Membres du jury
Monsieur le Professeur RODIEN Patrice | Président Monsieur le Professeur COUTANT Régis | Directeur Madame le Professeur PELLIER Isabelle | Membre
Madame le Docteur DE CARLI Emilie | Membre
2018-2019
THÈSE
pour le
DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE Qualification en PEDIATRIE
Evaluation des anomalies endocriniennes au diagnostic des tumeurs cérébrales de l’enfant
Etude rétrospective de 2005 à 2015
PEAUD-PADINHA Clémence
Née le 04 septembre 1988 à Angers (49)
Sous la direction de M. COUTANT Régis
B
ENGAGEMENT DE NON PLAGIAT
Je, soussignée Clémence PEAUD-PADINHA ...
déclare être pleinement consciente que le plagiat de documents ou d’une partie d’un document publiée sur toutes formes de support, y compris l’internet, constitue une violation des droits d’auteur ainsi qu’une fraude caractérisée.
En conséquence, je m’engage à citer toutes les sources que j’ai utilisées pour écrire ce rapport ou mémoire.
signé par l'étudiante le 07/07/2018
LISTE DES ENSEIGNANTS DE L’UFR SANTÉ D’ANGERS
Directeur de l'UFR : Pr Nicolas Lerolle
Directeur adjoint de l'UFR et directeur du département de pharmacie : Pr Frédéric Lagarce Directeur du département de médecine :
PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS
ABRAHAM Pierre Physiologie Médecine
ANNWEILER Cédric Gériatrie et biologie du vieillissement Médecine
ASFAR Pierre Réanimation Médecine
AUBE Christophe Radiologie et imagerie médicale Médecine
AUGUSTO Jean-François Néphrologie Médecine
AZZOUZI Abdel Rahmène Urologie Médecine
BARON-HAURY Céline Médecine générale Médecine
BAUFRETON Christophe Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine
BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie Pharmacie
BEYDON Laurent Anesthésiologie-réanimation Médecine
BIGOT Pierre Urologie Médecine
BONNEAU Dominique Génétique Médecine
BOUCHARA Jean-Philippe Parasitologie et mycologie Médecine
BOUVARD Béatrice Rhumatologie Médecine
BOURSIER Jérôme Gastroentérologie ; hépatologie Médecine
BRIET Marie Pharmacologie Médecine
CAILLIEZ Eric Médecine générale Médecine
CALES Paul Gastroentérologe ; hépatologie Médecine
CAMPONE Mario Cancérologie ; radiothérapie Médecine
CAROLI-BOSC François-Xavier Gastroentérologie ; hépatologie Médecine CHAPPARD Daniel Cytologie, embryologie et cytogénétique Médecine
CONNAN Laurent Médecine générale Médecine
COUTANT Régis Pédiatrie Médecine
COUTURIER Olivier Biophysique et médecine nucléaire Médecine
CUSTAUD Marc-Antoine Physiologie Médecine
DE BRUX Jean-Louis Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine
DESCAMPS Philippe Gynécologie-obstétrique Médecine
DINOMAIS Mickaël Médecine physique et de réadaptation Médecine
DIQUET Bertrand Pharmacologie Médecine
DUCANCELLE Alexandra Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
DUVAL Olivier Chimie thérapeutique Pharmacie
DUVERGER Philippe Pédopsychiatrie Médecine
EVEILLARD Mathieu Bactériologie-virologie Pharmacie
FANELLO Serge Épidémiologie ; économie de la santé et prévention
Médecine
FAURE Sébastien Pharmacologie physiologie Pharmacie
FOURNIER Henri-Dominique Anatomie Médecine
FURBER Alain Cardiologie Médecine
GAGNADOUX Frédéric Pneumologie Médecine
GARNIER François Médecine générale Médecine
GASCOIN Géraldine Pédiatrie Médecine
GOHIER Bénédicte Psychiatrie d'adultes Médecine
GRANRY Jean-Claude Anesthésiologie-réanimation Médecine
GUARDIOLA Philippe Hématologie ; transfusion Médecine
GUILET David Chimie analytique Pharmacie
HAMY Antoine Chirurgie générale Médecine HUNAULT-BERGER Mathilde Hématologie ; transfusion Médecine
IFRAH Norbert Hématologie ; transfusion Médecine
JEANNIN Pascale Immunologie Médecine
KEMPF Marie Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière
Médecine
LACCOURREYE Laurent Oto-rhino-laryngologie Médecine
LAGARCE Frédéric Biopharmacie Pharmacie
LARCHER Gérald Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie LASOCKI Sigismond Anesthésiologie-réanimation Médecine
LEGRAND Erick Rhumatologie Médecine
LERMITE Emilie Chirurgie générale Médecine
LEROLLE Nicolas Réanimation Médecine
LUNEL-FABIANI Françoise Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière
Médecine
MARCHAIS Véronique Bactériologie-virologie Pharmacie
MARTIN Ludovic Dermato-vénéréologie Médecine
MENEI Philippe Neurochirurgie Médecine
MERCAT Alain Réanimation Médecine
MERCIER Philippe Anatomie Médecine
PAPON Nicolas Parasitologie mycologie Pharmacie
PASSIRANI Catherine Chimie générale Pharmacie
PELLIER Isabelle Pédiatrie Médecine
PICQUET Jean Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire Médecine
PODEVIN Guillaume Chirurgie infantile Médecine
PROCACCIO Vincent Génétique Médecine
PRUNIER Fabrice Cardiologie Médecine
REYNIER Pascal Biochimie et biologie moléculaire Médecine RICHARD Isabelle Médecine physique et de réadaptation Médecine
RICHOMME Pascal Pharmacognosie Pharmacie
