Prise en charge des orbitopathies dysthyroïdiennes malignes : du diagnostic au traitement

Prise en charge des orbitopathies dysthyroïdiennes malignes :

du diagnostic au traitement

Management of sight-threatening Graves’ orbitopathy: from diagnosis to treatment

B. Tramunt¹, P. Imbert², S. Grunenwald³, F. Boutault⁴, P. Caron³

1 Service de diabétologie, maladies métaboliques et nutrition, hôpital Rangueil, CHU de Toulouse.

2 Service d’ophtalmologie, polyclinique du Parc, Toulouse.

3 Service d’endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition, hôpital Larrey, CHU de Toulouse.

4 Service de chirurgie maxillo-faciale et plastique de la face,

hôpital Pierre-Paul Riquet, CHU de Toulouse.

Résumé Summary

»Compliquant 3 à 5 % des orbitopathies dysthyroïdiennes, l’orbitopathie dysthyroïdienne maligne correspond à une forme menaçant le pronostic fonctionnel visuel à court terme et nécessite une prise en charge en urgence. Il s’agit soit d’une neuropathie optique soit d’une atteinte cornéenne. La neuropathie optique, de diagnostic parfois difficile, requiert une évaluation ophtalmologique initiale spécifique. Sa prise en charge repose sur un premier temps médical par bolus de glucocorticoïdes avec réévaluation ophtalmologique rapide. Une chirurgie de décompression orbitaire sera réalisée en cas d’échec du temps médical. Les atteintes cornéennes nécessitent des soins locaux associés parfois à des prises en charge ophtalmologiques plus spécifiques. Une prise en charge multidisciplinaire est nécessaire dans tous ces cas rares, mais graves, d’orbitopathie.

Mots-clés : Orbitopathie dysthyroïdienne maligne – Neuropathie optique – Cornée – Décompression orbitaire.

Complicating 3 to 5% of dysthyroïd orbitopathy, sight- threatening orbitopathy is a medical emergency because of the risk of blindness. It could be a dysthyroïd optic neuropathy (DON) or a corneal breakdown. DON, of difficult diagnosis, requires a specific initial ophthalmologic evaluation.

Intravenous glucocorticoids are the first line treatment for DON.

In case of glucocorticoids failure, an orbital decompression could be realised. For corneal breakdown, local treatment and specialised ophthalmologic treatment are used. A multidisciplinary approach is necessary for these cases of sight threatening orbitopathy.

Keywords: Sight-threatening orbitopathy – Optic neuropathy – Cornea – Orbital decompression.

L’

an et 2,9 cas pour 100 000 hommes/an (1), il s’agit princi- palement de formes minimes à modérées (environ 40 % des patients ayant une maladie de Basedow). Les formes menaçant le pronostic visuel sont plus rares, nécessitant une prise en charge urgente et multidisciplinaire dans un centre expert. Dans cet article, nous allons rappeler les éléments du diagnostic et de la prise en charge thérapeutique des formes malignes après une revue des données récentes de la littérature.

Définition et diagnostic de l’orbitopathie dysthyroïdienne maligne

L’orbitopathie dysthyroïdienne maligne correspond à une forme menaçant le pronostic visuel à court terme

et relève d’une prise en charge en urgence. Survenant préférentiellement à la phase inflammatoire de l’atteinte orbitaire, elle complique 3 à 5 % des cas d’orbitopathie dysthyroïdienne (2). Il s’agit soit d’une neuropathie optique, soit d’une atteinte cornéenne.

La neuropathie optique dysthyroïdienne (NOD) Elle survient à un âge moyen de 56-57 ans, soit plus tard que l’OD, qui survient en moyenne à 49 ans (3, 4).

Le sexe masculin constitue un facteur de risque, tout comme le tabac et le diabète (3, 5, 6).

