Caractérisation de nouveaux aspects de l’ataxie
spastique autosomale récessive de
Charlevoix-Saguenay à l’aide d’un procédé d’imagerie : la
tomographie par cohérence optique (OCT)
Mémoire
Audrey Paulo
Maîtrise en épidémiologie-épidémiologie clinique
Maître ès sciences (M.Sc.)
Québec, Canada
RÉSUMÉ
L’Ataxie spastique autosomale récessive de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) est un syndrome héréditaire précoce caractérisé par un tableau clinique particulier incluant des anomalies oculaires.
Quatorze ARSACS et 36 témoins sains ont été suivis prospectivement durant 20 mois et ont subi différents tests neuro-ophtalmologiques et des mesures par tomographie par cohérence optique.
Des augmentations de l’épaisseur moyenne de la couche de fibres nerveuses (mRNFL), de l’épaisseur fovéolaire centrale et de l’épaisseur moyenne du cube maculaire (CAT) ont été mises en évidence chez les ARSACS en comparaison avec les témoins (p<0,0001 à toutes les séances).
Une différence cliniquement significative a été observée dans l’évolution au cours du suivi des épaisseurs de la mRNFL et la CAT des ARSACS par rapport aux contrôles (p=0,030, p=0,026 respectivement), et ces paramètres étaient inversement corrélés avec le degré de sévérité de la maladie, suggérant une diminution d’épaisseur de la mRNFL et de la CAT à mesure que progresse la maladie.
SUMMARY
Autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS) is an early-onset hereditary disorder characterized by a typical phenotype including eye abnormalities.
We performed a 20-month prospective follow-up of 14 ARSACS and 36 controls. Patients underwent neuro-ophthalmologic evaluations and measurements using an optical coherence tomography instrument.
Increased thicknesses of the average retinal nerve fiber layer (mRNFL), the central subfield thickness (CST) and the macular cube average thickness (CAT) have been demonstrated in ARSACS compared with controls (p<0,0001 in all sessions).
Changes in the mRNFL and CAT thicknesses during the follow-up differed significantly (p=0,030 and p=0,026 respectively) between the 2 groups, and these parameters were inversely correlated with the degree of severity of the disease, which suggest a reduction of the mRNFL and CAT thicknesses as the disease progresses.
Table des matières
RÉSUMÉ ... III SUMMARY ... V TABLE DES MATIÈRES ... VII LISTE DES TABLEAUX ... IX LISTE DES FIGURES ... XI LISTE DES ABRÉVIATIONS ET DES SIGLES ... XIII AVANT-PROPOS ...XV
INTRODUCTION ... 1
CHAPITRE I : REVUE DE LITTÉRATURE ... 3
1.1. L’ATAXIE SPASTIQUE AUTOSOMALE RÉCESSIVE DE CHARLEVOIX-SAGUENAY ... 3
1.1.1. Historique ... 3
1.1.2. Épidémiologie ... 3
1.1.3. Tableau clinique ... 5
1.1.4. Étiologie ... 7
1.1.5. Prise en charge des patients ... 8
1.1.5.1. Diagnostic et suivi généralisé de l’ARSACS ... 8
1.1.5.2. Traitements orthopédiques ... 9
1.1.5.3. Traitements médicamenteux ... 9
1.1.6. Les systèmes standardisés et validés d’évaluation clinique du degré d’atteinte des patients 10 1.1.6.1. Évaluation de la sévérité globale de l’ataxie ... 10
1.1.6.1.1. « The International Cooperative Ataxia Rating Scale » (ICARS) : Description ... 10
1.1.6.1.2. « Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) » : Description et validation ... 10
1.1.6.2. Évaluation de la sévérité globale de la paraplégie spastique ... 12
1.1.6.2.1. « The Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS) » : Description et validation ... 12
1.2. GÉNÉRALITÉS SUR L’ANATOMIE DE LA RÉTINE ... 13
1.3. LA TOMOGRAPHIE PAR COHÉRENCE OPTIQUE ... 17
1.3.1. Généralités et historique... 17
1.3.2. L’OCT à domaine spectral ... 18
1.3.2.1. Fonctionnement ... 18
1.3.2.2. Qualité des mesures et reproductibilité ... 19
1.3.2.2.1. Artéfacts ... 19
1.3.2.2.2. Reproductibilité ... 19
1.3.2.3. Visualisation des couches rétiniennes à l’aide de l’OCT ... 21
1.3.2.4. Protocoles d’acquisition du Cirrus HD-OCT ... 22
1.3.3. Utilisation de l’OCT en ophtalmologie ... 22
1.3.3.1. Exemples de pathologies responsables d’une atteinte des couches rétiniennes ... 22
1.3.3.1.1. Le glaucome ... 22
1.3.3.1.2. Évaluation de formes d’ataxie héréditaire autres que l’ARSACS ... 23
1.3.3.2. Changements morphologiques au niveau rétinien chez des patients atteints d’ARSACS ... 23
CHAPITRE II : PRÉSENTATION DU PROJET DE RECHERCHE ... 27
2.1.PERTINENCE ET OBJECTIFS ... 27
2.2.MÉTHODOLOGIE ... 28
2.2.1. Devis de recherche et critères de sélection ... 28
2.2.2. Considérations éthiques ... 28
2.2.3. Examen neuro-ophtalmologique ... 29
2.2.5. Analyses statistiques ... 31
CHAPITRE III : RÉSULTATS ... 33
3.1.DONNÉES DESCRIPTIVES ... 33
3.1.1. Comparaison initiale des 2 cohortes (ARSACS et contrôles sains) ... 33
3.1.2. Comparaison finale des cohortes ... 34
3.1.3. Présentation clinique des participants ataxiques ... 35
3.2.EXPLORATION DU LIEN ENTRE LES VARIABLES ... 37
3.2.1. Comparaison des résultats obtenus par tomographie optique entre les 2 groupes (ARSACS vs contrôles sains) ... 37
3.2.1.1. Couche des fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) ... 37
3.2.1.2. Région maculaire ... 38
3.2.1.3. Disque optique ... 42
3.2.2. Corrélations ... 45
3.2.2.1. Corrélations observées dans les 2 groupes (ARSACS vs témoins) ... 45
3.2.2.2. Corrélations propres aux patients ataxiques ... 48
3.3.MODÉLISATION ... 49
3.3.1. Justification d’une analyse combinée des données des 2 yeux ... 49
3.3.2. Évolution des scores des tests neurologiques (SARA et SPRS) chez les ARSACS au cours du suivi prospectif... ... 50
3.3.3. Comparaison de l’évolution des résultats obtenus par tomographie dans les 2 groupes (ARSACS et contrôles sains) au cours du suivi prospectif ... 51
CHAPITRE IV : DISCUSSION ... 53
4.1.POPULATION ÉTUDIÉE ... 53
4.2.ANALYSES COMPARATIVES ENTRE ARSACS ET CONTRÔLES SAINS DES DONNÉES D’OCT ... 54
4.3.ÉVOLUTION LONGITUDINALE DES DONNÉES AU COURS DU SUIVI DES PARTICIPANTS ET CORRÉLATIONS AVEC LA SÉVÉRITÉ DE LA MALADIE ... 56
4.4.MÉCANISMES CELLULAIRES SOUS-TENDANT LES ANOMALIES OCULAIRES ... 57
4.5.FORCES ET FAIBLESSES DE L’ÉTUDE ... 59
CONCLUSION ... 63
BIBLIOGRAPHIE ... 65
ANNEXE A : SCALE FOR THE ASSESSMENT AND RATING OF ATAXIA (SARA) ... 71
Liste des tableaux
Tableau 1 : Description des symptômes cliniques de l’ARSACS observés chez des patients Québécois. ... 6
Tableau 2 : Résultats d’études évaluant la reproductibilité du Cirrus HD-OCT. ... 20
Tableau 3 : Données démographiques et cliniques collectées au début du suivi (séance 1). ... 34
Tableau 4 : Données démographiques obtenues lors de la séance 5. ... 35
Tableau 5 : Présentation clinique des participants ataxiques aux première et dernière séances du suivi. ... 36
Tableau 6 : Principaux résultats de l’analyse par OCT effectuée à la 1re séance de tests ... 39
Tableau 7 : Résultats de l’analyse par OCT de la tête du nerf optique, réalisée chez les patients ataxiques et les volontaires sains du groupe contrôle à la 2e séance de tests. ... 43