RODIEN Patrice Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques
Médecine ROHMER Vincent Endocrinologie, diabète et maladies
métaboliques Médecine
ROQUELAURE Yves Médecine et santé au travail Médecine
ROUGE-MAILLART Clotilde Médecine légale et droit de la santé Médecine ROUSSEAU Audrey Anatomie et cytologie pathologiques Médecine ROUSSEAU Pascal Chirurgie plastique, reconstructrice et
esthétique Médecine
ROUSSELET Marie-Christine Anatomie et cytologie pathologiques Médecine
ROY Pierre-Marie Thérapeutique Médecine
SAINT-ANDRE Jean-Paul Anatomie et cytologie pathologiques Médecine SAULNIER Patrick Biophysique pharmaceutique et
biostatistique
Pharmacie
SERAPHIN Denis Chimie organique Pharmacie
SUBRA Jean-François Néphrologie Médecine
UGO Valérie Hématologie ; transfusion Médecine
URBAN Thierry Pneumologie Médecine
VAN BOGAERT Patrick Pédiatrie Médecine
VENIER Marie-Claire Pharmacotechnie Pharmacie
VERNY Christophe Neurologie Médecine
WILLOTEAUX Serge Radiologie et imagerie médicale Médecine
iii MAÎTRES DE CONFÉRENCES
ANGOULVANT Cécile Médecine Générale Médecine
ANNAIX Véronique Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie
BAGLIN Isabelle Pharmaco-chimie Pharmacie
BASTIAT Guillaume Biophysique et biostatistique Pharmacie
BEAUVILLAIN Céline Immunologie Médecine
BELIZNA Cristina Médecine interne Médecine
BELLANGER William Médecine générale Médecine
BELONCLE François Réanimation Médecine
BENOIT Jacqueline Pharmacologie et pharmacocinétique Pharmacie
BIERE Loïc Cardiologie Médecine
BLANCHET Odile Hématologie ; transfusion Médecine
BOISARD Séverine Chimie analytique Pharmacie
CAPITAIN Olivier Cancérologie ; radiothérapie Médecine
CASSEREAU Julien Neurologie Médecine
CHEVAILLER Alain Immunologie Médecine
CHEVALIER Sylvie Biologie cellulaire Médecine
CLERE Nicolas Pharmacologie Pharmacie
COLIN Estelle Génétique Médecine
DE CASABIANCA Catherine Médecine générale Médecine
DERBRE Séverine Pharmacognosie Pharmacie
DESHAYES Caroline Bactériologie virologie Pharmacie
FERRE Marc Biologie moléculaire Médecine
FLEURY Maxime Immunologie Pharmacie
FORTRAT Jacques-Olivier Physiologie Médecine
HAMEL Jean-François Biostatistiques, informatique médicale Médicale
HELESBEUX Jean-Jacques Chimie organique Pharmacie
HINDRE François Biophysique Médecine
JOUSSET-THULLIER Nathalie Médecine légale et droit de la santé Médecine LACOEUILLE Franck Biophysique et médecine nucléaire Médecine
LANDREAU Anne Botanique et Mycologie Pharmacie
LEGEAY Samuel Pharmacologie Pharmacie
LE RAY-RICHOMME Anne-Marie Valorisation des substances naturelles Pharmacie LEPELTIER Elise Chimie générale Nanovectorisation Pharmacie
LETOURNEL Franck Biologie cellulaire Médecine
LIBOUBAN Hélène Histologie Médecine
MABILLEAU Guillaume Histologie, embryologie et cytogénétique Médecine MALLET Sabine Chimie Analytique et bromatologie Pharmacie MAROT Agnès Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie MAY-PANLOUP Pascale Biologie et médecine du développement et de
la reproduction
Médecine
MESLIER Nicole Physiologie Médecine
MOUILLIE Jean-Marc Philosophie Médecine
NAIL BILLAUD Sandrine Immunologie Pharmacie
PAPON Xavier Anatomie Médecine
PASCO-PAPON Anne Radiologie et imagerie médicale Médecine
PECH Brigitte Pharmacotechnie Pharmacie
PENCHAUD Anne-Laurence Sociologie Médecine
PETIT Audrey Médecine et santé au travail Médecine
PIHET Marc Parasitologie et mycologie Médecine
PRUNIER Delphine Biochimie et biologie moléculaire Médecine
RIOU Jérémie Biostatistique Pharmacie
ROGER Emilie Pharmacotechnie Pharmacie
SCHINKOWITZ Andréas Pharmacognosie Pharmacie
SIMARD Gilles Biochimie et biologie moléculaire Médecine
TANGUY-SCHMIDT Aline Hématologie ; transfusion Médecine
TRZEPIZUR Wojciech Pneumologie Médecine
AUTRES ENSEIGNANTS
AUTRET Erwan Anglais Médecine
BARBEROUSSE Michel Informatique Médecine
BRUNOIS-DEBU Isabelle Anglais Pharmacie
CHIKH Yamina Économie-Gestion Médecine
FISBACH Martine Anglais Médecine
O’SULLIVAN Kayleigh Anglais Médecine
PAST
CAVAILLON Pascal Pharmacie Industrielle Pharmacie
LAFFILHE Jean-Louis Officine Pharmacie
MOAL Frédéric Physiologie Pharmacie
ATER
FOUDI Nabil (M) Physiologie et communication cellulaire Pharmacie
HARDONNIERE Kévin Pharmacologie - Toxicologie Pharmacie
WAKIM Jamal (Mme) Biochimie et biomoléculaire Médecine
AHU
BRIS Céline Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie
LEROUX Gaël Toxico Pharmacie
BRIOT Thomas Pharmacie Galénique Pharmacie
CHAPPE Marion Pharmacotechnie Pharmacie
CONTRACTUEL
VIAULT Guillaume Chimie Pharmacie
v
REME RC IEM ENTS
A mon Président de jury, Monsieur le Professeur Patrice Rodien,
Vous me faites l’honneur de présider ce jury et de juger mon travail. Je vous prie de recevoir mes sincères remerciements pour accepter de siéger. Veuillez croire en l’expression de ma respectueuse considération.