Deux mécanismes ont été décrits dans la physiopatho- logie d’une NOD. Le premier est une compression du nerf optique par l’hypertrophie des muscles oculo- moteurs (essentiellement le droit médial et le droit inférieur) à l’intérieur de l’orbite, appelée “syndrome de l’apex surpeuplé” (figure 1, p. 26) [7]. L’exophtalmie est alors peu importante, pouvant constituer un piège diagnostique. Le second mécanisme est un étirement du nerf optique en lien avec une exophtalmie extrême.

Figure 1. Examen tomodensitométrique orbitaire révélant un “apex surpeuplé”.

Tableau. Évaluation ophtalmologique des NOD.

Examen Signe recherché

Acuité visuelle Baisse d’acuité visuelle

Fond d’œil Présence d’un œdème papillaire

Vision des couleurs Altération de la vision des couleurs

Champ visuel Altération du champ visuel

Étude du réflexe pupillaire Abolition du réflexe

La présence d’un œdème papillaire suffit à porter le diagnostic de NOD.

En l’absence d’œdème papillaire, 2 signes sont nécessaires pour retenir le diagnostic de NOD.

L’orbitopathie dysthyroïdienne maligne étant de diagnostic difficile, il convient de réaliser un examen ophtalmologique complet évaluant les paramètres sui- vants : acuité visuelle (AV), champ visuel (CV), vision des couleurs, fond d’œil (FO) et étude du réflexe pupillaire (tableau). Toute pathologie confondante aura préala- blement été éliminée (cataracte, glaucome ou maculo-

pathie). Les données morphologiques du scanner ou de l’IRM peuvent également permettre d’établir le diag- nostic de NOD en mettant en évidence un syndrome de l’apex surpeuplé ou un étirement du nerf optique.

La réalisation du score d’activité clinique (SAC) est indispensable (encadré) ; la NOD survenant préféren- tiellement en phase inflammatoire et le traitement à envisager découlant du résultat du SAC (les traite- ments immunomodulateurs étant peu efficaces en phase séquellaire).

La difficulté diagnostique consiste en ce que tous les signes ne sont pas systématiquement présents au diag- nostic. L’acuité visuelle n’est pas constamment altérée : une acuité visuelle normale ne réfute pas le diagnostic de NOD et, à l’inverse, une altération de l’acuité visuelle ne suffit pas à elle seule à poser ce diagnostic (3).

En 2007, dans une enquête de l’EUGOGO, l’œdème papillaire, l’anomalie de la vision des couleurs et les éléments radiologiques ressortaient comme les para- mètres d’évaluation les plus pertinents pour le diag- nostic de NOD (8). L’œdème papillaire était retrouvé dans 56 % des cas de NOD et chez seulement 5 % des patients indemnes de NOD, témoignant d’une spécifi- cité importante mais d’une sensibilité faible. La vision des couleurs était altérée chez 77 % des patients ayant une NOD contre chez 7 % de ceux étant indemnes. Les signes radiologiques de compression de l’apex étaient présents dans 95 % des cas. Dans cette enquête, 25 % des patients présentaient un SAC égal ou inférieur à 3/7, la protrusion oculaire était inférieure à 21 mm dans environ 35 % des cas et l’acuité visuelle était nor- male dans 26 % des cas. Dans leur ouvrage paru en 2010 (9), Wiersinga et Kahaly proposaient de retenir le diagnostic de NOD devant la présence d’un œdème papillaire seul. Si l’œdème papillaire est absent, le diag- nostic de NOD peut être retenu dès lors qu’au moins 2 autres signes de NOD sont présents (altération de la vision des couleurs, CV anormal, baisse d’AV, absence du réflexe pupillaire).

Les atteintes cornéennes

Les atteintes cornéennes (ulcération, abcès, perfora- tion voire endophtalmie) responsables d’une baisse de l’AV sont plus rares que la neuropathie optique et se produiraient chez moins de 2 % des patients. Des épisodes de luxation du globe oculaire, rares (0,1 %), peuvent également survenir. En revanche, la kératite ponctuée superficielle, fréquente dans le contexte d’OD (environ 10 à 17 % des patients), ne menace pas à court terme le pronostic fonctionnel et ne doit pas faire porter le diagnostic d’orbitopathie dysthyroï- dienne maligne (9).

