Chapitre 1 : Généralités sur la Pharmacologie et notions de bases sur les médicaments. I. Introduction à la pharmacologie générale

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Chapitre 1 : Généralités sur la Pharmacologie et notions de bases sur les médicaments

I. Introduction à la pharmacologie générale

La pharmacologie (du grec φάρμακον, pharmakon [médicament] et -λογία, - logia [mots]) est la branche de la médecine et de la biologie qui se consacre à l'étude de l'action des médicaments.

Goodman et Gilman ont définit la pharmacologie comme « une science qui s’occupe de l’origine , des propriétés physiques et chimiques des substances , ainsi que des effets physiologiques , biochimiques , toxicologiques, des mécanismes d’absorption, de distribution , de biotransformations et d’élimination des médicaments ».William Paton a décrit les objectifs de la pharmacologie comme suit : d’évaluer le devenir des substances chimiques dans l’organisme vivant , d’utiliser des tests biologiques pour détecter et mesurer les quantités de substances actives présentes dans l’organisme, de rendre les modalités biologiques reproductibles par l’identification des paramètres interférant et par l’estimation de l’erreur statistiques due à la modélisation, de rechercher des méthodes fiables pour évaluer les effets des médicaments chez l’homme.

Les sciences de bases donc pour comprendre la pharmacologie sont la biologie, la biochimie, la physiologie, et les statistiques .Il faut toutefois ajouter la physiopathologie, l’anatomie pathologique, et la pathologie clinique pour comprendre la pharmacologie clinique.

La pharmacologie contient plusieurs disciplines :

A. La pharmacie : Traite les propriétés physiques et chimiques des médicaments, leur forme d’administration, leur préparation et mise en condition. La pharmacognosie traite des sources botaniques des principes actifs. Exemple : Il était connu depuis longtemps que l’infusion de l’écorce de saule était efficace contre la fièvre, et plus tard on a pu montrer que le principe actif de cette infusion était l’acide acétylsalicylique (connu sous le nom d’aspirine).Cette étude pharmacognosique a permis la synthèse chimique de cet acide , qui a été conditionné en pharmacie industrielle et administré sous forme de comprimés (avec contrôle rigoureux de la

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quantité du principe actif présent dans chaque comprimé , ce qui est difficile à réaliser en cas d’infusion).

B. La pharmacocinétique : Traite l’absorption, la biotransformation, et l’excrétion des médicaments. ces facteurs avec la posologie vont être des paramètres déterminants de la concentration du principe actif dans le voisinage immédiat du site ou le médicament est supposé agir.

C. La pharmacodynamie : Traite des mécanismes d’action et des effets biochimiques et physiologiques des médicaments. Dans le cas de l’aspirine par exemple, le mécanisme d’action est l’inhibition de la synthèse des prostaglandines qui a lieu au cours de l’inflammation.

D. La pharmacologie clinique : s’intéresse aux effets des médicaments sur l’être humain, l’utilisation des médicaments, la prévention et le traitement des maladies.

E. La toxicologie est la partie de la pharmacologie qui rassemble les données sur les effets nocifs des médicaments.

Dès l'aube de la civilisation, les hommes ont recherché des produits susceptibles de guérir des maladies, de les rendre moins sensibles aux agressions multiples de leur environnement, et, souvent, d'améliorer leur aptitude à l'action. Ces produits étaient trouvés dans la nature, et très souvent d'origine végétale ou animale à partir desquels étaient obtenus des extraits, décoctions et autres préparations supposées contenir un ou plusieurs "principes actifs". Cette origine de la pharmacologie explique l'attrait encore souvent répandu pour les thérapies naturelles.

Néanmoins, elles sont souvent inadaptées à un usage thérapeutique sans modifications importantes. En outre, elles représentent parfois les poisons les plus violents connus.

Au cours des siècles, cette recherche de principes actifs dans la nature a permis de constituer une pharmacopée étendue et visant des pathologies très variées comme l'extrait de l'écorce de cinchona contre la malaria, du pavot contre la douleur et les diarrhées, de la digitale contre l'insuffisance cardiaque congestive. L'usage non thérapeutique était déjà bien connu, comme par exemple : L’extrait de Strychnos toxifera utilisé par les Indiens d'Amazonie pour paralyser les animaux au cours de la chasse représente un exemple typique de poison violent d'origine naturelle.