A mon Directeur de thèse, Monsieur le Professeur Régis Coutant,
J’exprime ici ma reconnaissance envers mon directeur de thèse pour m’avoir proposé ce sujet de recherche et pour sa supervision pendant sa réalisation.
A Mesdames le Professeur Isabelle Pellier et le Docteur Emilie De Carli,
Vous me faites l’honneur d’apporter votre expérience à la critique de ce travail en siégeant dans mon jury.
Recevez ma sincère gratitude.
Je souhaitais remercier Mesdames Sophie Chaudet, Isabelle Collignon et Jennifer Pineau, qui sont au quotidien des aides essentielles au bon fonctionnement des services de pédiatrie du CHU d’Angers et qui pendant ma thèse ont toujours trouvé un mot gentil, de soutien et qui ont toujours réussi à démêler des plannings sans trou et à trouver des dossiers introuvables. Merci pour votre professionnalisme, votre humour et votre humanité au contact des enfants et de leurs familles.
Je suis spécialement redevable à mes parents pour leur soutien dans tous les domaines et leur confiance indéfectible dans mes choix.
A mon père, merci pour ces discussions sur le système de santé et à toujours vouloir chercher l’amélioration de la prise en charge des patients.
A ma mère, pour ton aide sans faille tant dans les hauts que les bas, pour m’avoir fait de bons petits plats pendant toutes ces années pour tenir le rythme !, et tellement d’autres choses…
A ma docteur de sœur, qui a ouvert la voie, merci d’être toujours disponible pour m’aider à continuer toujours plus loin.
A Lucas, merci d’avoir été patient jusqu’à l’aboutissement de mes études, d’avoir traversé l’Atlantique. Un énorme merci pour ton aide sur ma thèse, tes astuces en informatique et ton soutien inconditionnel au quotidien.
Au terme de ce parcours, je remercie enfin toutes celles et ceux qui me sont chers (amis, famille, collègues,…) que j’ai quelque peu délaissés ces derniers mois (années !) pour achever cette thèse et cette formation. Vos attentions et encouragements, vos petits ou gros coups de main, m’ont accompagnée tout au long de ces années. Je ne pourrais pas tous vous nommer, je n’aurais pas assez de place !, alors merci à tous, très sincèrement.
Aux enfants malades et à leurs familles.
Liste des abréviations
ACTH AdrenoCorticoTrophic Hormone ADH AntiDiuretic Hormone
AMH Anti-Müllerian Hormone
ATRT Atypical Teratoid RhabdoidTumor BH Bilan Hormonal
CHU Centre Hospitalier Universitaire
CNIL Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés CRH Corticotropin-Releasing Hormone
DI Diabète Insipide
DIM Département d’Information Médicale DM Donnée Manquante
DNET Dysembrioplasic NeuroEpithelial Tumor DS Déviation Standard
FP Fosse Postérieure
FSH Follicle Stimulating Hormone GBG Gliome de Bas Grade
GH Growth Hormone GHG Gliome de Haut Grade
GHRH Growth Hormone Releasing Hormone
GnRH Hormone de libération des Gonadotrophines Hypophysaires HOC Hydrocortisone
HTIC Hypertension intracrânienne IGF-1 Insulin-like Growth Factor 1
IGFBP3 Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3 IMC Indice de Masse Corporelle
LCR Liquide Céphalo-Rachidien LH Luteinizing Hormone
NF1 Neurofibromatose de type 1 OMS Organisation Mondiale de la Santé PNET Primitive NeuroEctodermal Tumor PRL Prolactine
SDHA Sulfate de DeHydroepiAndrosterone SNC Système Nerveux Central
STB Sclérose Tubéreuse de Bourneville T3 Triodothyronine
T4L Thyroxine Libre
TRH Thyrotropin-Releasing Hormone TSH Thyroid-Stimulating Hormone
vii
Plan
LISTE DES ABREVIATIONS RESUME
INTRODUCTION MÉTHODES RÉSULTATS
1. Caractéristiques de la population 1.1. Population étudiée
1.2. Caractéristiques tumorales
1.3. Population avec ou sans bilan hormonal au diagnostic 2. Anomalies endocriniennes observées
2.1. Selon les axes hormonaux 2.1. Autres résultats
DISCUSSION ET CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE
LISTE DES FIGURES LISTE DES TABLEAUX TABLE DES MATIERES ANNEXES
EVALUATION DES ANOMALIES
ENDOCRINIENNES AU DIAGNOSTIC DES
TUMEURS CEREBRALES DE L’ENFANT AU CHU D’ANGERS
C.Péaud-Padinha
1, E. De Carli
2, I. Pellier
2, R.Coutant
31Université d’Angers, service de pédiatrie générale
2CHU d’Angers, Oncologie pédiatrique
3CHU d’Angers, Endocrinologie et Diabétologie pédiatrique
RESUME
Introduction
Les anomalies endocriniennes précoces et tardives sont connues comme facteur pronostique de morbi-mortalité après les traitements de tumeur cérébrale chez l’enfant. Mais leur présence dès le diagnostic n’est que peu traitée dans la littérature.