Encadré. Score d’activité clinique (SAC) de l’orbitopathie dysthyroïdienne = somme des différents items (1 point par item présent).

•Douleur rétro-oculaire spontanée ;

•douleur dans le regard vers le haut ou vers le bas ;

•rougeur palpébrale ;

•hyperhémie conjonctivale ;

•œdème palpébral ;

•chémosis ;

•œdème de la caroncule ou du repli semi-lunaire.

Si le score est supérieur ou égal à 3/7, l’OD est considérée active ou inflammatoire.

Figure 2. Signe de Charles Bell.

une rétraction palpébrale importante, à la présence d’une lagophtalmie ou à l’absence du phénomène de Charles Bell. La lagophtalmie est une inocclusion pal- pébrale diagnostiquée lorsque la sclère ou la cornée est toujours visible alors que le patient ferme les yeux.

Le phénomène de Charles Bell correspond à la rota- tion du globe oculaire vers le haut lors de la fermeture de l’œil. Pour évaluer sa présence ou son absence, la paupière supérieure est maintenue surélevée et il est demandé au patient d’essayer de fermer l’œil. Si aucune rotation supérieure du globe oculaire n’est observée, le phénomène de Charles Bell est absent (figure 2). Une diminution de la production lacrymale est également observée. Elle résulterait de l’action directe des anticorps anti-récepteurs à la TSH sur les glandes lacrymales qui expriment de manière physiologique le récepteur à la TSH (10). Le rôle des modifications de la composition des sécrétions lacrymales a été également démontré (11).

Prise en charge de l’orbitopathie dysthyroïdienne maligne

Comme dans les formes minimes à modérées, la mise en œuvre de mesures simples est indispensable : arrêt de l’intoxication tabagique avec proposition d’aide au sevrage, obtention de l’euthyroïdie en évitant tout passage en hypothyroïdie, port de verres teintés, pres- cription de lubrifiants pour la prise en charge des symp- tômes en lien avec l’exposition cornéenne, surélévation de la tête du lit pour limiter l’œdème palpébral, etc. Ces

“petits moyens” compléteront la prise en charge spéci- fique dans le cadre d’une consultation multidisciplinaire.

Prise en charge de la neuropathie optique dysthyroïdienne

Peu d’études sont disponibles quant à l’évaluation des différents protocoles de traitement dans la NOD, une seule étude étant à ce jour randomisée sur un faible nombre de patients (traitement médical versus traite- ment chirurgical) [12].

Les traitements utilisés consistent soit en des bolus de gluco corticoïdes (GC) par voie intraveineuse (i.v.), soit dans la chirurgie de décompression orbitaire (DO), soit dans l’association des 2. La radiothérapie orbitaire ne peut être considérée qu’en seconde ligne de traitement, comme un traitement adjuvant (13, 14).

Dès 1967, R.M. Day et al. décrivaient une série rétros- pective de 10 patients présentant une NOD traités par corticothérapie administrée par voie orale (15). En 1989, J.R. Guy et al. traitent 5 patients atteints de NOD par 3 bolus consécutifs de 1 g de méthylprednisolone i.v.

sur 3 jours consécutifs (16). Une amélioration rapide, dès la fin des bolus, était constatée et cet effet serait maintenu par une corticothérapie orale en relais, asso- ciée à un traitement complémentaire par radiothérapie orbitaire. La voie i.v. semble supérieure à la voie orale en termes d’efficacité d’après certaines données de méta-analyse (données issues d’études portant sur le traitement d’OD modérées à sévères) [17].

Concernant le protocole, certains auteurs proposent des bolus de 500 mg ou 1 000 mg sur 3 jours consé cutifs.

J.R. Guy et al. (16), 1 000 mg de méthyl prednisolone (4 bolus de 250 mg) sur 3 jours consécutifs, P. Mourits et al. (18), 4 bolus de 500 mg tous les 2 jours, I.M. Wakelkamp et al. (12), des doses quotidiennes de 1 g sur 3 jours consécutifs répétées à 1 semaine. Dans une étude récente, N. Currò et al. (19) ne mettaient pas en évidence de différence entre des bolus de 500 mg et de 1 000 mg (selon le même schéma que dans l’étude de Wakelkamp et al.).

