Résumé : Certains patients présentent des situations cliniques particulièrement complexes qui imposent une réflexion appro-fondie sur les indications et contre-indications des traitements médicamenteux en cours et sur les ajustements posologiques ou thérapeutiques à proposer. Cette vignette clinique illustre quelques problèmes rencontrés lors de l’instauration, de la surveillance (pour des médicaments à index thérapeutique étroit) et de l’arrêt de certaines médications essentielle-ment pour des raisons de sécurité d’emploi. Le cas clinique concerne un patient diabétique de type 2 et hypertendu, coro-narien connu, présentant une insuffisance cardiaque dans un contexte de fibrillation auriculaire, compliquée d’une insuffi-sance rénale sévère.
mots-clés : Anticoagulation - Fibrillation auriculaire - Insuffisance cardiaque - Insuffisance rénale - Metformine - Monitoring - Pharmacothérapie
Howtoinitiate, optimiseandstoppHaRmacological tReatments : applications inReallife
summaRy : Some patients are exposed to complex clinical situations, which impose a careful analysis of both the indi-cations and contra-indiindi-cations of ongoing pharmacological treatments as well as of the dosing or drug adjustments to be proposed. This article illustrates some problems encounte-red when a new drug therapy is initiated, when medications with narrow therapeutic window should be supervised and when some drugs should be stopped mainly for safety reasons. The clinical case relates the story of a patient with type 2 dia-betes, arterial hypertension and coronary heart disease, who presents a congestive heart failure associated with an episode of atrial fibrillation and a severe renal insufficiency. KeywoRds : Anticoagulation - Atrial fibrillation - Congestive heart failure - Metformin - Monitoring - Pharmacotherapy - Renal insufficiency
A.J. S
cheen(1)
Instaurer, surveiller et interrompre des traitements
médicamenteux : un exercice pratique en vie réelle
in t Ro d u c t i o n
Les subtilités de la pharmacothérapie ne sont pas faciles à appréhender pour l’étudiant en médecine et même bon nombre de praticiens (1). La prescription d’un médicament est devenue un geste trop souvent banalisé par le médecin, alors que bien gérer le couple «patient-médi-cament» n’est pas toujours une tâche aisée (2). La démarche doit, idéalement, se faire en deux étapes, à la fois indispensables et complémen-taires. Tout d’abord, il convient de se centrer sur le patient, en posant le bon diagnostic conduisant à la bonne indication, en évaluant le profil de risque général tenant compte des autres comorbi-dités et en repérant les éventuelles contre-indica-tions à la prescription de tel ou tel médicament. Ensuite, il convient de se focaliser sur le médi-cament à prescrire en faisant le meilleur choix en fonction de l’évaluation préalable du patient, en connaissant les modalités de son administra-tion, en respectant la bonne posologie, en évitant les interactions médicamenteuses néfastes et en ayant en mémoire les éventuelles manifestations indésirables.
Nous avons vu, dans trois articles didactiques successifs parus récemment dans la revue, com-ment instaurer un traitecom-ment médicacom-menteux (3), comment surveiller et optimiser ce traitement (4) et, enfin, comment l’interrompre si nécessaire, selon les circonstances (5). Dans cet article, nous proposons une mise en application pratique de ces trois moments-clé en se basant sur une his-toire clinique dans laquelle la problématique de la pharmacothérapie est devenue particulièrement complexe, surtout avec la survenue d’une fibril-lation auriculaire entraînant une insuffisance car-diaque et l’aggravation d’une insuffisance rénale (6). Ce type d’intrications pathologiques est de plus en plus fréquent, en particulier dans la popu-lation âgée, par ailleurs soumise à une polymédi-cation (7).
pR é s e n tat i o n d e l a v i g n e t t e
Monsieur HP, âgé de 68 ans, est hospita-lisé pour insuffisance cardiaque symptoma-tique avec dyspnée au moindre effort (stade III NYHA) et œdème des membres inférieurs. Il signale également des palpitations récentes. On note, dans ses antécédents, une hyperten-sion artérielle connue de longue date et un dia-bète de type 2 diagnostiqué à l’âge de 60 ans au moment où le patient avait été hospitalisé pour un syndrome coronarien aigu. Son traitement habituel comprend de l’acide acétylsalicylique 100 mg/jour, de la simvastatine 40 mg/jour,
(1) Professeur ordinaire, Université de Liège, Chef de Service, Service de Diabétologie, Nutrition et Mala-dies métaboliques et Unité de Pharmacologie clinique, CHU de Liège.