Tableau 8 : Corrélations entre certains paramètres cliniques/démographiques et les résultats obtenus par OCT chez les 2 groupes de participants (ARSACS et contrôles sains). ... 46
Tableau 9 : Corrélations entre les paramètres cliniques et les résultats obtenus par OCT chez les ARSACS. ... 48
Tableau 10 : Évaluation des différences entre les mesures OCT réalisées à l’œil droit vs l’œil gauche de l’ensemble des participants ... 49
Tableau 11 : Évolution des scores aux tests SARA et SPRS au cours du suivi prospectif des patients ARSACS. 50 Tableau 12 : Évolution des résultats d’OCT des 2 cohortes de patients (groupe ARSACS vs groupe contrôle) au cours du suivi prospectif. ... 52
Liste des figures
Figure 1 : Répartition géographique des lieux de naissance des individus atteints d’ARSACS au Québec et au
SLSJ. ... 4
Figure 2 : Structure primaire du gène SACS (A) et organisation des domaines de la protéine sacsin (B). ... 7
Figure 3 : Schéma de l’œil. ... 13
Figure 4 : Fond d’œil normal (œil droit). ... 14
Figure 5 : Coupe histologique de la macula. ... 16
Figure 6 : Le système SD-OCT. ... 18
Figure 7 : Comparaison de la délimitation des couches rétiniennes d’un sujet sain observée avec l’OCT à celle obtenue sur une coupe histologique ... 21
Figure 8 : Comparaison des caractéristiques oculaires observées sur fond d’œil (A-C) et avec l’OCT (D-L) chez des patients atteints de myélinisation persistante de la rétine et d’ARSACS et chez un patient sain. ... 25
Figure 9 : Représentation graphique de l’évolution de la mRNFL, de la CAT, de la CST et du CV au cours du suivi des participants. ... 40
Figure 10 : Mesures de l’épaisseur de la RNFL, réalisées autour du disque optique, obtenues par OCT à la séance 1 chez une participante ataxique âgée de 23 ans. ... 41
Figure 11 : Mesures de l’épaisseur totale des couches de la rétine (ILM à RPE) au niveau maculaire, centrées sur la fovéa, et obtenues par OCT à la séance 1 chez une participante ataxique âgée de 23 ans. ... 42
Figure 12 : Représentation graphique de l’évolution de la moyenne des résultats d’OCT des paramètres du disque optique au cours du suivi des ARSACS et des contrôles. ... 43
Figure 13 : Représentation graphique de l’évolution du mCDr individuel des patients ataxiques au cours du suivi. ... 44
Figure 14 : Épaisseurs de la mRNFL, de la CAT, de la CST, volume CV et ratio mCDr en fonction de l'âge des participants (moyenne des résultats d’OCT de l'ensemble des séances pour chaque patient). ... 47
Liste des abréviations et des sigles
Sigles
Définition
Anglais
Français
ARSACS Autosomal Recessive Spastic Ataxia of Charlevoix-Saguenay Ataxie spastique autosomale récessive de Charlevoix-Saguenay
ICARS The International Cooperative Ataxia Rating Scale
SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia
SLSJ Saguenay-Lac-Saint-Jean
SPRS The Spastic Paraplegia Rating Scale
Tomographie par cohérence optique et paramètres rétiniens :
CAT Macular Cube Average Thickness Épaisseur moyenne du cube maculaire
CDr Cup to Disc area ratio
Diamètre de l’excavation (« cup » ou (C)) située au centre du disque optique par diamètre du disque (D) ; les mesures sont effectuées au niveau du plus large diamètre, horizontalement ou verticalement.
CST Central Subfield Thickness Épaisseur fovéolaire centrale
CV Macular Cube Volume Volume du cube maculaire
ELM The External Limiting Membrane Membrane limitante externe
GCL The Ganglion Cell Layer Couche de cellules ganglionnaires
ILM The Inner Limiting Membrane Membrane limitante interne
INL The Inner Nuclear Layer Couche nucléaire interne
IPL The Inner Plexiform Layer Couche plexiforme interne
IS/OS Junction of Inner and Outer photoreceptor Segments (Rods and Cones) Jonction entre les segments internes et externes des photorécepteurs (cônes et bâtonnets)
OCT Optical CoherenceTomography Tomographie par cohérence optique
ONH Optic Nerve Head Tête du nerf optique
ONL The Outer Nuclear Layer Couche nucléaire externe
OPL The Outer Plexiform Layer Couche plexiforme externe
RNFL Retinal Nerve Fiber Layer Couche de fibres nerveuses rétiniennes
mRNFL Average thickness of the RNFL Épaisseur moyenne de la RNFL
RPE Retinal Pigment Epithelium layer Épithélium pigmentaire de la rétine
SD-OCT Spectral-Domain-OCT Tomographie par cohérence optique dans le domaine spectral
AVANT-PROPOS
La présente étude a pu être réalisée grâce au support de la fondation HEJ-HSS, d’une bourse de la faculté de médecine de l’Université Laval et grâce à l’implication de tous les membres de notre équipe. Les résultats obtenus dans le cadre de cette recherche feront l’objet d’un article, dont je serai la première auteure.
Je ne saurais suffisamment remercier ma directrice de recherche, la Docteure Marie-Josée Fredette pour avoir cru en moi dès le départ. Cela a exigé beaucoup de sacrifices de sa part de réaliser à elle seule le suivi ophtalmologique de l’ensemble des participants en plus de ses autres implications en recherche et en clinique. Sa passion pour son métier et son dévouement auprès des patients sont remarquables. Je lui suis reconnaissante de m’avoir guidée dans le choix de ce domaine de formation qui me plaît énormément. Son soutien a été l’élément moteur qui m’a permis de mener un tel projet à terme.
Un grand merci aux assistantes de recherche et à tous ceux qui ont contribué de près ou de loin à ce projet : Lalatiana Razafindrabe, qui a réalisé avec moi le suivi neurologique des participants, Manon Lescault qui a facilité la saisie des données, Pierre-Hugues Carmichael qui a effectué l’analyse statistique, mes collègues étudiant(e)s pour leur soutien et leur aide, et par-dessus tout l’ensemble des participants et leurs familles qui ont donné de leur temps et de leur énergie, et qui se sont rendus disponibles pendant près de 2 ans. La participation de tous s’est révélée essentielle.
INTRODUCTION
L’effet fondateur observé dans la province du Québec, responsable de la plus grande homogénéité génétique de cette population, en a fait un lieu de choix pour l’identification de quelques maladies rares. Parmi celles-ci, l’ataxie spastique autosomale récessive de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) est la plus fréquente de toutes les ataxies héréditaires recensées au Québec (1, 2). En dépit des nombreux progrès effectués en génétique des populations durant les dernières décennies, à ce jour il n’existe pas de traitement curatif contre ce désordre neurodégénératif.
Notre étude s’inscrit dans un contexte de développement des connaissances relatives à la physiopathologie de l’ARSACS ; elle vise à caractériser l’évolution de signes cliniques ophtalmologiques à l’aide d’une récente technologie d’imagerie oculaire, la tomographie par cohérence optique (OCT), et à comparer ces caractéristiques avec un groupe contrôle sain. Cet appareil permet de visualiser les différentes structures internes des tissus biologiques de l’œil; il permet de faire, de manière optique, une pseudo- ‘analyse histologique’ des diverses couches de la rétine in vivo.