Si la dose et la rythmicité varient entre les études, il est manifeste que l’efficacité des bolus i.v. de glucocorti- coïdes est rapide : une amélioration apparaît dès 1 à 2 semaines de traitement. L’absence d’amélioration après ce délai doit faire reconsidérer le traitement et discuter une prise en charge chirurgicale (figure 3, p. 28). Il convient également de ne pas diminuer trop rapidement les glucocorticoïdes, ce qui entraînerait un risque de récidive de la NOD.

La corticothérapie i.v. semble être mieux tolérée que par la voie orale et des doses cumulées inférieures à 8 g permettent de réduire les effets indésirables graves. En 2011, la méta-analyse de S. Zang et al. (20) retrouvait une morbidité et une mortalité, respectivement, de 6,5 et 0,6 % liées à la voie i.v. (données issues de l’uti-

Figure 3. Prise en charge de la neuropathie optique dysthyroïdienne.

Neuropathie optique dysthyroïdienne

Réévaluation ophtalmologique 1 à 2 semaines après

Amélioration Poursuite des corticoïdes i.v. : 500 mg par semaine pendant 6 semaines 250 mg par semaine pendant 6 semaines Relais per os avec décroissance progressive

Pas de réponse ou aggravation Décompression orbitaire Urgence thérapeutique

Bolus de corticoïdes : 500 à 1 000 mg par bolus, 3 jours consécutifs

lisation des glucocorticoïdes dans les OD modérées à sévères). En 2015, E. Sisti et al. (21) rapportent les effets indésirables hépatiques aigus graves en lien avec la corticothérapie i.v. : sur 353 patients, 4 ont développé des atteintes hépatiques aiguës, ce qui représente une morbidité de 1,06 %. La sélection des patients avant d’instaurer le traitement apparaît comme l’un des paramètres clés pour limiter les effets indésirables. En préthérapeutique, le bilan devrait associer une évalua- tion hépatique (antécédent d’hépatite ou de cirrhose, bilan hépatique, échographie hépatique), cardiologique (morbidité cardiovasculaire, paramètres tensionnels) et métabolique (glycémie à jeun, équilibre d’un dia- bète préexistant). Un suivi régulier, clinique (tension artérielle, glycémie capillaire) et paraclinique (bilan hépatique, kaliémie, glycémie veineuse) est impératif pendant toute la durée du traitement.

La corticothérapie n’est pas la seule option thérapeu- tique dans la NOD. Pendant de nombreuses années, notamment avant l’utilisation des bolus de corticoïdes, la décompression orbitaire y était le traitement de réfé- rence. Plusieurs études ont montré l’efficacité de l’option chirurgicale, et ce de manière durable : dans une étude parue en 2003, portant sur 215 patients ayant bénéfi- cié d’une décompression chirurgicale pour une NOD, C.V. Soares-Welch et al. (22) décrivaient une amélioration significative de l’AV dans 54 % des cas, une normalisa- tion ou une amélioration du CV dans, respectivement, 41 et 43 % des cas et une disparition ou une diminution d’un œdème papillaire dans, respectivement, 69 et 27 % des cas.

Si les 2 options thérapeutiques semblent être efficaces dans la prise en charge des NOD, le consensus EUGOGO de 2008, tout comme les recommandations de 2016, positionnent le traitement chirurgical en deuxième intention après échec de la corticothérapie (13, 14).