La glycémie non à jeun s’élève à 215 mg/dl et le taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) est mesuré à 8,5 % (70 mmol/mol). La concentration de cholestérol LDL est à l’objectif thérapeutique chez un patient coronarien connu (65 mg/dl). Le taux d’acide urique est modérément accru à 70 mg/l. L’ionogramme est normal avec, notam-ment, un sodium à 139 mmol/l et un potassium à 4,8 mmol/l. Les tests de cytolyse hépatique (transaminases) sont modérément accrus (1,5 à 2 fois la limite supérieure des valeurs nor-males).
Qu e s t i o n s p o s é e s
1) Il est décidé d’instaurer un traitement par digoxine et de débuter une anticoagulation classique. Expliquez les raisons de ces deux traitements et décrivez comment vous allez ins-taurer l’anticoagulation.
du nébivolol 5 mg/jour, du périndopril 10 mg/ jour, de l’indapamide 2,5 mg/jour et de l’allo-purinol 100 mg/jour. Son diabète est traité par metformine 3 x 850 mg/jour et sitagliptine 100 mg/jour (tableau I). A l’admission, la pression artérielle est de 140/90 mm Hg, mais le pouls est rapide à 108/min et irrégulier. L’examen clinique révèle des râles humides sur un demi-travers de main aux deux bases, un foie de stase débordant de 3 travers de doigt et un œdème des chevilles prenant le godet.
L’électrocardiogramme montre une hyper-trophie ventriculaire gauche et une arythmie complète par fibrillation auriculaire. Une échographie transoesophagienne révèle une maladie mitrale avec suspicion d’un thrombus intraauriculaire gauche. La biologie objective une insuffisance rénale avec un débit de filtra-tion glomérulaire (DFG) estimé par la formule MDRD à 28 ml/min/1,73 m². Il n’existe pas de stigmates d’un infarctus du myocarde récent.
Tableau I. lIsTedesmédIcamenTs (nomsgénérIquesparordrealphabéTIqueeTnomscommercIauxcorrespondanTs) cITésdansceTarTIcle
Nom générique Nom de spécialité Classe Indication
Acénocoumarol Sintrom® Anti-vitamine K Anticoagulant indirect
Acide acétylsalicylique Aspirine®, Asaflow® Inhibiteur de la COX Antiagrégant plaquettaire
Allopurinol Zyloric® Inhibiteur de la xanthine oxydase Hypouricémiant
Anti-goutteux
Digoxine Lanoxin® Glycoside digitalique Cardiotonique
Enoxaparine Clexane® HBPM Anticoagulant direct
Furosémide Lasix® Diurétique de l’anse de Henlé Diurétique (insuffisance cardiaque)
Gliclazide Unidiamicron® Sulfamide hypoglycémiant Antidiabétique
Gliquidone Glurenorm® Sulfamide hypoglycémiant Antidiabétique
Indapamide Fludex® Diurétique apparenté aux thiazides Diurétique (HTA)
Metformine Glucophage®, Metformax® Inhibiteur de la néoglucogenèse Antidiabétique
Nébivolol Nobiten® Bêta-bloquant Cardioprotecteur
Périndopril Coversyl® Inhibiteur ACE Vasodilatateur
Pioglitazone Actos® Thiazolidinedione Antidiabétique
Répaglinide Novonorm® Insulinosécrétagogue Antidiabétique
Simvastatine Zocor® Inhibiteur de l’HMG-CoA réductase Hypocholestérolémiant
Sitagliptine Januvia® Inhibiteur de la DPP-4 Antidiabétique
ACE : angiotensine convertase. COX : cyclo-oxygénase.
soit plus délicate (10). Dès lors, une anticoagu-lation classique est débutée (11).