Étudiée et décrite pour la première fois en 1978 dans les régions de Charlevoix-Saguenay par le Dr Bouchard et ses collaborateurs, les signes et symptômes ophtalmologiques et neurologiques de l’ARSACS ont depuis été rapportés dans diverses régions du monde. L’objet de cette étude est d’obtenir des données objectives et quantifiables de certaines de ces anomalies, à l’aide de l’OCT, chez des patients Québécois présentant différents degrés d’atteinte d’ARSACS suivis de manière prospective. Les caractéristiques à l’OCT seront corrélées avec le degré de sévérité de la maladie à l’aide d’échelles standardisées d’évaluation de l’ataxie et de la spasticité. De plus, les résultats des patients atteints d’ARSACS seront confrontés à ceux relevés chez des sujets sains. L’ensemble des travaux a été réalisé dans le cadre d’un projet de maîtrise mené de janvier 2011 à décembre 2014 à l’hôpital du Saint-Sacrement, un établissement du centre de recherche du CHU de Québec.
Dans la première partie du mémoire, nous présenterons l’ARSACS, décrirons les principaux éléments du tableau clinique observé chez les patients du Québec, ainsi que le mode de prise en charge actuel des patients. Nous aborderons également le principe de fonctionnement et les applications de l’OCT, et plus particulièrement du Cirrus HD-OCT utilisé dans le cadre de l’étude. Les parties suivantes détailleront les objectifs et la méthodologie utilisés pour la réalisation de cette étude dont les critères d’inclusion et d’exclusions propres à ce projet de recherche clinique. Puis, suite à la présentation des résultats obtenus,
nous discuterons de la contribution de l’usage de cette technologie (i.e. l’OCT) dans la caractérisation des anomalies oculaires des patients atteints d’ARSACS, et de l’utilité de ces informations dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de cette maladie.
CHAPITRE I : Revue de littérature
1.1. L’ataxie spastique autosomale récessive de
Charlevoix-Saguenay
1.1.1. Historique
Nommées à partir du mot grec ἀταξία (ataxia) signifiant littéralement « désordre », les ataxies héréditaires
constituent une famille de maladies neurogénétiques caractérisées par une atteinte progressive du cervelet et des faisceaux pyramidaux de la moelle épinière (3, 4). L’ataxie spastique autosomale récessive de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) est la plus fréquente des ataxies héréditaires retrouvées dans la province de Québec (5). Considérée au départ comme une variante de l’ataxie de Friedreich, elle a été étudiée et décrite pour la première fois en 1978 dans les régions de Charlevoix et du Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ) par le Dr Bouchard et ses collaborateurs (6). Les descriptions du tableau clinique particulier ont rapidement fait état d’anomalies au niveau oculaire, qui ont été documentées à l’aide des outils diagnostiques disponibles alors. La découverte de cette maladie s’inscrivait dans le cadre de la mise en évidence d’un effet fondateur dans ce bassin populationnel relativement isolé par le passé, responsable d’une augmentation de la prévalence de quelques maladies héréditaires rares. Les recherches menées sur les origines de la population canadienne-française vivant actuellement dans la province de Québec ont permis de remonter, pour une large proportion de celle-ci, à des ancêtres communs français provenant de la colonisation menée au 17e siècle (2). Bien que
dans un premier temps l’ARSACS semblait se restreindre à cette population, de nouveaux cas ont progressivement été recensés dans le monde entier, notamment : en Turquie (7), Tunisie (8, 9), Italie (10, 11), Japon (12, 13), France (14), Espagne (15), Portugal (16), Belgique (17, 18), Brésil (19), et États-Unis (20).
1.1.2. Épidémiologie
La prévalence exacte de l’ARSACS dans le monde est inconnue ; la maladie est probablement encore sous-diagnostiquée (21).
Le Québec, avec un nombre de patients atteints supérieur à 300 personnes, regroupe probablement la plus grande communauté de patients atteints dans le monde (5). Une étude publiée en 1993 avait pour objectif d’évaluer la répartition des individus atteints dans le nord-est du Québec, et plus particulièrement au SLSJ
(22). Un total de 234 patients, issus de 140 couples, a été inclus dans cette analyse. Les résultats ont révélé une incidence à la naissance de 1/1932 enfants nés vivants et un taux de porteurs de 1/22 habitants entre 1941-1985. La figure 1 illustre la répartition géographique des individus atteints observée au cours de cette étude avec une très grosse concentration de patients recrutés natifs du SLSJ. Aux Pays-Bas, une étude menée sur 43 patients atteints de formes d’ataxies cérébelleuses récessives d'apparition précoce autres que l’ataxie de Friedreich a révélé que la proportion de patients atteints d’ARSACS était sous-estimée dans la population néerlandaise. (23).
Figure 1 : Répartition géographique des lieux de naissance des individus atteints d’ARSACS au Québec et au
SLSJ.
1.1.3. Tableau clinique
L’ARSACS est une affection de longue durée ayant une progression lente et qui peut parfois rester stable pendant quelques années. Le tableau clinique observé chez les patients du Québec, plus homogène que celui rencontré à travers le monde, a été particulièrement bien documenté par l’équipe du Dr Bouchard (6, 24). Une description et une classification des symptômes, selon l’origine de l’atteinte (pyramidale, cérébelleuse, périphérique) et selon qu’ils sont progressifs ou non, sont présentées dans le tableau 1 (tableau adapté de Bouchard et coll. 2007 (25)).
Les premiers signes d’apparition de la maladie, dus à l’atteinte pyramidale, sont généralement relativement précoces (12-18 mois), et les parents peuvent observer un déséquilibre entrainant des chutes fréquentes chez leurs enfants atteints durant l’apprentissage de la marche. En dépit d’un développement moteur plus lent, aucune déficience intellectuelle n’est observée (3, 6). Les patients présentent des symptômes oculaires, particulièrement le nystagmus et des fibres rétiniennes saillantes visibles déjà lors de l’examen du fond d’œil. La maladie évolue de manière plus évidente à l’adolescence et au début de l’âge adulte, avec une augmentation progressive du tonus musculaire, des réflexes ostéotendineux et des manifestations dues à l’atteinte cérébelleuse (ataxie) (25). L’atteinte progressive des nerfs périphériques, responsable de la faiblesse et de l’atrophie musculaire des membres inférieurs puis des membres supérieurs, s’accentue après 30 ans (25). On observe une absence de sensibilité au potentiel évoqué dans les muscles des membres inférieurs. De plus, l’électromyographie démontre des signes de dénervation et une conduite nerveuse plus lente (24). Les examens d’imagerie par résonnance magnétique révèlent (2, 3, 26) :
- une atrophie de la partie supérieure du vermis cérébelleux toujours présente, visible dès les premiers stades de la maladie et qui progresse dans le temps. Les cellules de Purkinje sont pratiquement absentes de cette zone. La partie inférieure du vermis reste épaisse tout au long de la maladie. - une atrophie corticale cérébelleuse progressive.
- une atrophie cérébrale visible en fin de vie. La moelle épinière cervicale des patients est aplatie et fortement réduite. L’autopsie révèle une importante perte bilatérale et symétrique de myéline tant dans le tractus corticospinal que dans les tractus spinocérébelleux postérieurs adjacents.
Les patients se déplacent en fauteuil roulant en moyenne vers l’âge de 41 ans. Le décès survient généralement durant la 6e décennie, et même si quelques patients réussissent à atteindre 70 ans, ils
Tableau 1 : Description des symptômes cliniques de l’ARSACS observés chez des patients Québécois.
Source : tableau adapté de Bouchard et coll. 2007 (25)
Atteinte pyramidale (débute dès l'enfance)
Spasticité: l'étirement rapide d’un muscle entraîne une contraction réflexe plus marquée
et plus longue). Le tonus musculaire est nettement augmenté dans les membres inférieurs (le patient ressent des raideurs), et certains patients subissent des épisodes douloureux de spasmes musculaires, notamment au niveau des jambes.
Réflexes: le réflexe rotulien est augmenté; les patients ont une réponse plantaire
anormale lors de la stimulation de la région externe de la plante du pied, communément appelé le signe de Babinski.
Pes cavus: une déformation des pieds (littéralement: pied creux) : on observe un léger
varus de la partie postérieure du pied avec une pronation marquée et une déformation de l'avant du pied en équin chez les patients les plus atteints. La déformation progressive du pied pour atteindre cette configuration contribue à rendre les déplacements difficiles. Une déformation en griffe des orteils est également visible.
Griffe cubitale: une déformation des mains, due à l’atrophie de petits muscles de la main.