Patients et Méthodes
Cette étude monocentrique rétrospective a recueilli des données médicales de 231 dossiers d’enfants pris en charge au centre hospitalier universitaire d’Angers, dont le diagnostic de tumeur cérébrale a été posé entre janvier 2005 et décembre 2014, âgés de moins de 18 ans au diagnostic.
Résultats
L’âge médian au diagnostic était de 7,5 ans +/- 4,73 (0,58 – 16,57). Le sexe ratio était de 1,36, en faveur des garçons. Une HTIC était observée chez 42,9% des enfants. Le principal type tumoral observé était les tumeurs astrocytiques (34,2%, n=79). Les tumeurs étaient localisées pour 70,1% sur la ligne médiane, la principale localisation était en fosse postérieure 55% (n=127). Un bilan hormonal au diagnostic a été retrouvé dans 47,2% des dossiers (n=109). Au moins une anomalie endocrinienne a été retrouvée chez 88 enfants (80,7%). Les anomalies suggérant une activation gonadotrope précoce chez les garçons touchaient 14,2%
des garçons de l’étude (19/133, p<0,05) (correspondant à des valeurs anormales élevées de LH, ou de FSH, ou d’Inhibine B, ou de Testostérone). Les anomalies suggérant une activation gonadotrope précoce chez les filles touchaient 17,3% des filles de l’étude (17/98, p<0,05) (correspondant à des valeurs anormales élevées de LH, ou de FSH, ou d’Inhibine B, ou d’AMH).
Les anomalies suggérant une inhibition anormale de l’axe gonadotrope chez les garçons touchaient 15% des garçons de l’étude (20/133, p<0,05) (correspondant à des valeurs anormales basses de LH, ou de FSH, ou d’Inhibine B, ou d’AMH, ou de Testostérone). Dans les deux sexes était retrouvé : un déficit corticotrope chez 19,1% des enfants (17/89, p<0,05) (correspondant à des valeurs anormales basses de Cortisol, ou d’ACTH), un déficit thyréotrope chez 29,4% des enfants (28/95, p<0,05) (correspondant à des valeurs anormales basses de TSH, ou de T4L), un déficit somatotrope chez 20,2% des enfants (18/89, p<0,05) (correspondant à des valeurs anormales basses d’IGF-1, ou d’IGFBP3). Une hyperprolactinémie de déconnexion a été observée chez 40% des enfants (34/85, p<0,05). Les anomalies somatotrope et thyréotrope étaient associées à un état nutritionnel moins bon (IMC et poids).
Les autres anomalies n’avaient pas de lien avec la localisation tumorale et la présence d’une HTIC. Ces anomalies étaient subtiles, pour la plupart sans traduction clinique rapportée dans les dossiers médicaux.
Conclusion
La fréquence de trouble endocrinien avant le traitement de tumeur cérébrale n’est pas négligeable. Cela renforce l’importance d’un dépistage précoce, fréquent et prolongé afin de limiter en termes de morbi-mortalité la survie de ces patients et d’améliorer leur qualité de vie post-traitement.
INTRODUCTION
Les cancers de l’enfant (0-14 ans) sont caractérisés par leur faible incidence (environ 1% de l’ensemble des cancers en 2005) [1]. Sur la période 2000 à 2004 d’après le Registre national des hémopathies malignes de l’enfant et le Registre national des tumeurs solides de l’enfant, les cancers les plus fréquents chez l’enfant sont les leucémies (29%), les tumeurs du système nerveux central (SNC) (23%) et les lymphomes (12%) [1-4]. Le pronostic de survie à 5 ans des tumeurs du SNC chez les enfants est très variable selon le type histologique [5- 8]. Les morbidités sont tout aussi hétérogènes [9,10]. Une des spécificités de ces tumeurs est leur évolution sur un organisme en croissance [1].
Les tumeurs cérébrales sont classées, d’après l’organisation mondiale de la santé (OMS), selon leur type histologique (selon le type de cellule ou de tissu dans lequel elles prennent naissance) et selon leur grade (Figure 1) [11]. Le grade tumoral renseigne sur son degré de malignité, c’est un indice de la vitesse de croissance et de la probabilité de propagation de la tumeur. Les tumeurs de bas grade (non malignes, aussi définies en grades I et II) se développent lentement. En général, elles n’envahissent pas les tissus voisins et ne se propagent pas à d’autres régions du cerveau ou de la moelle épinière. Certaines tumeurs de bas grade peuvent se transformer en tumeurs de haut grade [8]. Les tumeurs de haut grade (malignes, aussi définies en grades III et IV) se développent rapidement. Elles peuvent envahir les tissus voisins et se propager à d’autres parties du cerveau ou de la moelle épinière [8].
Il existe une grande variété de types histologiques chez l’enfant. Le pronostic et le traitement dépendent du type tumoral et du grade histologique.
Les tumeurs astrocytiques, embryonnaires et épendymaires représentent 80% des tumeurs cérébrales de l’enfant [2].
Les gliomes de l’enfant présentent des aspects moléculaires et génétiques différents de ceux de l’adulte, et un même type histologique aura des aspects histomoléculaires différents en fonction de sa localisation [3,12,13]. Les gliomes sont un ensemble tumoral hétérogène où chaque espèce tumorale correspond à l’une des cellules souches du tissu neuro-épithélial primitif. On y distingue entre autres les tumeurs astrocytiques (dont 20% représentées par l’astrocytome pilocytique), les épendymomes (représentant 11% des tumeurs neuroépithéliales primitives), les oligodendrogliomes et les gliomes du tronc cérébral [8,12,14]. Ils comprennent 4 grades histologiques de gravité croissante, les gliomes non malins de grade I et II (astrocytomes pilocytiques), les gliomes malins de grade III (astrocytomes anaplasiques) et de grade IV (glioblastomes). Au sein de ce type tumoral sont aussi retrouvés les gliomes du chiasma et les gliomes hypothalamiques qui sont tous les deux un type de gliome de bas grade (GBG). Les entités principales des gliomes de haut grade (GHG) de l’enfant sont les gliomes infiltrants du tronc cérébral.
