenne (UE) et celle dans des pays d’Europe ne faisant pas partie de l’UE (essentiel lement des pays d’Europe de l’Est), montre que la médiane d’âge des patients muco- viscidosiques dans les pays de l’Union européenne était de 17 ans contre 12 ans dans les autres (5).
Cette disparité est sans nul doute liée à une moindre dotation financière et à une organisation des soins moins performante dans les pays d’Europe de l’Est n’appartenant pas à l’UE.
Évolution démographique dans les 10 prochaines années
Le développement de registres nationaux de mucoviscidose dans de nombreux pays a mis en évidence les évolutions démographiques des cohortes de patients mucoviscidosiques, mais, jusqu’à une période récente, aucune donnée sur les perspectives d’évolution démographique de ces populations n’était disponible. En 2015, une étude réalisée à l’instigation d’un groupe de travail conjoint de l’European Respiratory Society et de l’European Cystic Fibrosis Society a eu pour but de déter miner l’évolution démographique prévisible des populations de patients mucoviscidosiques dans 34 pays d’Europe (6). La France, qui dispose d’un Registre national − dont l’exhaustivité est proche de 90 % et dans lequel les patients peuvent être
suivis individuel lement de façon longitudinale −, d’un dépistage néonatal systématique et de données de mortalité fiables a joué un rôle moteur dans ces études. La méthodologie utilisée, appelée “méthode des flux”, a été adaptée de celle développée par l’Éducation nationale pour déterminer le nombre d’enfants attendus dans les établissements scolaires.
Le principe de cette méthode consiste à faire évoluer une cohorte connue dans le temps en fonction de son évolution passée. Ainsi, la population mucovisci- dosique à l’année n + 1 dépend de l’évolution de la population connue à l’année n : schématiquement, le nombre de patients à l’année n + 1 correspondra au nombre de patients l’année précédente auquel on ajoute celui des nouveaux patients (nouveaux diagnostics) et dont on retranche celui des patients décédés. La cohorte peut être décomposée en popu- lation pédiatrique et en population adulte, ce qui permettra d’estimer le nombre d’adultes et d’enfants attendus dans chaque pays disposant de données démographiques fiables au départ de l’étude (6). Ces estimations comportent par définition une marge d’erreur, mais qui reste faible si les données initiales sont fiables et si la période d’estimation est raison- nablement courte.
Les estimations pour la population française indiquent une augmentation de 45,5 % du nombre de patients mucoviscidosiques entre 2010 et 2025, correspondant à environ 2 600 patients en plus.
Cet accroissement du nombre de patients se fait principalement sur la population adulte (+75 %, +2 050 patients), alors que la population pédia- trique reste relativement stable sur cette période.
Des analyses de sensibilité destinées à évaluer la marge d’erreur de ces estimations indiquent qu’elle est faible. La tendance à l’augmentation de la population adulte est principalement liée à la forte diminution de la mortalité pédiatrique sans augmentation de la mortalité à l’âge adulte à ce jour, malgré le vieillissement de cette population. La figure 2 montre l’évolution de la population muco- viscidosique en France entre 2003 et 2012 et les prévisions pour la période 2013-2025. Les prévisions actuelles pourraient même sous-estimer la réalité si les thérapeutiques ciblant le dysfonctionnement de CFTR (ivacaftor, association ivacaftor-lumacaftor) s’avéraient ultérieurement améliorer la durée de vie des patients éligibles.
Les données des prévisions européennes montrent une évolution comparable à celle de la France pour les pays d’Europe occidentale dont les systèmes de soins sont pour la plupart bien organisés.
Ces données sont bien différentes dans les pays
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d’Europe de l’Est n’appartenant pas à l’UE où la mortalité pédiatrique reste à ce jour importante et où le nombre d’adultes est souvent plus faible, témoignant des progrès qui restent faire pour amé- liorer le pronostic de la maladie dans l’ensemble des pays européens (6) .