Incontinence: des urgences urinaires, voire une incontinence urinaire et/ou fécale dans les
cas les plus graves.
Atteinte cérébelleuse (se développe surtout à l'adolescence)
Dysarthrie: les patients présentent des troubles de l’articulation de la parole avec une
élocution empâtée.
Ataxie: l’ataxie du tronc, due à la dégénérescence de la moelle épinière, responsable
des troubles de la démarche et du manque de coordination des mouvements volontaires (maladresse lors de l’exécution de mouvements fins).
Atteinte périphérique (ou neuropathie sensitivo motrice, plus évidente après 30 ans)
Amyotrophie: une faiblesse musculaire et une atrophie musculaire qui touchent en premier
les membres inférieurs puis s’étendent aux membres supérieurs avec l’atteinte progressive des nerfs périphériques.
Proprioception: un affaiblissement de la perception des vibrations dans les jambes.
Réflexes: les réflexes achilléens sont graduellement diminués, jusqu'à une disparition
complète chez certains patients. Atteinte oculaire
Nystagmus horizontal: un mouvement d'oscillation involontaire et saccadé d’un ou des deux yeux).
Motilité: Une poursuite oculaire saccadée est observée lors des tests de la motilité
oculaire. Fibres saillantes
(myélinisées (réf. 26) / 'pseudo-myélinisées' (réf. 90); voir section 1.3.3.2) :
lors de l’examen du fond d’œil, on observe des fibres saillantes formant des stries jaunes qui irradient depuis le disque optique et enrobent une partie des vaisseaux sanguins rétiniens (réf. 3, 27).
Autres symptômes observables (réf. 25) Dysphagie:
étouffement occasionnel lors de l’ingestion d’aliments liquides et/ou solides Épilepsie généralisée: signalée chez un petit pourcentage de patients.
Grimaces involontaires Postures dystoniques Tremblements des mains SYMPTÔMES ÉVOLUTIFS
1.1.4. Étiologie
Le phénotype de l’ARSACS résulte de mutations du gène SACS, cartographié par Richter et coll. en 1999(27). Ce gène est constitué d’un exon géant possédant un cadre de lecture ouvert de 11 487 nucléotides et de 8 exons de plus petite taille, soit un total de 13 737 paires de bases (28). Localisé sur le chromosome 13q12, il code pour la protéine sacsin, un polypeptide à domaines multiples constitué de 4 579 acides aminés (29). Celle-ci est largement exprimée chez l’homme, notamment dans le système nerveux central (particulièrement dans le cortex cérébral, l’hippocampe et le cervelet), mais aussi dans la peau, les muscles du squelette et en faibles concentrations dans le pancréas (28, 30). La figure 2 présente la structure primaire du gène SACS et l’organisation des domaines de sacsin.
Figure 2 : Structure primaire du gène SACS (A) et organisation des domaines de la protéine sacsin (B). UBL :
ubiquitin-like domain, SRR : sacsin repeating region, XPCB: XPC-binding domain, DnaJ: DnaJ motif, HEPN: higher eukaryotes and prokaryotes nucleotide-binding domain.
Sources : Shimazaki et coll., 2012 (31) (A), Kozlov et coll., 2011 (32) (B)
Plusieurs travaux ont permis d’entrevoir le rôle fonctionnel de la protéine sacsin. Elle présente un domaine « UBL » (ubiquitin-like domain) à son extrémité N-terminale interagissant avec le protéasome. Son extrémité C-terminale présente une séquence similaire au domaine J des protéines de la famille Hsp40, le « DnaJ motif », et un domaine « HEPN » (higher eukaryotes and prokaryotes nucleotide-binding domain) de fixation de nucléotides (33). Elle possède également un large domaine présent en triplicata en N-terminal, globalement surnommé la région « SRR » (sacsin repeating region), ayant une activité d’hydrolyse de l’ATP (34) et un domaine XPCB : XPC-binding domain (xeroderma pigmentosum C-binding domain) (35). Bien que
la fonction spécifique de chaque domaine n’ait pas encore été clairement établie, il semble que sacsin soit impliquée dans des mécanismes de repliement de protéines via des interactions avec d’autres protéines chaperonnes (dont la famille Hsp70) (30, 33, 35), et jouerait un rôle dans le contrôle de la qualité des protéines (36). La perte de certaines de ses fonctions, due à des mutations faux-sens ou induisant une troncature, occasionnerait l’impact neurologique (32).
Depuis la mise en évidence des deux mutations principales de SACS communes au Québec, soit la délétion c.8844delT (6594delT) et la mutation non-sens c.7504C>T (5254C>T) (30), plus de 100 mutations pathogéniques ont été identifiées à travers le monde (21), dont 12 chez les patients québécois (1). Ce nombre croissant suggère que l’ARSACS pourrait être la forme d’ataxie récessive la plus fréquente au monde après l’ataxie de Friedreich (23, 36) (1, 23, 36). Il a été récemment démontré que le positionnement des mutations sur les différents domaines de sacsin influencerait de façon variable son activité et pourrait donc être relié à la sévérité du phénotype clinique observé (37).
1.1.5. Prise en charge des patients
1.1.5.1. Diagnostic et suivi généralisé de l’ARSACS
Le diagnostic clinique de l’ARSACS est établi à partir d’une évaluation neurologique, de tests d’imagerie révélant l’atrophie de la partie supérieure du vermis cérébelleux (imagerie par résonnance magnétique, scanner), d’examens neurophysiologiques (électromyographie) mettant en évidence les anomalies dans la conduction nerveuse et d’une évaluation ophtalmologique des anomalies rétiniennes. Certains centres effectuent des analyses génétiques pour identifier les mutations causales chez des patients ayant eu un diagnostic clinique positif, et pour établir un diagnostic prénatal dans le cadre de parents déjà identifiés comme étant porteurs d’une mutation du gène SACS. Les patients bénéficient d’un suivi neurologique périodique (26, 38).
Il n’existe toujours pas de thérapie curative pour cette maladie. L’approche actuelle en termes de soins est essentiellement symptomatique et a pour but principal de contrôler la spasticité. L’action conjointe de différents professionnels de la santé est indispensable pour améliorer la qualité de vie des patients. Des séances de physiothérapie produiraient des effets sur la coordination, l’équilibre et le maintien de l’amplitude des mouvements pour autant que cette prise en charge soit effectuée précocement (26). Un suivi neuropsychologique, notamment durant l’enfance, peut favoriser l’intégration sociale et les aider à s’adapter
aux changements survenant dans leur condition physique. De même, l’ergothérapie serait utile dans l’évaluation des besoins en équipements spécialisés pour les déplacements, et sur le lieu d’habitation (aides à la marche, fauteuil roulant manuel ou motorisé, lève-personne…). Des traitements d’orthophonie pourraient apporter une amélioration des troubles du langage dus à l’ataxie. Différents types de traitements médicaux ou orthopédiques sont disponibles, dépendamment de la sévérité du handicap occasionné par la spasticité (39).
1.1.5.2. Traitements orthopédiques
Les orthèses de cheville et orthèses plantaires, le plâtrage en série (40) et un recours à la chirurgie dans certains cas sont des procédés utilisés pour retarder et diminuer la déformation des pieds et la survenue de contractures articulaires (26, 39, 41, 42). Les principales interventions chirurgicales réalisées pour ce faire sont l’arthrodèse (fixation de la cheville) et l’allongement des tendons d’Achille (38, 39, 41, 42). Diverses modalités de stimulation électrique peuvent aider à réduire le niveau de la spasticité. Des interventions chirurgicales neurodestructives telles que la rhizotomie dorsale sélective peuvent être envisagées en dernier recours, mais présentent l’inconvénient majeur d’être irréversibles (43).