Les autres types tumoraux sont, par ordre de fréquence, les tumeurs neuronales et glioneuronales mixtes pour environ 19 % (gangliogliomes, tumeurs dysembrioplasiques neuroépithéliales (DNET), gangliocytomes, etc.), les tumeurs embryonnaires pour 17 % (les médulloblastomes, les tumeurs rhabdoïdes teratoïdes atypiques (ATRT), les tumeurs neuroectodermiques primitives (PNET)), les craniopharyngiomes et les germinomes (3 à 5 %) [3].
Les tumeurs sont situées sur la ligne médiane dans 85 % des cas (50 % au niveau de la fosse postérieure (FP), 30 % en supra-sellaire, 5 % en région pinéale) [2]. Les tumeurs de
la FP sont représentées, par ordre de fréquence, par les médulloblastomes, les gliomes du tronc cérébral, les astrocytomes pilocytiques et les épendymomes.
Les signes cliniques au diagnostic sont polymorphes. Ils dépendent de la localisation tumorale et de l’âge de l’enfant. Ils peuvent inclure des signes d’hypertension intracrânienne (HTIC) et divers signes neurologiques (épilepsie, troubles visuels, endocriniens, ataxie, paralysie des nerfs crâniens). Les signes sont plus trompeurs chez l’enfant en bas âge (macrocéphalie, bombement de la fontanelle, difficultés d’alimentation, arrêt des acquisitions, hypotonie, irritabilité) [2,16,17]. Le délai peut être long entre les premiers symptômes et le diagnostic de tumeur cérébrale, entre 12 jours jusqu’à 30,7 mois ou plus [11,13,16,18-20].
Au diagnostic, les anomalies endocriniennes sont rarement citées dans les études, hormis dans le cadre des tumeurs de la région hypothalamo-hypophysaire. Les atteintes hypothalamo- hypophysaires des tumeurs cérébrales peuvent se faire par envahissement (sur la ligne médiane) ou par compression (directe ou indirecte par une HTIC). Wilne (2007, 2010) a réalisé une méta-analyse portant sur près de 70 études répertoriant les signes cliniques au diagnostic des tumeurs cérébrales. Aucune anomalie endocrinienne n’était recherchée [21,22].
L’axe hypothalamo-hypophysaire est un système complexe de régulation hormonale.
Les principales fonctions sont rappelées Figure 3. L’hypothalamus contrôle l’antéhypophyse en sécrétant des hormones dans les vaisseaux sanguins du système porte hypothalamo- hypophysaire, et contrôle les sécrétions du lobe postérieur par voie axonale [20,23-25].
L’antéhypophyse produit et sécrète six hormones principales. L’hormone de croissance (GH) régule les processus de croissance et de développement physique. L’hormone thyréotrope (TSH) stimule la production d’hormones thyroïdiennes par la thyroïde. L’hormone adrenocorticotrophique (ACTH) stimule la sécrétion de Cortisol et d’autres hormones par les surrénales. L’hormone folliculostimulante (FSH) et l’hormone lutéinisante (LH) stimulent la production de spermatozoïdes par les testicules, d’ovocytes par les ovaires et d’hormones
sexuelles (Testostérone et œstrogènes) par les organes sexuels. La Prolactine stimule la sécrétion lactée par les glandes mammaires [25].
Dans la littérature, de nombreux articles font état de l’imputabilité de la localisation tumorale (notamment dans le cas des craniopharyngiomes), de la neurochirurgie, de la radiothérapie sur l’apparition de troubles endocriniens [6,19,26]. Une récente analyse chez l’adulte fait état de 51,4% de survivants ayant au moins une atteinte de l’axe hypothalamo- hypophysaire suite à une tumeur pédiatrique irradiée [28]. Une endocrinopathie au décours d’une tumeur cérébrale, selon l’âge de l’enfant, peut entraîner une contrainte quotidienne supplémentaire et peut avoir des conséquences en termes de croissance staturo-pondérale (petite taille, obésité), de développement pubertaire, de développement cognitif, de trouble du comportement, et en termes de qualité de vie [6,9,29]. Dans la plupart des publications, les études commencent leur suivi endocrinien cinq ans après les traitements [6]. Les études évaluant le devenir d’enfant ayant un cancer dans les premières années post-diagnostic sont encore peu nombreuses, même s’il existe quelques recommandations de dépistage très précoce d’anomalie endocrinienne [6,30-32].
Notre étude avait comme objectif de faire un état des lieux des anomalies endocriniennes au diagnostic de tumeur cérébrale de l’enfant. Cette étude rétrospective et descriptive a repris les dossiers médicaux de 231 enfants pris en charge au centre hospitalier universitaire (CHU) d’Angers pour une tumeur cérébrale de 2005 à 2015. Elle a montré que tous les axes hypothalamo-hypophysaires étaient touchés.
MÉTHODES
POPULATION ETUDIEE
L’étude a inclus des enfants âgés de moins de 18 ans au diagnostic, pris en charge pour une tumeur cérébrale au CHU d’Angers et dont le diagnostic a été posé entre le 1er janvier 2005 et le 31 décembre 2014, et ayant été suivi au moins une fois dans un des services d’oncologie pédiatrique, de neurologie pédiatrique, d’endocrinologie pédiatrique, de réanimation pédiatrique ou d’urgences pédiatriques du CHU d’Angers.