Cette recommandation repose sur le travail réalisé par I.M. Wakelkamp et al. en 2005, seule étude randomisée à ce jour comparant la prise en charge médicale versus chirurgicale comme première ligne de traitement dans la NOD (12). Cette étude, portant sur 15 patients, ne mettait pas en évidence de bénéfice à une prise en charge d’emblée chirurgicale. Sur les 9 patients ayant bénéficié d’une corticothérapie i.v., 5 n’avaient pas eu besoin d’une décompression alors que sur les 6 patients ayant bénéficié d’une décompression chirurgicale ini- tiale, 5 avaient nécessité un traitement complémentaire par corticothérapie plus ou moins associée à une radio- thérapie. Déjà en 2001, dans une étude de P. Mourits et al., une décompression chirurgicale avait pu être évitée chez 33 % des patients traités par corticothérapie pour NOD (18). Des résultats identiques sur l’acuité visuelle étaient obtenus chez les patients ayant eu une chirur- gie après corticothérapie et chez ceux ayant eu une chirurgie d’emblée. La prise en charge médicale initiale, même non efficace et donc retardant une chirurgie, n’a aucune conséquence péjorative sur le pronos- tic visuel ; ces observations ont été confirmées dans l’étude récente de Currò et al., où une décompression chirurgicale avait pu être évitée dans 42,5 % des cas à 6 mois de la prise en charge, avec une bonne récupé- ration fonctionnelle (19). Des facteurs pronostiques de réponse à la corticothérapie, tels que la présence d’un œdème papillaire au diagnostic et la persistance du caractère inflammatoire à 2 semaines, étaient retenus par les auteurs. Ces derniers insistaient sur la rapidité de réponse au traitement par corticoïdes (2 semaines environ). Une réévaluation ophtalmo logique rapide après le début des bolus de corticoïdes est nécessaire.

L’absence de réponse au traitement doit conduire à envisager la prise en charge chirurgicale. Toutefois, le terme “réponse au traitement” n’est pas clairement défini à ce jour.

Prise en charge de l’atteinte cornéenne

Elle nécessite des mesures symptomatiques comme le contrôle des facteurs aggravants (limiter ou arrêter les médicaments asséchants, éviter la climatisation), la lubrification oculaire fréquente par l’instillation de collyres locaux voire le port de lunettes obturantes.

De nombreuses formulations de larmes artificielles existent, se différenciant par leurs propriétés physico- chimiques. Il est préférable d’utiliser des formulations

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

1. Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF et al. The incidence of Graves’ ophthalmopathy in Olmsted County, Minnesota.

Am J Ophthalmol 1995;120(4):511-7.

2. Wiersinga WM, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid 2002;12(10):855-60.

3. Trobe JD, Glaser JS, Laflamme P. Dysthyroid optic neu- ropathy. Clinical profile and rationale for management.

Arch Ophthalmol 1978;96(7):1199-209.

4. Prummel MF, Bakker A, Wiersinga WM et al. Multi-center study on the characteristics and treatment strategies of patients with Graves’ orbitopathy: the first European Group on Graves’

Orbitopathy experience. Eur J Endocrinol 2003;148(5):491-5.

5. Kalmann R, Mourits MP. Diabetes mellitus: a risk fac- tor in patients with Graves’ orbitopathy. Br J Ophthalmol 1999;83(4):463–5.

6. Stan MN, Bahn RS. Risk factors for development or deterio- ration of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid 2010;20(7):777-83.

7. Feldon SE, Lee CP, Muramatsu SK et al. Quantitative com- puted tomography of Graves’ ophthalmopathy. Extraocular muscle and orbital fat in development of optic neuropathy.

Arch Ophthalmol 1985;103(2):213-5.

8. McKeag D, Lane C, Lazarus JH et al. Clinical features of dysthy- roid optic neuropathy: a European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) survey. Br J Ophthalmol 2007;91(4):455-8.

9. Wiersinga WM, Kahaly G. Graves’ Orbitopathy: A multidis- ciplinary approach : Questions and answers. Basel: Karger Medical and Scientific Publishers, 2010.

10. Eckstein AK, Finkenrath A, Heiligenhaus A et al. Dry eye syn- drome in thyroid-associated ophthalmopathy: lacrimal expres- sion of TSH receptor suggests involvement of TSHR-specific autoantibodies. Acta Ophthalmol Scand 2004;82(3):291-7.

11. Gilbard JP, Farris RL. Ocular surface drying and tear film osmolarity in thyroid eye disease. Acta Ophthalmol (Copenh) 1983;61(1):108-16.