Il faut d’abord commencer par un anticoa-gulant direct (héparine) avant de poursuivre par un anticoagulant indirect (anti-vitamine K). En effet, l’effet anti-coagulant des dérivés couma-riniques est retardé (le temps que les stocks de vitamine K active soient épuisés) et il existe même un effet procoagulant transitoire suite à l’inhibition plus rapide des protéines C et S (deux inhibiteurs physiologiques de la coagu-lation) (11).
L’anticoagulant direct de référence est l’hé-parine. Alors que l’on a utilisé pendant long-temps l’héparine standard non fractionnée pour les situations d’urgence à visée thérapeutique, il est fait de plus en plus recours aux héparines de bas poids moléculaire (HBPM) (pourtant réservées pendant longtemps aux seules indi-cations prophylactiques). Les HBPM offrent l’avantage de la facilité d’administration (par injection sous-cutanée plutôt que par perfusion intraveineuse), d’une posologie fixe et de la non-nécessité d’un monitoring thérapeutique (suivi du Temps de Céphaline Activée ou TCA pour l’héparine standard) (11). Dans les situa-tions où il existe une indication thérapeutique, on utilisera une double dose d’HBPM par rap-port aux situations où l’héparine est simple-ment prescrite à titre prophylactique. Dans ce cas particulier, on pourra, par exemple, utiliser de l’énoxaparine. La dose thérapeutique usuelle est de 1 mg/kg deux fois par jour. Cependant, l’héparine est éliminée par voie rénale et sa posologie doit être ajustée en fonction du DFG. En cas d’un DFG entre 15 et 30 ml/min/1,73 m² (comme chez le patient de la vignette), la dose recommandée est de 1 mg/kg une fois par jour (ou 0,5 mg/kg deux fois par jour). Une sur-veillance de l’anti-Xa peut éventuellement être conseillée (11).
Le traitement oral par dérivé coumarinique (par exemple, acénocoumarol) pourra être débuté en même temps que l’héparine (dose initiale recommandée 4 mg par jour). Après environ 4 jours d’héparinothérapie, l’anticoa-gulation résultant de l’agent anti-vitamine K sera suffisante (vérifiée par un dosage de l’In-ternational Normalized Ratio ou INR) et l’hé-parinothérapie pourra être interrompue (11). Le dosage de l’acénocoumarol devra être ensuite ajusté régulièrement.
2) Indiquez pourquoi et comment vous allez surveiller, sur le plan biologique, le traitement par digoxine et par acénocoumarol.
2) Indiquez pourquoi et comment vous allez surveiller, sur le plan biologique, le traitement par digoxine et par acénocoumarol.
3) Deux traitements médicamenteux sont interrompus, l’indapamide et la metformine. Indiquez-en les raisons et décrivez les alter-natives pharmacologiques que vous proposez pour les remplacer.
Ré p o n s e s p Ro p o s é e s
1) Il est décidé d’instaurer un traitement par digoxine et de débuter une anticoagulation classique. Expliquez les raisons de ces deux traitements et décrivez comment vous allez ins-taurer l’anticoagulation.
Le patient présente une insuffisance car-diaque globale aggravée par une fibrillation auriculaire avec réponse ventriculaire rapide. Il existe un danger de remettre le patient en rythme sinusal compte tenu de la suspicion d’un thrombus auriculaire qui pourrait être à l’origine d’une embolie cérébrale. Il est donc décidé de simplement ralentir la fréquence de réponse ventriculaire. Le patient est déjà traité par bêta-bloquant (nébivolol). Le médecin débute un traitement par digoxine, un glycoside à action inotrope positive (utile dans le contexte d’insuffisance cardiaque), mais doté d’effets chronotrope et bathmotrope négatifs (8). Dans le cas présent, il n’y a pas de contre-indication à associer la digoxine au traitement déjà en cours par bêta-bloquant, mais la réponse ventriculaire devra être surveillée.