CONCEPTION de la RECHERCHE
Une recherche au département d’information médicale (DIM) du CHU d’Angers a été demandée avec les éléments croisés suivants: «tumeurs cérébrales» «bénignes et malignes, dont craniopharyngiomes» et «diagnostic entre 1995 et 2015» et «pris en charge dans au moins un des services suivants (oncopédiatrie, neuropédiatrie, endocrinopédiatrie)» et «moins de 19 ans». Le programme de médicalisation des systèmes d’information du CHU d’Angers n’ayant commencé à archiver des dossiers qu’en 2005, les dossiers de patients n’ont pu être récupérés que pour ceux dont le diagnostic a été posé entre le 1 janvier 2005 et le 31 décembre 2014. Une base de données anonymisée a été créée sur Excel.
Les données extraites des dossiers médicaux correspondaient aux données au diagnostic. Ont été recueillies des données démographiques (sexe, âge, ethnie), de santé (antécédents personnels, familiaux, stade pubertaire), tumorales (date du diagnostic, localisation tumorale, présence d’une HTIC au diagnostic, résultat anatomopathologique, traitements entrepris (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, greffe)),
SCHEMA de la RECHERCHE
Il s’agissait d’une étude descriptive, rétrospective, non interventionnelle. Le critère de jugement principal était la présence d’une anomalie endocrinienne au diagnostic de tumeur cérébrale, avant tout traitement. Les poids, tailles et IMC sont exprimés selon leurs unités de référence respectives et en z score. La date du diagnostic était considérée comme le jour où le compte-rendu d’anatomopathologie de la tumeur cérébrale était validé. En absence de ce document, la date du diagnostic était considérée comme étant le jour de la première réalisation d’imagerie cérébrale révélant la tumeur.
En l’absence de normes hormonales pédiatriques propres au laboratoire du CHU d’Angers, nous avons sélectionné dans la littérature les articles faisant référence pour les normes pédiatriques : Resende (2007) pour la FSH et LH [33], Lem (2012) pour la TSH et la Thyroxine libre (T4L) [34], Sims (2012) pour l’Inhibine B chez les filles de 0 à 12 ans [35], Bry-Gauillard (2017) pour l’Inhibine B chez les filles de plus de 12 ans [36], Kelsey (2016) pour l’Inhibine B chez les garçons [37], Hagen (2010) pour l’Hormone Antimüllérienne (AMH) chez les filles [38], Aksglaede (2010) pour l’AMH chez les garçons [39], Khairullah (2014) pour la Testostérone [40].
Les anomalies endocriniennes ont été définies, quand nécessaire, selon l’âge et le sexe (Tableau I). Les percentiles et déviations standards (DS) ont été calculés manuellement selon les valeurs de la littérature. Quel que soit le sexe ; pour la FSH, la LH, l’ACTH, la TSH, la T4L, la Testostérone, l’Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1), le Cortisol, la Prolactine, l’Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3 (IGFBP3); une valeur anormale était définie par une DS supérieure ou égale à +2DS, ou, inférieure ou égale à -2DS. Pour l’AMH chez le garçon ; une valeur anormale était définie par un percentile supérieur ou égal à 95% ou inférieur ou égal à 5%. Pour l’Inhibine B chez les filles de 6 à 12 ans, une valeur anormale était définie pour un
VALEURS HORMONALES FILLES Age (ans)
Hormone
0 6
(mois) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
FSH UI/L 5è perc. 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,4 0,4 0,8 1 1 1 1 0,1
moyenne 3,1 3,1 3,1 3,1 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 1,3 1,3 2,3 2,8 2,8 2,8 2,8 3,4
95è perc. 8 8 8 8 2,1 2,1 2,1 2,1 2,1 2,1 2,1 2,8 2,8 4,6 8,8 8,8 8,8 8,8 6,7
LH UI/L 5è perc. 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0,5 0,5 1 1 1 0,8
moyenne 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,5 0,5 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 4,5
95è perc. 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 4,1 4,1 4,3 4 4 4 4 12,1
T4 pmol/l -2DS 12,12 13,82 14,14 14,29 14,29 14,29 13,93 13,93 13,93 13,39 13,39 13,39 13,39 12,72 12,72 12,72 12,31 12,31 11,96
moyenne 21,78 19,74 19,23 18,83 18,83 18,83 18,1 18,1 18,1 17,46 17,46 17,46 17,46 16,71 16,71 16,71 16,24 16,24 15,84
+2DS 56,54 31,39 28,22 26,32 26,32 26,32 24,81 24,81 24,81 24,07 24,07 24,07 24,07 23,28 23,28 23,28 22,76 22,76 22,33
TSH mUI/L -2DS 2,43 0,58 0,57 0,57 0,57 0,57 0,56 0,56 0,56 0,55 0,55 0,55 0,55 0,53 0,53 0,53 0,52 0,52 0,51
moyenne 6,44 2,14 2,13 2,12 2,12 2,12 2,08 2,08 2,08 2,04 2,04 2,04 2,04 1,98 1,98 1,98 1,94 1,94 1,9
+2DS 24,03 5,56 5,54 5,51 5,51 5,51 5,41 5,41 5,41 5,31 5,31 5,31 5,31 5,16 5,16 5,16 5,05 5,05 4,93
IGF1 ng/ml -2DS 33,33 33,33 33,33 33,33 33,33 19,17 33,33 55 72,5 95,83 100 118,33 131,67 152,5 184,17 220,83 220,83 220,83 220,83
moyenne 150 150 150 150 150 202,5 233,33 255 280,83 320,83 366,67 418,33 465 502,5 525,83 529,17 529,17 529,17 529,17
+2DS 266,67 266,67 266,67 266,67 266,67 385,83 433,33 455 489,17 545,83 633,33 718,33 798,33 852,5 867,5 837,5 837,5 837,5 837,5