1.1.5.3. Traitements médicamenteux
Au fur et à mesure de la progression de la maladie, différents traitements peuvent être administrés par voie orale ou à l’aide de systèmes d’infusion intrathécale via une pompe, en solo ou en combinaison. Les médicaments antispastiques les plus utilisés sont les Benzodiazépines, le Baclofène, la Clonidine, et la Tizanidine. Les principaux effets secondaires sont la somnolence, la réduction de la force musculaire pendant les contractions et une augmentation du déséquilibre (26, 43). Pour soulager les douleurs dues aux symptômes associés à la paraplégie spastique, différentes combinaisons de médicaments peuvent être utilisées (ex. : antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs des canaux sodiques, anti-inflammatoires, toxine botulique (43)) ainsi que la neurostimulation générée par des appareils de type TENS (Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation) (26). La prise de médicaments oraux tels que les anticholinergiques (dont l’oxybutynine) aide à contrôler les urgences urinaires, l’incontinence et la nycturie.
1.1.6. Les systèmes standardisés et validés d’évaluation clinique du degré
d’atteinte des patients
Avec l’amélioration de la compréhension des mécanismes pathogéniques sous-tendant l’apparition et le développement des différentes formes d’ataxie et de paraplégie spastique, il s’est avéré essentiel de développer des outils permettant d’évaluer de manière standardisée le degré de sévérité de l’atteinte ainsi que sa progression. Ces échelles sont indispensables à la fois pour la compréhension de l'histoire naturelle de ces maladies et pour être en mesure d’évaluer correctement l'efficacité des traitements pharmacologiques en cours de développement (44).
1.1.6.1. Évaluation de la sévérité globale de l’ataxie
Il existe plusieurs échelles permettant l’évaluation quantitative ou semi-quantitative de l’ataxie. Parmi celles-ci, les plus étudiées et validées à ce jour demeurent les échelles semi-quantitatives ICARS (the International Cooperative Ataxia Rating Scale) et SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia) (44).
1.1.6.1.1. « The International Cooperative Ataxia Rating Scale » (ICARS) :
Description
L’échelle ICARS, mise au point en 1997, permet une évaluation en 19 items répartis entre quatre sections, avec un score maximal de 100 points. Les différentes sections du questionnaire portent sur les troubles de la posture et de la marche (7 items ; 34 points), la fonction cinétique des membres (7 items ; 52 points), les troubles de la parole (2 items ; 8 points) et les troubles oculomoteurs (3 items ; 6 points). Les patients les plus atteints obtiennent les scores les plus élevés (45). Le principal inconvénient de cette échelle est l'interdépendance et la redondance de certains de ses éléments (46).
1.1.6.1.2. « Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) » :
Description et validation1
Suite à la mise en évidence des problèmes intrinsèques lors de l’utilisation de l’ICARS, l’échelle SARA a été développée par un groupe de neurologues européens, et publiée en 2006 (44). L’évaluation se fait sur 8 items,
avec un score total variant entre 0 chez les patients non ataxiques et 40 points pour les plus hauts degrés d’atteinte. Elle porte sur les troubles de la posture et de la marche (items 1 à 3 ; 18 points), les troubles de la parole (item 4 ; 6 points), et la fonction cinétique des membres (items 5 à 8 ; 16 points). Les items 5 à 8 sont notés indépendamment pour les côtés droit et gauche, et la moyenne arithmétique des deux côtés est incluse dans le score total (46).
La validation de cette échelle a été effectuée chez des cohortes de patients souffrant de différentes formes d’ataxie telles que l’ataxie spinocérébelleuse (46), l’ataxie sporadique (47) et l’ataxie de Friedreich (48). Les résultats des études menées chez ces patients démontrent la forte cohérence interne et la fiabilité de ce questionnaire, avec des valeurs de coefficient alpha de Cronbach de 0,94 (46), 0,97 (47) et 0,89 (48) respectivement et des coefficients de corrélation intra-classe ≥ 0,98 lors de l’évaluation de la fiabilité inter-juges dans les 3 études (46-48). Ces études ont également comparé les résultats obtenus en appliquant le questionnaire SARA avec ceux collectés à l’aide de questionnaires déjà validés qui étaient utilisés couramment dans la pratique clinique. Des corrélations fortes et inverses ont été établies avec l’indice de Barthel2 (r = -0,80 (46) et r = -0,63 (47)) et la section IV du UHDRS3 (r = -0,89 (46), r = -0,62 (47)) dans les 2
premières études, signes d’une augmentation du score SARA à mesure que l’autonomie fonctionnelle des patients diminue. La dernière étude a démontré des corrélations fortes et positives entre SARA et des échelles d’évaluation de la progression de l’ataxie, soit le FARS4 (r = 0,94) et l’échelle ICARS (r = 0,95) (48). Il a de
surcroît été prouvé que le score total augmentait avec le stade de la maladie (47).
SARA est donc un instrument valide pour la mesure de la sévérité de l’ataxie. Le questionnaire présente l’avantage d’être plus simple et plus rapide à compléter (moins de 15 min en moyenne versus 21 min pour ICARS) et les descriptions des items sont plus précises, laissant moins de place à la subjectivité (46).
2 L’indice de Barthel est une échelle d'évaluation de l'autonomie fonctionnelle des patients.
3 UHDRS : Unified Huntington's Disease Rating scale; la section IV porte sur l'évaluation fonctionnelle des patients. 4 FARS : The Friedreich´s Ataxia Rating Scale.
1.1.6.2. Évaluation de la sévérité globale de la paraplégie spastique
1.1.6.2.1. « The Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS) » : Description et
validation5
Également publiée en 2006, l’échelle SPRS a été conçue par des spécialistes allemands des troubles du mouvement dans le but de coter la déficience fonctionnelle résultant exclusivement de la paraplégie spastique (49). Jusqu’alors, aucun outil n’avait été développé pour ce faire. Cette échelle comporte 13 items évalués sur 4 points, avec un score total variant entre 0 chez les personnes n’ayant aucune atteinte et 52 points chez celles présentant les atteintes les plus sévères. Les items sont basés sur des tests neurologiques standards qui ne nécessitent pas d’équipements spéciaux pour leur mise en œuvre, et l’évaluation peut être réalisée en moins de 15 minutes. Néanmoins, ce questionnaire ne permet pas de différencier les changements développementaux du système moteur liés à l’âge, de ceux liés à la progression de la maladie. Il est donc nécessaire, lors de son utilisation, de comparer avec des groupes d’âge équivalents.
La validation de la version finale de l’échelle a été faite chez 42 patients diagnostiqués comme ayant une forme pure ou complexe de paraplégie spastique (49). La fiabilité inter-évaluateurs s’est avérée très forte, avec une valeur de coefficient de corrélation intra-classe de 0,99. La cohérence interne, évaluée à l’aide du coefficient alpha de Cronbach était également élevée, avec un résultat de 0,91. Le score total du test SPRS était fortement corrélé avec l’indice de Barthel (r= -0,73 ; p<0,001) et avec le score du test ICARS (r=0,81 ; p<0,001), mais faiblement corrélé avec la durée de la maladie (r=0,44). Comme attendu, une faible corrélation a été obtenue avec le MMSE (mini-mental state examination), un test d’évaluation de la fonction cognitive, car celle-ci n'est généralement pas altérée dans les formes pures de paraplégie spastique (r=-0,04). Enfin, le score total du test augmentait avec le stade de la maladie.
1.2. Généralités sur l’anatomie de la rétine
Pour mieux comprendre les différentes mesures effectuées, dans le cadre de notre étude, au niveau de la rétine grâce à la tomographie par cohérence optique, voici un aperçu de l’anatomie rétinienne.
La rétine est un tissu neurosensoriel tapissant la surface interne du globe oculaire (figure 3). Elle contient les cellules photoréceptrices (sensibles à la lumière) de l’œil : les cônes et bâtonnets, ainsi que de nombreuses connexions nerveuses permettant la transmission des informations visuelles au système nerveux central.
Figure 3 : Schéma de l’œil.
Quelques zones particulières de la rétine sont à mentionner (51) :
- La macula : cette zone circulaire d’environ 6 mm de diamètre est située dans l’axe visuel, au centre de la rétine.
- La fovéa : Il s’agit d’une dépression d’environ 1,5 mm de diamètre, située au centre de la macula. Elle ne contient qu’un seul type de photorécepteur en grande concentration (les cônes) et correspond à la zone d’acuité visuelle maximale.