L’anticoagulation est décidée sur la base de l’existence d’une fibrillation auriculaire. Nor-malement, il convient de prendre en compte la balance bénéfices (prévention des embolies) – risques (survenue éventuelle d’hémorragies), en se basant sur les scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED, respectivement (9). Ici cependant, la suspicion d’un thrombus intra-auriculaire impose l’anticoagulation, d’autant plus que le patient ne présente pas de risque hémorragique majeur (son seul facteur de risque connu est une hypertension artérielle, qui paraît cepen-dant assez bien contrôlée).
La présence d’une valvulopathie mitrale écarte le recours aux nouveaux anticoagulants oraux (NACO : agents anti-Xa ou anti-IIa spé-cifiques), qui, à l’heure actuelle et dans notre pays, sont remboursés uniquement en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire. Par ail-leurs, l’insuffisance rénale rendrait également l’utilisation de ces NACOs soit contre-indiquée,
natives pharmacologiques que vous proposez pour les remplacer.
Dans un contexte d’insuffisance cardiaque congestive avec une insuffisance rénale de stade 4, il paraît préférable d’interrompre l’indapamide, un diurétique relativement peu puissant utilisé davantage dans le traitement de l’hypertension artérielle. Chez ce patient décompensé cardiaque, il est préférable de remplacer l’indapamide par un diurétique de l’anse de Henlé (comme le furo-sémide), plus puissant et mieux validé en cas d’insuffisance cardiaque. L’indapamide peut être remplacé par le diurétique de l’anse sans transi-tion et sans précautransi-tion bien particulière, mis à part un contrôle de la pression artérielle et éven-tuellement de la diurèse. Une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie devra, bien entendu, être poursuivie.
L’insuffisance rénale de stade 4 contre-indique formellement la poursuite du traitement par metformine. En effet, le biguanide peut être uti-lisé avec précaution jusqu’à un DFG de 45 ml/ min/1,73 m² et à dose réduite de moitié jusqu’à une valeur seuil de 30 ml/min/1,73 m² (14). Même si la metformine peut être utilisée chez un patient cardiaque, ici l’insuffisance cardiaque relative-ment sévère est un facteur aggravant d’hypoxie tissulaire et d’hypoperfusion hépatique (15). Il existe donc plusieurs raisons d’interrompre la metformine chez ce patient. L’insuffisance rénale représente un risque d’accumulation du médicament. Des concentrations trop élevées de metformine peuvent bloquer la gluconéogenèse hépatique dont un des substrats principaux est le lactate. Le lactate va alors s’accumuler d’autant plus qu’il existe une hypoxie tissulaire favorisant la glycolyse anaérobie (et donc la production de lactate) et une hypoperfusion hépatique (limitant la captation de lactate par le foie). Le risque est donc celui d’une acidose lactique, surtout si cer-taines circonstances favorisent une déshydrata-tion (ou un choc) qui initie alors un cercle vicieux souvent irrémédiable (16).
Comme le contrôle du diabète est déjà insuf-fisant (HbA1c = 8,5 %) sous une dose maximale de metformine, il est évident que l’arrêt de ce médicament entraînera une dégradation sup-plémentaire de l’équilibre glycémique. Par ail-leurs, l’altération de la fonction rénale devrait faire réduire la posologie journalière de sita-gliptine au prorata de la diminution du DFG (pour un DFG < 30 ml/min/1,73 m², la dose doit être réduite à 25 mg/jour). Par ailleurs, l’insuffisance cardiaque concomitante devrait même conduire à l’interruption de l’inhibi-teur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) en La digoxine est un médicament à index
thé-rapeutique étroit, ce qui impose un suivi bio-logique soigneux (monitoring thérapeutique). Son utilisation est d’autant plus délicate que le patient présente une insuffisance rénale déjà avancée et que la digoxine est un médicament avec élimination rénale. Dès lors, un contrôle régulier des taux sanguins de digoxine est recommandé. La biologie devra également sur-veiller la créatinine sanguine et la kaliémie, a
fortiori chez un patient avec une insuffisance
rénale connue et sous diurétique (éviter tout risque d’hypokaliémie qui aggrave la toxicité cardiaque de la digoxine en cas de surdosage).