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La pharmacologie moderne est née du développement scientifique de la chimie, de la biologie et de la physiopathologie. La chimie a permis d'attribuer les propriétés thérapeutiques observées avec des extraits naturels complexes à un ou quelques composés chimiques bien définis. Exemple : la morphine (antidouleur et anti-diarrhéique), de l'atropine (action para- sympatolytique). Dans une étape ultérieure, la chimie a permis de modifier les substances naturelles de façon à améliorer leurs propriétés, car elles sont soit instables ou ne sont pas suffisamment absorbées ou distribuées dans l’organisme, que pour en permettre un usage en médecine. Dans d'autres cas, la modification chimique permet d'étendre l'activité pharmacologique de base et de mieux l'adapter aux nécessités thérapeutiques (un exemple typique est celui des β-lactames (classe d’antibiotiques regroupant les pénicillines, céphalosporines,…) qui possèdent toutes un cycle -lactame, et où des modifications successives d’autres parties de la molécule ont permis à la fois d'étendre le spectre d'activité original et de conférer une activité vis-à-vis de bactéries ayant acquis des mécanismes de résistance vis-à-vis du produit naturel . En parallèle, la chimie a permis la synthèse de composés totalement nouveaux pour obtenir des produits à la fois très puissants et très spécifiques. Un exemple est celui de l'histamine dont les modifications chimiques successives ont permis d'obtenir deux grandes classes de médicaments (les antihistaminiques H1 [antiallergiques] et H2 [anti-sécrétoires gastriques]. La Physiologie et physiopathologie dont le développement de a été le deuxième pilier permettant la construction de la pharmacologie moderne. Il était en effet essentiel de comprendre le fonctionnement de l'être vivant normal, et les perturbations créées par la maladie, pour pouvoir évaluer de façon rationnelle l'action des principes actifs que la chimie permettait d'isoler et de modifier. Dans ce cadre, l’exemple du développement des antihypertenseurs est particulièrement éloquent. Ceux-ci sont de classes chimiques et de mode d'action extrêmement différents, mais chacun s'adresse à un élément de contrôle de la tension sanguine, ce qui permet d'obtenir l'abaissement souhaité. Aujourd'hui, tout progrès en pharmacologie s'appuie de façon essentielle sur une connaissance approfondie des réalités physiopathologiques sous-jacentes aux maladies visées. A défaut, une approche empirique est suivie, mais les échecs ou la faible efficacité des médicaments correspondants, est souvent le prix à payer. Ceci explique les difficultés à la mise au point de thérapeutiques efficaces contre des maladies telles que la démence d'Alzheimer (dont le mécanisme causal reste encore mal compris), ou encore les nombreux effets indésirables associés à certaines thérapeutiques comme celles dirigées contre l'obésité (pour lesquelles les médicaments proposés sont loin de rencontrer les mécanismes profonds de cette situation).

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Au cours de ces dernières années, les biotechnologies ont constitué une source majeure à la fois de nouveaux agents thérapeutiques et d'une amélioration considérable de la physiopathologie de nombreuses maladies. Avant l'irruption de ces techniques, de nombreux médicaments d’origine biologique étaient particulièrement difficiles à produire. Une exception a longtemps été l'insuline, mais il s'agit d'une protéine de petite taille et suffisamment stable.

Néanmoins, les biotechnologies ont permis une amélioration que se décline aujourd'hui sous forme d'insuline humaine (par opposition à celle d'origine bovine ou porcine) et d'insulines modifiées (dont les propriétés permettent de répondre à des besoins plus spécifiques et de mieux rencontrer le but thérapeutique de maintien d'une glycémie stable). A présent, les biotechnologies ont permis la production industrielle de nombreuses autres protéines (hormones, enzymes, facteurs de croissance, cytokines, anticorps, …) qui peuvent, chacune, être modifiées largement "à façon".