Conséquences
sur le système de soins
La description des évolutions en cours n’a pas seulement pour objectif de produire des données scientifiques. Ces prévisions doivent permettre d’anticiper les évolutions nécessaires du système de soins. Plusieurs éléments sont à prendre en compte. Tout d’abord, l’affl ux majeur de nouveaux patients dans les centres prenant en charge les patients adultes nécessitera une mise à niveau des capacités d’accueil de ces centres (7), donc une adaptation architecturale, mais aussi des moyens humains, avec la nécessité de recruter et de former suffi samment de personnel médical, ainsi que les nombreux personnels paramédicaux qui participent aux soins des patients dans les CRCM (infi rmiers spécialisés, kinési thérapeutes, diététi- ciennes, psychologues, assistantes sociales) [7] . Le système des CRCM, mis en place en France il y a une quinzaine d’années, s’est révélé très performant et a joué un rôle important dans l’amélioration de la prise en charge des patients mucoviscidosiques.
La pression démographique qui risque de s’exercer sur ce système de soins doit faire réfl échir à son adaptation, son organi sation et ses modalités de fi nancement pouvant s’avérer insuffi santes dans les prochaines années. L’évolution démographique
s’accompagne également d’une modifi cation du profi l des patients : les patients mucoviscidosiques arrivant à l’âge adulte ont une fonction respiratoire moins altérée qu’il y a quelques années du fait de l’excel lence des soins dans les CRCM pédiatriques.
Les indicateurs de santé montrent que les popu- lations de patients pédiatriques mucoviscidosiques sont en meilleure santé, ce qui, à terme, risque de diminuer l’exper tise des centres pédiatriques dans la gestion des complications de la maladie (hémo ptysies massives, pneumothorax, exacer- bations respi ratoires graves), car ces complications survien nent principalement chez l’adulte (7) .
Conclusion
L’histoire naturelle de la mucoviscidose s’est profon- dément modifi ée au cours des dernières décennies, et les évolutions démographiques en cours sont spectaculaires. Elles constituent une bonne nouvelle pour les patients qui atteignent maintenant quasiment tous l’âge adulte et dont la durée de vie ne cesse d’augmenter. Ces évolutions ne doivent pas occulter le fait que la mucoviscidose reste à ce jour une maladie grave, associée à une diminution signifi cative de l’espérance de vie à la naissance par rapport à celle de la population générale, et nécessitant une prise en charge théra peutique, souvent contraignante, en milieu spécialisé. Le suivi continu des évolutions en cours à l’aide du Registre français de la mucoviscidose paraît indispensable pour adapter le système de santé à cette réalité changeante et s’assurer que l’ensemble des enfants et des adultes mucoviscidosiques puissent bénéfi cier de soins adaptés à leurs besoins. ■
1. Elborn JS. Cystic fi brosis. Lancet 2016 Apr 29 [Epub ahead of print].
2. Vaincre la mucoviscidose et Institut national d'études
démographiques. Registre français de la mucoviscidose - Bilan des données 2014. www.registredelamuco.org 3. Solomon GM, Marshall SG, Ramsey BW, Rowe SM. Break- through therapies: Cystic fi brosis (CF) potentiators and correctors. Pediatr Pulmonol 2015;50 Suppl. 40:S3-S13.
4. Martin C, Hamard C, Kanaan R et al. Causes of death
in French cystic fi brosis patients: The need for improve- ment in transplantation referral strategies! J Cyst Fibros 2016;15(2):204-12.
5. McCormick J, Mehta G, Olesen HV et al. Compa-
rative demographics of the European cystic fibrosis population: a cross-sectional database analysis. Lancet 2010;375(9719):1007-13.
6. Burgel PR, Bellis G, Olesen HV et al. Future trends in cystic fi brosis demography in 34 European countries. Eur Respir J 2015;46(1):133-41.
7. Elborn JS, Bell SC, Madge SL et al. Report of the
European Respiratory Society/European Cystic Fibrosis Society task force on the care of adults with cystic fi brosis.
Eur Respir J 2016;47(2):420-8.
Références bibliographiques
L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Astra-Zeneca (conseil, conférences), Boehringer Ingelheim (conférences), Chiesi (conférences), GSK (conférences), Novartis (conseil,
conférences, essai clinique), Pfi zer (conférences), Vertex (conseil, conférences), Zambon (conférences).
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