12. Wakelkamp IM, Baldeschi L, Saeed P et al. Surgical or medi- cal decompression as a first-line treatment of optic neuropathy in Graves’ ophthalmopathy? A randomized controlled trial.

Clin Endocrinol (Oxf ) 2005;63(3):323-8.

13. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson A et al. Consensus statement of the European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. Eur J Endocrinol Eur Fed Endocr Soc 2008;158(3):273-85.

14. Bartalena L, Baldeschi L, Boboridis K et al. The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves’

Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves’

Orbitopathy. Eur Thyroid J 2016;5(1):9-26.

15. Day RM, Carroll FD. Corticosteroids in the treatment of optic nerve involvement associated with thyroid dysfunction.

Trans Am Ophthalmol Soc 1967;65:41-51.

16. Guy JR, Fagien S, Donovan JP et al. Methylprednisolone pulse therapy in severe dysthyroid optic neuropathy.

Ophthalmology 1989;96(7):1048-1053.

17. Stiebel-Kalish H, Robenshtok E, Hasanreisoglu M et al.

Treatment modalities for Graves’ ophthalmopathy: syste-

matic review and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(8):2708-16.

18. P Mourits, Kalmann R, Sasim IV. Methylprednisolone pulse therapy for patients with dysthyroid optic neuropathy.

Orbit 2001;20(4):275-80.

19. Currò N, Covelli D, Vannucchi G et al. Therapeutic out- comes of high-dose intravenous steroids in the treatment of dysthyroid optic neuropathy. Thyroid Off J Am Thyroid Assoc 2014;24(5):897-905.

20. Zang S, Ponto KA, Kahaly GJ. Clinical review: Intravenous glucocorticoids for Graves’ orbitopathy: efficacy and morbidity.

J Clin Endocrinol Metab 2011;96(2):320-32.

21. Sisti E, Coco B, Menconi F et al. Intravenous glucocorticoid therapy for Graves’ ophthalmopathy and acute liver damage:

an epidemiological study. Eur J Endocrinol 2015;172(3):269-76.

22. Soares-Welch CV, Fatourechi V, Bartley GB et al. Optic neuropathy of Graves disease: results of transantral orbital decompression and long-term follow-up in 215 patients. Am J Ophthalmol 2003;136(3):433-41.

23. Träisk F, Tallstedt L. Thyroid associated ophthalmopathy:

botulinum toxin A in the treatment of upper eyelid retraction--a pilot study. Acta Ophthalmol Scand 2001;79(6):585-8.

24. Heinz C, Eckstein A, Steuhl KP et al. Amniotic membrane transplantation for reconstruction of corneal ulcer in graves ophthalmopathy. Cornea 2004;23(5):524-6.

R é f é r e n c e s

cornéenne est liée à l’absence de recouvrement de la cornée par la paupière supérieure, absence de recouvre- ment secondaire à la rétraction palpébrale. Toute mesure permettant d’obtenir un meilleur recouvrement cornéen semble pouvoir être proposée.

La tarsorraphie (totale ou partielle, externe ou interne) ferme la fente palpébrale par des sutures. Elle peut être réalisée de manière préventive devant une lagophtal- mie importante ou permettre une cicatrisation plus rapide d’un ulcère cornéen chronique. La suture de Frost, considérée par certains comme moins mutilante, permet une suture transitoire. L’injection de toxine botu- lique dans le muscle releveur de la paupière supérieure permet d’obtenir de manière transitoire, par paralysie

un traitement envisageable dans des cas résistant aux traitements médical et chirurgical (24). Aucune étude comparant ces différentes mesures n’est à ce jour dis- ponible.

Conclusion

L’orbitopathie dysthyroïdienne maligne constitue un enjeu majeur en termes diagnostique et thérapeutique.

Une prise en charge en urgence dans une consultation multidisciplinaire limite le retentissement fonctionnel de ces formes rares, mais graves, d’orbitopathie dys-

thyroïdienne. ■