ACTH pg/ml -2DS 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
moyenne 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27
+2DS 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49
CORTISOL µg/dl -2DS 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
moyenne 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
+2DS 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19
PROLACTINE ng/ml -2DS - 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
moyenne - 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
+2DS - 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
INHIBINE B pg/ml 10è perc. 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 25 25 25 25 25
médiane 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 7,64 15,81 19,51 75 75 75 75 75
90è perc. 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 11,65 24,21 40,13 56,71 65,87 125 125 125 125 125
AMH pmol/l 2,5è perc. 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
médiane 4 10 8 8 9 10 13 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
97,5è perc. 16 25 20 30 35 40 45 50 55 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60
VALEURS HORMONALES GARCONS Age (ans)
Hormone
0 6
(mois) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
FSH UI/L 5è perc. 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,3 0,3 0,4 0,4 0,4
moyenne 0,2 0,2 0,2 0,2 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 1,1 1,1 1,4 1,4 1,4
95è perc. 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 2,8 2,8 5 5 5
LH UI/L 5è perc. 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0-0,1 0,4 0,5 0,3 0,3 0,3
moyenne 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 1 0,8 1 1 1
95è perc. 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 2,3 1,8 1,6 1,6 1,6
TESTOSTERONE nmol/l -2DS 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4,49 4,49
moyenne 0,54 0,54 0,54 0,54 0,54 0,54 0,54 0,54 0,54 0,54 0,54 12,07 12,07 12,07 8,18 10,06 10,06 14,99 14,99
+2DS 0,94 0,94 0,94 0,94 0,94 0,94 0,94 0,94 0,94 0,94 0,94 4,51 4,51 4,51 18 20,2 20,2 25,49 25,49
T4 pmol/l -2DS 12,12 13,82 14,14 14,29 14,29 14,29 13,93 13,93 13,93 13,39 13,39 13,39 13,39 12,72 12,72 12,72 12,31 12,31 11,96
moyenne 21,78 19,74 19,23 18,83 18,83 18,83 18,1 18,1 18,1 17,46 17,46 17,46 17,46 16,71 16,71 16,71 16,24 16,24 15,84
+2DS 56,54 31,39 28,22 26,32 26,32 26,32 24,81 24,81 24,81 24,07 24,07 24,07 24,07 23,28 23,28 23,28 22,76 22,76 22,33
TSH mUI/L -2DS 2,43 0,58 0,57 0,57 0,57 0,57 0,56 0,56 0,56 0,55 0,55 0,55 0,55 0,53 0,53 0,53 0,52 0,52 0,51
moyenne 6,44 2,14 2,13 2,12 2,12 2,12 2,08 2,08 2,08 2,04 2,04 2,04 2,04 1,98 1,98 1,98 1,94 1,94 1,9
+2DS 24,03 5,56 5,54 5,51 5,51 5,51 5,41 5,41 5,41 5,31 5,31 5,31 5,31 5,16 5,16 5,16 5,05 5,05 4,93
IGF1 ng/ml -2DS 27,28 27,28 27,28 27,28 27,28 27,27 50 59,09 70,91 72,72 68,19 60 59,1 68,2 75,45 127,27 127,27 127,27 127,27
moyenne 218,18 218,18 218,18 218,18 218,18 245,45 250 240,91 234,55 236,36 259,09 296,36 350 413,64 475,45 527,27 527,27 527,27 527,27 +2DS 409,08 409,08 409,08 409,08 409,08 463,63 450 422,73 398,19 400 449,99 532,72 640,9 759,08 875,45 927,27 927,27 927,27 927,27
ACTH pg/ml -2DS 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
moyenne 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27
+2DS 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49 49
CORTISOL µg/dl -2DS 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
moyenne 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
+2DS 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19
PROLACTINE ng/ml -2DS - 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
moyenne - 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
+2DS - 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
INHIBINE B pg/ml 2,5è perc. 99 99 89 43 23 16 13 14 17 22 29 40 53 68 85 102 118 132 141
médiane 238 238 223 146 107 90 84 85 92 103 119 139 162 188 216 243 268 289 304
97,5è perc. 439 439 418 310 251 224 214 216 227 245 269 299 333 370 408 444 478 506 528
AMH pmol/l 5è perc. 53 53 395 395 395 395 395 395 321 321 321 321 297 46 22 15 15 15 23
médiane 148 148 1082 755 755 755 755 755 697 697 697 697 585 253 66 43 43 43 49
95è perc. 340 340 1397 1335 1335 1335 1335 1335 1218 1218 1218 1218 1113 1120 734 112 112 112 128
SDHA mg/l minimale - - 0-0,4 0-0,4 0-0,4 0-0,4 0-0,4 0-0,4 0-0,4 0-4 0-4 0-4 0-4 0-4 0-4 0,4-4 0,4-4 0,4-4 0,4-4
IGFBP3 ng/ml minimale 800 800 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1500 1500 1500 1500 1500 1750 1750 1750 1750
maximale 4000 4000 4000 4000 4000 4000 4000 4000 4000 4000 4300 4300 4300 4300 4300 4300 4300 4300 4300
percentile supérieur ou égal à 90%, inférieur ou égal à 10%. Pour l’Inhibine B chez les garçons et l’AMH chez les filles, une valeur anormale était définie pour un percentile supérieur ou égal à 97,5%, inférieur ou égal à 2,5%. Les normes de la littérature s’arrêtaient à ces percentiles.