Au-delà de l'aspect « production », les biotechnologies ont également permis de faire progresser les connaissances de physiopathologie en permettant des manipulations directes du génome. Ceci a rendu possible non seulement l'étude directe de l'impact de gènes (et de leurs produits) sur une maladie (entre autres via des méthodes d'inactivation ou de transfection sélectives), mais surtout la mise au point de nombreux outils pharmacologiques essentiels et nouvelles entités médicamenteuses. Par contre, les essais thérapeutiques visant directement le génome (conception, ciblage et expression de gènes susceptibles de corriger une situation pathologique) demeurent encore très limités et devront sans doute, pour pouvoir se développer, se fonder sur le développement de nouveaux concepts. Dans un cadre plus large, les biotechnologies permettent de donner à la pharmacologie des applications nouvelles dont les plus importantes sont la pharmacogénétique (ou étude de la façon le patrimoine génétique d'un individu influence la réponse au médicament) et la pharmacogénomique qui consiste à utiliser l'information génétique pour développer des thérapies individualisées.

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II. Les médicaments

1. Définition du médicament

Selon la définition du dictionnaire pharmaceutique de l’OMS un médicament est « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques »

Le médicament est défini par la loi Algérienne relative à la protection et à la promotion de la santé dans l’article 170 de la loi n°85-05 du 16 février 1985 comme étant ; «Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou pouvant lui être administrée en vue soit de restaurer, de corriger ou de modifier des fonctions physiologique en exerçant action pharmacologique, immunologique ou métabolique, soit d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger, modifier leurs fonctions organiques ».

2. Forme des médicaments

Un médicament est constitué généralement de deux parties et une forme :

 Un principe actif : qui est l’élément porteur de la capacité de traitement ou de prévention recherchée. « Le principe actif est une substance d’origine chimique ou d’origine naturelle, caractérisée par un mécanisme d’action précis dans l’organisme. » Exemple : le paracétamol.

 Les excipients : Ceux-ci sont également des substances d’origine chimique ou naturelle mais qui, individuellement, ne présentent pas d’effet curatif ou préventif. Ces éléments sont inertes mais néanmoins essentiels, car ils rendent possible l’utilisation du médicament. L’ensemble du principe actif et des excipients constitue la forme galénique ou appelée encore pharmaceutique, c’est à dire le médicament dans sa forme destinée à être administrée à l’homme, comme par exemple le comprimé pour une administration par voie orale ou le soluté injectable pour une administration par voie parentérale. Exemple : solvant, diluant, liant (pour les comprimés).

2.1. La forme galénique

C’est une forme pharmaceutique est présentée accompagnée d’un conditionnement particulier. On parle de conditionnement secondaire, c’est à dire l’emballage final délivré à la personne qui va utiliser le médicament.

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Remarque : Le médicament est protégé de l’environnement extérieur par un récipient, et le tout

est regroupé dans un emballage accompagné d’une notice d’utilisation et d’un étiquetage spécifique afin de donner les informations utiles à son utilisation dans les conditions les plus adaptées possibles.

2.2. Catégories de présentation médicamenteuses

On distingue plusieurs catégories de formes galéniques :

 Forme liquide : Indispensable pour la voie parentérale, et très utilisée pour la voie orale (surtout chez l’enfant).

 Forme solide : Pour l’administration par voie orale, elle permet une bonne conservation du médicament.

 Forme prête à l’emploi : Directement utilisable.

 Forme à reconstituer : avant toute administration, elle fera l’objet d’une reconstitution en mélangeant un solvant à une poudre.

 Forme unidose : Forme par excellence des soins à l’hôpital, elle ne nécessite pas de mesure préalable de la dose à administrer et elle est à utiliser en une seule fois, exemple : sachet, comprimé, gélule, flacon monodose.

Remarque : Le plus souvent elle est contenue dans un récipient unidose muni d’un étiquetage très complet permettant d’isoler en toute sécurité l’unité médicamenteuse.

 Forme multidose : Contenue dans des récipients multidoses, elle nécessite au

préalable la mesure de la dose à administrer avec un instrument de mesure (cuillère –mesure, seringue graduée ou compte-gouttes).