- La « papille optique » (ou « disque optique » ou « tête du nerf optique », ONH) : c’est la région où convergent les axones des cellules ganglionnaires de la rétine pour constituer le nerf optique. Elle est située approximativement à 3,5 mm du centre de la fovéa du côté nasal de celle-ci (52). Étant dépourvue de photorécepteurs, elle est insensible à la lumière, d’où le surnom de « tache aveugle » (53). Elle a une forme d’ellipse avec des diamètres horizontaux et verticaux moyens de 1,5 mm x 1,8 mm respectivement et présente une dépression en son centre (ou « cup ») (52, 54). La surface du disque entourant cette excavation papillaire est surnommée « anneau neuro-rétinien ». Les ratios « C/D » (CDr) horizontal et vertical (soit diamètre du cup (C) par diamètre du disque (D), les mesures étant effectuées au niveau du plus large diamètre, horizontalement ou verticalement) sont des mesures importantes pour l’évaluation des anomalies de l’ONH (55).
La visualisation de ces zones lors de l’examen du fond d’œil d’un sujet sain est présentée dans la figure 4.
Figure 4 : Fond d’œil normal (œil droit).
D’un point de vue histologique, la rétine est constituée généralement de 10 couches cellulaires superposées (figure 5). De l’intérieur de la rétine (au niveau du corps vitré) vers l’extérieur, on observe (52) :
- La membrane limitante interne (ILM) : membrane basale élaborée par les cellules de Müller
- La couche des fibres nerveuses (RNFL) : axones des cellules ganglionnaires. Cette couche devient plus épaisse en s’approchant du disque optique en raison de l’accumulation des fibres en provenance de la rétine qui convergent vers le disque.
- La couche des cellules ganglionnaires (GCL) : corps cellulaires des cellules ganglionnaires ; dans la majeure partie de la rétine, elle comporte une seule couche de cellules. Dans la région maculaire, ces cellules sont plus nombreuses et s'empilent sur 2 à 8 rangs, formant un relief autour de la fovéa. - La couche plexiforme interne (IPL) : synapses entre les axones des cellules bipolaires, les dendrites
des cellules ganglionnaires et les cellules amacrines.
- La couche nucléaire interne (INL) : corps cellulaires et noyaux des cellules bipolaires, cellules horizontales, cellules amacrines et cellules de Müller.
- La couche plexiforme externe (OPL) : synapses entre les cellules photoréceptrices (bâtonnets et cônes) avec les dendrites des cellules bipolaires et des cellules horizontales.
- La couche nucléaire externe (ONL) : corps cellulaires des cellules photoréceptrices organisés en 8 à 9 couches.
- La membrane limitante externe (ELM) : complexes jonctionnels unissant les cellules de Müller et les segments internes des cellules photoréceptrices.
- La couche des photorécepteurs (IS/OS) : segments externes et internes des cônes et bâtonnets. Le segment externe est la partie où se produit l'interaction avec la lumière dans les photorécepteurs. - L’épithélium pigmentaire (RPE) : monocouche de cellules cubiques imprégnées de mélanine qui
permettent d’augmenter l’acuité visuelle.
Au niveau de la fovéa, seules 4 des couches cellulaires de la rétine sont retrouvées : la membrane limitante interne, la couche plexiforme externe, la couche nucléaire externe et la couche des photorécepteurs (57).
Figure 5 : Coupe histologique de la macula. Coloration au bleu azur II de méthylène (méthode de
Richardson) ; le trait = 100 µm.
1.3. La tomographie par cohérence optique
1.3.1. Généralités et historique
La tomographie par cohérence optique permet la visualisation in vivo de l’organisation histologique des diverses couches rétiniennes, telle que décrite dans les pages précédentes ; c’est en quelque sorte une « biopsie optique » de la rétine.
La tomographie par cohérence optique (OCT) est une technique d’imagerie de haute résolution développée par l’équipe de David Huang au début des années 1990 (59). Elle s’est depuis imposée en ophtalmologie comme modalité essentielle de diagnostic et de suivi du glaucome et des affections rétiniennes et maculaires. Via l’utilisation de la lumière infrarouge, l’OCT permet de générer de manière non invasive des images en 3-dimensions et des coupes transversales des structures internes de tissus biologiques (60). Il est dès lors aisé de détecter la présence d’anomalies microscopiques. Les premiers appareils disponibles commercialement utilisaient un mode de détection dans le domaine temporel (TD-OCT), permettant d'acquérir des données à une vitesse de 400 balayages axiaux par seconde avec une résolution axiale de 8-10 µm dans les tissus (61). Au cours des dernières années, plusieurs générations d’appareils OCT ont été développées dans le but d’optimiser les caractéristiques du système, en termes de vitesse et de sensibilité (62). Ces efforts ont permis l’introduction sur le marché d’un nouveau système de détection à domaine spectral, ou domaine de Fourier (SD-OCT) en 2006 (63). Cette technique permet d'atteindre des vitesses de balayage entre 18 000 et 40 000 balayages axiaux par seconde avec une résolution d’environ 5 µm dans les tissus, résultant en pratique en une acquisition de données d’environ 70 fois plus rapide (64, 65).
La technologie à domaine spectral a été choisie dans le cadre de cette étude, car en plus du fait que l’OCT est reconnu pour sa simplicité d’utilisation (66), les améliorations en termes de vitesse d’acquisition et de qualité d’image s’avéraient très avantageuses dans le cadre du suivi de patients souffrant de handicaps physiques sévères et de troubles de motilité oculaire (tel que le nystagmus en position primaire). C’est donc cette technologie qui sera présentée plus en détail dans les prochaines sections de ce mémoire.
1.3.2. L’OCT à domaine spectral
1.3.2.1. Fonctionnement
Le concept de l’utilisation de l’interférométrie spectrale, soit l’exploitation des interférences intervenant entre plusieurs ondes a été proposé par Fercher et coll. en 1995 (67). Le SD-OCT étudie les fréquences des rayons réfractés au lieu de leur temps de trajet comme le faisait le TD-OCT. L’appareil utilise une source lumineuse de grande largeur spectrale et son système d’acquisition comporte un spectromètre constitué d’un réseau de diffraction et d’une caméra CCD linéaire qui permet de surveiller l'extérieur des yeux et d’aider à analyser l'alignement (65, 68). Une schématisation du système est présentée dans la figure 6.
Figure 6 : Le système SD-OCT.
(Source : Sacchet, D., 2010 (68))
Les rayons lumineux provenant de la source de lumière sont transmis le long de deux chemins optiques : un menant à l’échantillon (l’œil), et un chemin de référence dont le miroir est fixe contrairement au TD-OCT.
Le spectromètre mesure simultanément plusieurs longueurs d'onde de la lumière réfléchie par les miroirs et provenant des 2 chemins optiques, et utilise la transformation de Fourier pour résoudre les signaux d’interférence (65, 68).
1.3.2.2. Qualité des mesures et reproductibilité
1.3.2.2.1. Artéfacts
Les améliorations des dispositifs de SD-OCT mentionnées plus haut, soit des vitesses de balayage accrues et une résolution supérieure, présentent un avantage supplémentaire : elles permettent d’obtenir des scans de densité plus élevée et présentant une diminution des artéfacts dus aux mouvements (69). Ho et coll. ont comparé les mesures effectuées au niveau maculaire avec plusieurs dispositifs de SD-OCT (dont le Cirrus HD-OCT) avec celles effectuées avec le Stratus OCT, un TD-OCT, chez des yeux présentant diverses pathologies oculaires. Le Cirrus HD-OCT a obtenu le plus bas pourcentage de scans présentant des artéfacts en tous genres (variation de 68,5 % à 90,6 % pour l’ensemble des appareils ; 73,8 % avec le TD-OCT) et le plus bas pourcentage de scans présentant des valeurs d’épaisseur fovéale incorrectes et cliniquement significatives (variation de 11,1 % à 45,2 % pour l’ensemble des appareils). Il est à noter que lors de cette dernière évaluation, le plus haut taux d’erreurs a été obtenu avec le Stratus OCT (TD-OCT) (70). Dans leur étude, Giani et coll. ont évalué les protocoles standards de mesure d’épaisseurs au niveau maculaire chez des yeux normaux et pathologiques. Le pourcentage d’examens affectés par au moins une erreur dans la segmentation de la rétine était plus élevé avec le Stratus OCT (TD-OCT) qu’avec le Cirrus HD-OCT (SD-OCT) (26,61 % vs 8,2 %) et les erreurs dans la détermination automatique des limites de la rétine étaient significativement moins nombreuses avec le Cirrus (p < 0,001). Le taux d’erreurs observées dans un scan individuel était significativement plus faible avec le Cirrus (SD-OCT) qu’avec celui du Stratus (TD-OCT) (p < 0,001) (71).