Nous n’avons pas analysé la GH et l’Œstradiol car il n’existe pas de valeurs normales de base bien décrites dans des cohortes d’enfants, les sécrétions de GH et d’Œstradiol étant pulsatiles.
Le détail des valeurs hormonales utilisées selon l’âge et le sexe sont résumées Tableau I et Annexe 3.
Une HTIC était considérée devant des signes cliniques (vomissements, troubles visuels, céphalées, etc.) et/ou sur des imageries typiques (perte de l’homéostasie des volumes intracrâniens) [41].
Une localisation tumorale médiane était définie comme étant sur une zone ‘médiane antérieure’ (correspondant à l’axe hypothalamo-hypophysaire, le chiasma optique, le troisième ventricule), sur une zone ‘médiane pinéale’ (correspondant à la région épiphysaire), ou sur une zone ‘médiane postérieure’ (correspondant à la FP) (Figure 4).
Les dossiers inclus datent de la période antérieure à 2016. Il a été décidé de garder la classification des tumeurs cérébrales de l’OMS de 2007 [11]. Cette classification a été utilisée pour créer la base de données, réalisée avant 2016. Le recueil de données a été débuté avant 2016. Ainsi dans l’étude sont mentionnées les PNET qui ne sont plus définies en tant que tel dans la nouvelle classification publiée en 2016 [42]. Il paraissait impossible de redéfinir un à un les diagnostics afin de les reclasser. Il nous manquait une expertise en anatomopathologie et ce ‘reclassement’ n’aurait été qu’approximatif.
Les craniopharyngiomes ont été exclus car de nombreuses études sont déjà présentes dans la littérature faisant le lien entre craniopharyngiome et anomalie endocrinienne. Ces anomalies sont d’ailleurs le plus souvent inaugurales, permettant le diagnostic de cette tumeur de bas grade ayant une évolution progressive [43-45].
Cette étude est une recherche non interventionnelle. Les patients et/ou leur famille n’ont pas été recontactés pour la mise en œuvre de l’étude.
STATISTIQUES
Les données ont été collectées et analysées en utilisant Excel et les logiciels intégrés, ainsi que le logiciel SPSS et un logiciel disponible sur internet (biostatgv) [46]. Le test de Student a comparé la moyenne en DS à la moyenne attendue dans la population générale d’enfants sains (soit 0DS) (comparaison univariée). Le test du Chi 2 a comparé la fréquence des valeurs anormales de la cohorte aux fréquences attendues dans la population générale d’enfants sains (soit selon les hormones mesurées, 5% lorsque les limites correspondaient à - 2 et +2 DS ou le 2,5e et le 97,5e percentile, ou 10% lorsque les limites correspondaient au 5e et 95e percentile, ou 20% lorsque les limites correspondaient au 10e et 90e percentile). Lorsque cela avait un sens physiopathologique, nous avons également comparé la fréquence de valeurs basses à celle attendue dans la population générale des enfants sains (soit 2,5ème, 5ème, 10ème
percentiles ou – 2DS) pour la TSH et T4L (dans l’hypothèse d’un déficit thyréotrope) ; pour l’
IGF-1 et l’IGFPB3 (dans l’hypothèse d’un déficit somatotrope ou d’un défaut nutritionnel) ; pour l’ACTH, le Sulfate de Dehydroepiandrosterone (SDHA) et le Cortisol (dans l’hypothèse d’un déficit corticotrope) ; pour la FSH, la LH, l’AMH (dans l’hypothèse d’un déficit gonadotrope, notamment une puberté retardée). De même, lorsque cela avait un sens physiopathologique, nous avons comparé la fréquence des valeurs hautes à celles attendues dans la population générale des enfants sains (soit 90ème, 95ème, 97,5ème percentiles ou + 2DS) pour la Prolactine (dans l’hypothèse d’un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire global) ; pour les FSH, LH, Inhibine B et Testostérone (dans l’hypothèse d’une puberté précoce).
Concernant les données auxologiques (poids, taille, IMC), les percentiles et z scores correspondants ont été obtenus par un calcul manuel grâce à un logiciel anthropométrique (WHO Anthro (version 3.2.2, January 2011)).
GESTION des DONNEES
Le projet de l’étude a été soumis au Comité d’Ethique qui a émis un avis favorable à la mise en œuvre de cette recherche le 16 février 2017 (Annexe 1). Un avis favorable émanant de la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL) avec enregistrement de l’étude a été recueilli le 10 novembre 2016 (Annexe 2).
Le service d’oncologie pédiatrique était le service chargé de la mise en œuvre et du droit d’accès des données médicales disponibles numérisées sur les ordinateurs du CHU, et/ou dans les dossiers papier. Les données ont été recueillies de manière codée et anonymisée. Une liste de correspondance a été conservée au CHU d’Angers. Les données stockées sont dans un dossier informatisé à accès restreint sur le réseau interne du service.
RÉSULTATS
1. Caractéristiques de la population
Des données médicales ont été récupérées dans 231 dossiers.
1.1. Population étudiée
Elle était constituée de 133 garçons (57,6%) et 98 filles (42,4%), soit un sexe ratio de 1,36 en faveur des garçons. L’âge moyen au diagnostic était de 7,5 ans +/- 4,73 (0,58; 16,57).
La distribution en classe d’âge est détaillée Figure 6. Il existait deux pics, un entre 2 et 4 ans, un vers 11 ans. Le poids moyen était de 26,9 kg +/- 15,94 (7,20; 65,96). La taille moyenne était de 120,2 cm +/- 28,93 (68,0; 171,12). L’IMC moyen était de 16,5 kg/m² +/- 3,36 (11,19;
26,74). Une HTIC était présente au diagnostic pour 42,9% d’entre eux (n=99).