3. Origine des médicaments

3.1. Médicaments d’origine végétale

Dans un passé pas très lointain, la plupart des médicaments étaient d’origine végétale .l’utilisation des plantes en thérapeutique (phytothérapie) est très ancienne. Elle connait actuellement un regain d’intérêt des scientifiques soucieux du traitement naturel. On peut utiliser soit la plante entière, soit des produits d’extraction qu’elles fournissent.

La plante entière ou parties de la plante souvent utilisées sous forme de tisane, exemples : la menthe (feuilles) : action sédative ; eucalyptus (feuilles) : action antiseptique.

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Les produits d’extraction des plantes : ceci nécessite des méthodes d’extraction, d’isolation et de purification. Exemples : La cocaïne : extraite des feuilles de coca, ou la morphine : extraite de la capsule du pavot à opium.

3.2. Médicaments d’origine animale

L’utilisation d’organes ou de glandes en thérapeutique (l’opothérapie) est aussi ancienne que les plantes .Sont utilisés actuellement : les organes, glandes ou tissus humais ou animaux : en régression mis à part le sang et ses éléments. Des principes actifs obtenus après

extraction : essentiellement des hormones et des enzymes : exemples : l’insuline, l’héparine (médicament anticoagulant extrait des poumons).

3.3. Médicaments d’origine microbiologique

Il s’agit essentiellement de vaccins obtenus à partir de bactéries ou de virus atténués ou tués, conférant après injection une immunité contre les infections correspondantes : exemple vaccin antigrippal. Certains antibiotiques sont obtenus à partir de culture de champignon, exemple : le genre Penicillium dont est obtenue la pénicilline .

3.4. Médicaments d’origine minérale

Ce sont souvent des produits minéraux naturels employés comme principes actifs ou excipients de médicaments : exemples : talc, eau, argile, bicarbonate de sodium.

3.5. Médicaments d’origine synthétique

C’est la principale source de production des médicaments modernes .Ce sont généralement des molécules obtenues par des méthodes de synthèse de chimie organique. Dans certains cas, il est possible de transformer des molécules déjà connues d’origine naturelle ou synthétique pour aboutir à de nouvelles molécules (hémi-synthèse).

3.6.

Ce sont des produits élaborés pour l’essentiel par des techniques de génie génétique .Le but est d’isoler des cellules vivantes et de leur faire produire des substances d’intérêt thérapeutique, qu’elles ne synthétisent pas en temps normal .Exemples : Interféron, hormone de croissance.

4. Modes d’administration des médicaments

4.1. Administration par voie digestive

A. Voie sublinguale : Dragées à croquer.

B. Voie orale

 Formes solides :

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Unitaires : Comprimés (nus, enrobés ou effervescents) ; cachets ; pilules, granulés, gélules, sphères ou capsules.

Retard : Comprimés multicouches, enrobés, gélules enrobées.

A diviser : poudres, granulés.

 Formes liquides

Unitaires : ampoules buvables.

A diviser : gouttes, suspensions, émulsions.

C. Voie rectale : suppositoires ; Lavements purgatifs, nutritifs ou thérapeutiques.

4.2. Administration par voie parentérale

Cette voie implique une qualité quasi impérative aux solutés injectables :

Stérilité, Ph voisin de la neutralité, isotonicité avec le plasma, apyrogène (sans substance donnant de la fièvre). : Ampoules injectables, flacons avec poudre à dissoudre.

Remarque : Il y a une possibilité d’obtenir des formes retard par voie intramusculaire par injection de solutions huileuses ou par voie sous cutanée par des solutions microcristallines.

4.3. Autres voies d’administration

a. Voie respiratoire : Gouttes nasales peuvent avoir une résorption avec un effet général important ; aérosols, pulvérisations pour la muqueuse trachéo-bronchique (profondeur de pénétration) ; anesthésiques généraux volatils pour la muqueuse pulmonaire.

b. Œil : Effet local car la résorption est en général difficile du fait de la nature de la cornée, cependant le passage par le canal lacrymal peut entrainer des effets systémiques, c’est pour cela qu’il faut appuyer sur l’angle interne de l’œil lors de l’administration du collyre.

c. Oreille : Gouttes auriculaires, généralement tièdes pour éviter des troubles labyrinthiques.

d. Muqueuse génitale : Solutions de lavages, ovules, comprimés gynécologiques.