1.3.2.2.2. Reproductibilité
Il a été démontré que la reproductibilité du SD-OCT est supérieure à celle du TD-OCT (72, 73). Les résultats de quelques études conduites chez des patients atteints de différents types d’affections oculaires ainsi que chez des sujets mineurs (74-77) sont détaillés dans le tableau 2. Ils témoignent de la grande reproductibilité des tests effectués plus spécifiquement avec le Cirrus HD-OCT (SD-OCT) en comparaison avec le Stratus OCT (TD-OCT).
Tableau 2 : Résultats d’études évaluant la reproductibilité du Cirrus HD-OCT.
Les résultats des études présentées dans cette section démontrent que le Cirrus HD-OCT (SD-OCT) faisait partie des meilleurs instruments d’OCT disponibles et validés lors de l’instigation de ce projet de recherche. Il demeure d’ailleurs, à ce jour, un des SD-OCT les plus utilisés dans le monde. La forte reproductibilité des résultats, la diminution des erreurs de segmentation de la rétine chez des yeux présentant des pathologies oculaires et la diminution des erreurs dues aux mouvements favorisent l’obtention de données de qualité chez des patients ataxiques. Ceux-ci présentant une occurrence de mouvements oculaires involontaires plus importante que les individus sains, auxquels peuvent s’ajouter des épisodes de spasmes musculaires chez les patients les plus atteints, il était important de pouvoir réaliser les tests d’imagerie avec la durée d’acquisition la plus brève possible sans sacrifice dans la qualité/fiabilité des mesures.
Références population Devis de l'étude - Paramètres OCT mesurés
Principaux résultats et conclusions en lien avec la reproductibilité du Cirrus HD-OCT Forooghian 2008 réf.77 Patients diabétiques présentant un œdème maculaire cliniquement significatif
Transversale; Comparaison avec un TD-OCT (Stratus) - Mesures d'épaisseurs et de volume maculaires
Le Stratus et le Cirrus ont tous 2 démontré une grande reproductibilité intra-séance des mesures, avec des CR < 19 et 21 μm respectivement, des CV respectifs < 3,2% et 2,9% et des ICC respectifs > 0,92 et 0,83. Si ces systèmes ne peuvent pas être utilisés de manière interchangeable , ils apparaissent tout aussi fiable pour générer des mesures maculaires pour la pratique clinique et la recherche.
Leung 2009 réf.78
Sujets sains et patients atteints de glaucome
Prospective transversale; Comparaison avec un TD-OCT (Stratus) - Mesures d'épaisseurs de la RNFL
Le CR intra-séance du Cirrus HD-OCT variait entre 5,12 et 15,02 µm, et le CR inter-séances entre 4,31 et 22,01 µm. Le Cirrus HD-OCT a démontré une variabilité dans les mesures inférieure à celle du Stratus OCT, avec des différences significatives principalement au niveau des mesures d'épaisseurs des quadrants horaires de la RNFL.
Parravano 2010 réf.79
Patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge (forme exsudative)
Transversale - Mesures d'épaisseurs maculaires (centrale et sectorielles)
Le CR était de 42,4 µm (10,5%) pour la CST et variait entre 12,1 µm (3,7%) et 41,8 µm (11,4%) pour les mesures sectorielles. Suite à l'exclusion des yeux pour lesquels des erreurs de segmentation de la rétine ont été observées (6/49; 12,24%), les valeurs révisées du CR étaient de 26,1 µm (8,1%) pour la CST, avec des variations de 10,3 µm (3,8%) à 30,2 µm (8,3%) pour les mesures sectorielles. Dans l'ensemble, le Cirrus présente une bonne variabilité test-retest lors des analyses des épaisseurs maculaires centrales et sectorielles, avec une faible incidence d'artefacts.
Altemir 2013 réf.80
Sujets sains mineurs Prospective transversale - Mesures d'épaisseurs de la RNFL et mesures maculaires
les CV intraobservateur des mesures de la RNFL variaient entre 2,24% et 5,52%, et celui de la CST était de 0,97%. Un ICC > 0,8 a été obtenu pour tous les paramètres. Le CV interobservateur variait de 2,23% à 5,18% pour les mesures de RNFL, et était de 0,82% pour la CST.L'ICC était > 0,75. Tous les paramètres évalués étaient hautement reproductibles, et la répétabilité était légèrement meilleure chez les enfants âgés de 10 ans que chez ceux de moins de 9 ans.
OCT: Tomographie par cohérence optique, TD-OCT: appareil utilisant un mode de détection dans le domaine temporel, CV: coefficient de variation,CR: coefficient de répétabilité, ICC: coefficient de corrélation intra-classe.
1.3.2.3. Visualisation des couches rétiniennes à l’aide de l’OCT
L’OCT permet de réaliser une « biopsie optique » de la rétine, les différentes couches cellulaires étant bien délimitées sur les images obtenues (78). La figure 7 permet de comparer la délimitation des couches sur une image d’OCT (A, C) avec celle observée sur une coupe histologique de la rétine (B).
Figure 7 : Comparaison de la délimitation des couches rétiniennes d’un sujet sain observée avec l’OCT à
celle obtenue sur une coupe histologique. A. Coupe transversale de la macula à l’OCT. B. Visualisation par microscopie optique de la macula et de la fovéa humaines suite à une coloration au bleu azur II de méthylène (méthode de Richardson) ; le trait = 100 µm. C. Image de la macula et du disque optique obtenue par OCT. ELM : Membrane limitante externe ; GCL : Couche de cellules ganglionnaires ; ILM : Membrane limitante interne ; INL : Couche nucléaire interne ; IPL: Couche plexiforme interne; IS/OS : Jonction entre les segments internes et externes des photorécepteurs (cônes et bâtonnets) ; ONL : Couche nucléaire externe ; OPL: Couche plexiforme externe; NFL : Couche de fibres nerveuses rétiniennes ; RPE : Épithélium pigmentaire.
(Sources :
http://meditec.zeiss.com/content/dam/Meditec/downloads/pdf/Cirrus/Cirrus_Education_View_Retinal_Layers_li nk.pdf (A) ; Milam et coll., 2006 (58) (B) ; http://www.zmpbmt.meduniwien.ac.at/index.php?id=320&L=1 (C))
1.3.2.4. Protocoles d’acquisition du Cirrus HD-OCT
Le logiciel intégré dans l’appareil contient différents protocoles d’acquisition et d’analyse de données d’examens effectués sur les 2 yeux. Ces protocoles d’acquisition et d’analyse permettent de générer des cubes de données à travers des grilles de 6x6 mm2 de côté. Les principaux sont les protocoles « Macular
Cube » (Cube maculaire) 512 x 128 ou 200 x 200 et « Optic Disc Cube » (Cube papillaire) 200 x 200 (le premier chiffre correspondant au nombre de lignes d’examen horizontal, et le deuxième au nombre d’examens axiaux). Le protocole « Optic Disc Cube » 200 x 200 fournit les évaluations de la couche de fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) et de la tête du nerf optique (ONH). Les examens du cube maculaire fournissent une évaluation qualitative et quantitative de la rétine. L’algorithme de segmentation du système calcule à partir des images obtenues les données d’épaisseur des paramètres rétiniens (65, 79). Les valeurs calculées sont comparées aux données de sujets de même âge contenues dans une base de données normative d’adultes seulement intégrée au logiciel (65).