L’acénocoumarol est un autre médicament à index thérapeutique étroit qui nécessite égale-ment un monitoring thérapeutique. Dans le cas présent, plutôt que de doser le taux plasmatique du médicament (comme pour la digoxine), on mesure l’effet pharmacodynamique du médica-ment. La mesure du taux de Quick a été rem-placée par celle de l’INR, mieux standardisée. La cible à atteindre (généralement entre 2 et 3) dépend ici aussi de la balance entre le risque thrombotique du patient et son risque hémorra-gique (11). Au vu du risque thrombotique élevé avec un risque hémorragique jugé assez limité, un INR de l’ordre de 3 (plutôt que 2) paraît un objectif raisonnable.
La digoxine et les dérivés coumariniques sont des médicaments à index thérapeutique étroit, par ailleurs sujets à des interactions médica-menteuses via des interférences au niveau de la p-glycoprotéine ou des cytochromes P450 (12). Vu le nombre important de médicaments déjà pris par le patient, le praticien devra être atten-tif au problème des interactions médicamen-teuses susceptibles de modifier fortement les concentrations plasmatiques et, donc, d’entraî-ner des manifestations indésirables (13). Tout ajout d’un nouveau médicament demandera une réflexion appropriée pour éviter ce type de problème. D’une façon générale, le risque d’interactions doit amener à un renforcement du monitoring thérapeutique des médicaments à index thérapeutique étroit (13). Rappelons également que l’efficacité des anticoagulants anti-vitamine K, comme l’acénocoumarol, peut varier en fonction des apports alimentaires de vitamine K, ce qui doit faire donner des conseils diététiques, mais surtout renforcer le monitoring thérapeutique.
3) Deux traitements médicamenteux sont interrompus, l’indapamide et la metformine. Indiquez-en les raisons et décrivez les
alter-Bi B l i o g R a p H i e
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raison des incertitudes concernant cette classe de médicaments et le risque de décompensa-tion cardiaque (17). On ne peut pas non plus utiliser une thiazolinidinedione (pioglitazone), formellement contre-indiquée en cas d’insuffi-sance cardiaque (alors que cette classe pharma-cologique peut théoriquement être utilisée en cas d’insuffisance rénale) (18). Les agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 sont également contre-indiqués au vu de la sévérité de l’insuffisance rénale (19). Certains sulfa-mides (gliclazide, gliquidone) ou le répaglinide pourraient éventuellement être utilisés avec prudence puisqu’ils ne sont pas formellement contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale (19). Cependant, compte tenu de la situation hémodynamique instable, il est sans doute pré-férable de recourir, au moins transitoirement, à une insulinothérapie. Cette dernière peut débuter avec une injection d’insuline basale par jour (éventuellement complétée par des supplé-ments d’insuline rapide au repas) ou par une injection d’une préparation d’insuline prémixée deux fois par jour.
Il n’est pas exclu que le traitement appro-prié de l’insuffisance cardiaque permette une meilleure stabilisation hémodynamique et une certaine récupération de la fonction rénale (si la composante fonctionnelle pré-rénale était importante). Si c’est le cas, un réajustement du traitement antidiabétique pourra éventuelle-ment être envisagé ultérieureéventuelle-ment en fonction du niveau du DFG récupéré (19).
co n c l u s i o n
Cette vignette clinique met en exergue toute la complexité de la pharmacothérapie dans cer-taines situations cliniques précaires. Elle illustre l’importance de prendre en compte à la fois la situation clinique et biologique du patient et les caractéristiques pharmacocinétiques et phar-macodynamiques des médicaments utilisés. Les traitements pharmacologiques doivent être sans cesse réévalués en fonction de la mou-vance de la situation clinique et l’apport du monitoring thérapeutique est évident pour les médicaments à index thérapeutique étroit. Dans ce cas particulier, la coexistence d’une insuffi-sance cardiaque et d’une insuffiinsuffi-sance rénale, chez un patient présentant par ailleurs d’autres comorbidités, complique fortement la prise en charge et donne au raisonnement thérapeutique toute sa valeur (1).
Les demandes de tirés à part sont à adresser au Pr A.J. Scheen, Département de Médecine, CHU Site Sart Tilman, 4000 Liège, Belgique.