1.3.3. Utilisation de l’OCT en ophtalmologie
La section précédente a permis de démontrer que le Cirrus HD-OCT est un instrument valide et fiable en comparaison avec les anciens modèles utilisant un mode de détection dans le domaine temporel. Ce procédé d’imagerie permettant la caractérisation morphologique de cellules neuronales appartenant au système nerveux central (par exemple les cellules ganglionnaires dont les axones constituent la RNFL et les corps cellulaires la GCL), plusieurs études sont menées pour évaluer son utilité dans le diagnostic et le suivi de différents troubles neurodégénératifs (80, 81). Nous traiterons en premier lieu d’anomalies observées avec l’OCT dans quelques pathologies ayant des répercussions au niveau de la rétine et impliquant une perte axonale au niveau cérébral et/ou optique (66). Nous nous pencherons ensuite sur les observations effectuées chez des patients souffrant d’ARSACS.
1.3.3.1. Exemples de pathologies responsables d’une atteinte des couches rétiniennes
1.3.3.1.1. Le glaucome
L’intérêt de l’OCT dans la pratique clinique a été mis en évidence entre autres lors des études menées sur le glaucome au cours des dernières années.
Le glaucome est caractérisé par une perte progressive des cellules ganglionnaires de la rétine et des lésions du nerf optique responsables d’une diminution graduelle du champ visuel menant à la cécité. Des études ont démontré que des changements structurels de l’ONH et de la RNFL sont détectables par OCT bien avant que la preuve de l’atteinte glaucomateuse ne puisse être observée au niveau du champ visuel (82, 83). Même s’il n’y a pas de cadre de référence pour la détection et le suivi des dommages structurels liés au glaucome, l’évaluation de la RNFL est actuellement l’approche la plus couramment utilisée (79) ; une diminution de l’épaisseur de la RNFL est observée à l’OCT dans le glaucome.
1.3.3.1.2. Évaluation de formes d’ataxie héréditaire autres que l’ARSACS
En ce qui a trait à l’ataxie de Friedreich, comme dans le cas du glaucome, l’OCT a révélé une diminution de l’épaisseur moyenne de la RNFL chez la plupart des patients (84, 85).
Une diminution significative de l’épaisseur moyenne de la RNFL (66, 86) et de l’épaisseur globale de la région maculaire (87) a également été observée chez des patients atteints de certaines formes d’ataxie spinocérébelleuse.
1.3.3.2. Changements morphologiques au niveau rétinien chez des patients atteints d’ARSACS
Peu d’études ont été effectuées sur les changements morphologiques rétiniens dans l’ARSACS et leurs caractérisations à l’OCT. Elles portaient toutes sur un très petit nombre de patients (1 à 5 patients). Les prochains paragraphes en font état.
Des analyses effectuées en 2010 à l’aide de l’OCT chez un patient londonien souffrant d’un syndrome ataxique non identifié ont montré une épaisseur de la RNFL moyenne de 181 µm à l’œil droit, et de 169 µm à l’œil gauche, mesures qui se situent bien au-delà de la limite supérieure de l'intervalle comprenant 99 % des résultats considérés comme normaux. À cause des anomalies rétiniennes observées lors de son examen ophtalmologique et confirmées par OCT, son gène SACS a été séquencé, révélant un diagnostic d’ARSACS (88). D’autres études réalisées depuis chez des patients non originaires du Québec ont rapporté cet épaississement de la RNFL, caractérisé de façon quantitative grâce à l’OCT (89-91).
Les premières descriptions du fond d’œil de patients atteints d’ARSACS ont conduit à une interprétation partiellement erronée de la nature des changements rétiniens se produisant chez ces patients. Bouchard et coll. ont mentionné la présence de fibres rétiniennes hypermyélinisées saillantes irradiant depuis le disque optique (3), qui ont été assimilées aux fibres observées chez les patients atteints de myélinisation persistante de la rétine. L'utilisation de techniques d'imagerie optique a permis de différencier ces 2 types de fibres, et de mettre ainsi un terme à la controverse sur la nature des fibres rétiniennes chez les patients atteints d’ARSACS (90, 92).
Vingolo et coll. ont observé que les patients atteints de myélinisation persistante présentent une zone d’ombrage en arrière des fibres myélinisées due à leur hyperréflectivité qui porte atteinte à la pénétration du laser (90) (figure 8). Ils ont également constaté chez ces patients une augmentation de l'épaisseur de la RNFL uniquement dans la zone des fibres myélinisées. Garcia- Martin et coll. ont également démontré que l'épaississement de la RNFL était localisé dans la région temporale supérieure chez ces patients. En revanche, les patients atteints d’ARSACS présentaient une augmentation régulière de la RNFL dans l’ensemble des quadrants et ne présentaient pas de zone d’ombrage en arrière des fibres sur les images d’OCT.
Chez les patients atteints de myélinisation persistante, la myélinisation du nerf optique se poursuit en formant des stries au niveau des fibres nerveuses de la rétine, témoignant de la présence d’oligodendrocytes, normalement absents de celle-ci. Ces fibres ne sont retrouvées que chez 0,3 à 1 % de la population (93). Bien qu’il soit possible de les observer chez des patients ataxiques, il est fort probable que la majorité d’entre eux ne présentent qu’une densité élevée de la RNFL et que cette particularité soit la cause de l’aspect « pseudo-myélinisé » (90) observé lors de l’examen du fond d’œil. Quelques auteurs suggèrent que la recherche d’une augmentation de densité de la RNFL avec l’OCT pourrait être un critère de diagnostic d’ARSACS plus efficace que celle des fibres nerveuses hypermyélinisées, et contribuerait à limiter les erreurs de diagnostic dans des cas de mutations non répertoriées (93, 94).
Figure 8 : Comparaison des caractéristiques oculaires observées sur fond d’œil (A-C) et avec l’OCT (D-L)
chez des patients atteints de myélinisation persistante de la rétine et d’ARSACS et chez un patient sain.Œil droit d’un sujet avec myélinisation persistante de la rétine : (A) le fond d’œil révèle les fibres myélinisées
entourant les vaisseaux rétiniens ; elles sont responsables de la coloration blanc-jaunâtre localisée dans la région temporale supérieure du disque optique ; (D) la carte d‘épaisseur rétinienne est similaire à celle observée chez le patient normal (F) ; (G) ** ombrage postérieur visible sur le scan de la RNFL. Œil gauche
d’un sujet atteint d’ARSACS : (B) le fond d’œil révèle l’apparence pseudo-myélinisée ; l’épaississement est
visible sur la carte d’épaisseur rétinienne (E) et sur le scan de la RNFL (H). (C) Fond d’œil normal (œil gauche).
CHAPITRE II : Présentation du projet de recherche
2.1. Pertinence et objectifs
La revue de la littérature présentée dans la première partie a mis en évidence l’importance des recherches menées à l’échelle mondiale pour mieux comprendre l’ARSACS et progresser au niveau du suivi et des modalités de traitement de cette maladie. La présente étude vise à contribuer à la caractérisation des dommages rétiniens observés chez les patients atteints d’ARSACS originaires du Québec à l’aide du Cirrus HD-OCT. La facilité d’utilisation de cet appareil en fait une méthode appropriée pour l'examen de personnes aux prises avec de graves handicaps physiques, à l’instar des patients ataxiques les plus atteints (66). Quelques études transversales relatives à l’utilisation de l’OCT chez des petites cohortes de patients non québécois (1 à 5 sujets) ont fait état d’un épaississement anormal de la RNFL (voir section 1.3.3.).
Les trois objectifs principaux du projet consistent à :
1) Mesurer de façon objective et quantifiable les valeurs d’épaisseurs rétiniennes observées chez des patients ataxiques originaires du Québec à l’aide de l’OCT à domaine spectral, et les comparer avec celles obtenues dans un groupe contrôle constitué de volontaires sains.
2) Comparer l’évolution sur une période de 20 mois des épaisseurs rétiniennes chez des patients ARSACS par rapport à l’évolution chez des sujets sains d’âge similaire.
3) Évaluer les corrélations existant entre les valeurs recueillies à l’aide de l’OCT chez les patients ARSACS et des indicateurs de la sévérité de la maladie (scores obtenus à l’aide d’échelles neurologiques standardisées).