4.4. Explication des formes médicamenteuses

1. Les comprimés : Ce sont des préparations de consistance solide, de formes diverses (ovales, ronds, ...). On distingue les comprimés à avaler et les comprimés à usage gynécologique.

2. Les gélules : Ce sont de petites boîtes cylindriques constituées de deux enveloppes rigides en gélatine s'emboîtant l'une dans l'autre et contenant une poudre médicamenteuse.

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3. Les sirops : Ce sont des préparations liquides contenant une forte proportion de sucre et destinées à être avalées. La posologie est le plus souvent donnée en cuillère à soupe ou à café.

4. Les suspensions : Ce sont des poudres contenues dans un flacon. Avant utilisation, le malade ajoute un volume précis d'eau propre (indiqué sur le flacon), puis il dissout correctement la poudre en agitant fortement le flacon.

5. Les pommades : Ce sont des préparations de consistance molle, destinées à être appliquées sur la peau ou les muqueuses. On distingue les pommades dermiques (pour la peau), ophtalmiques (pour les yeux) et anales (pour l'anus).

6. Les collyres : Ce sont des médicaments destinés au traitement des maladies oculaires.

Ces préparations stériles sont appliquées directement sur l'oeil. Un flacon de collyre ouvert depuis plus de quinze jours ne doit plus être utilisé, car il y a des risques de contamination.

7. Les préparations injectables : Ce sont des solutions ou des poudres que l'on dissout avant l'administration au patient. Ces produits sont destinés à être injectés à travers la peau (injection intraveineuse ou intramusculaire).

5. Types de médicaments

5.1. Médicaments essentiels

Ce sont des médicaments qui satisfont aux besoins fondamentaux de la majorité des populations en matière de soins de santé. Ce sont des médicaments pour lesquels il existe des données sûres et suffisantes sur l'efficacité et les effets secondaires, et qui ont un moindre coût.

Ils doivent être disponibles à tout moment.

Remarque : Une liste de médicaments essentiels a été établie par le Ministère de la santé,

visant à la prise en charge efficiente des pathologies les plus courantes : soigner le maximum de maladies (95%) avec le minimum de médicaments.

5.2. Spécialités et Génériques

Tout médicament découvert ou synthétisé par un laboratoire pharmaceutique est la propriété de celui-ci. Cette propriété est protégée par un brevet qui confère le monopole d'exploitation pendant une vingtaine d'année. Le laboratoire donne au médicament un nom de fantaisie ou nom commercial et son conditionnement est particulier. On parle alors de spécialité. Ces médicaments répondent à des besoins médicaux réels ; ont une valeur

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thérapeutique significative ; qui sont d'un niveau acceptable de sécurité et de qualité satisfaisante pour leur prix.

Au moment où le brevet d'exploitation expire, tout laboratoire peut produire ce médicament. Certains laboratoires produisent alors des médicaments génériques, désignés par leur Dénomination Commune Internationale (DCI), qui fait référence au principe actif et est la même dans tous les pays du monde. Un produit pharmaceutique générique est une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec le médicament de spécialité.

6. Dénomination des médicaments

Chaque médicament fait l’objet d’une dénomination, on peut distinguer

 La dénomination scientifique ou chimique : répondant à la nomenclature Internationale mais qui est souvent trop compliquée pour être utilisée en pratique : exemple : Acide acétyl- salicylique.

 La Dénomination Commune Internationale (DCI) : C’est la carte d’identité officielle propre à chaque médicament. Ce nom chimique simplifié, basé sur la substance active, est commun à tous les pays et figure bien en vue sur les boîtes, quelque soit le nom commercial utilisé. Exemple : Aspirine

Ce système a été mis en place dans les années 50 au niveau mondial, et il est géré par l’OMS. Lorsqu’une nouvelle molécule est identifiée et jugée d’un intérêt, elle perd son nom de code utilisé lors des premières phases de recherche et se voit attribuer un nom en DCI. Le laboratoire découvreur, s’appuyant sur une liste de préfixes et de suffixes caractéristiques des principales familles chimiques, propose plusieurs DCI. Une commission de l’OMS étudie les différentes propositions et la proposition retenue est publiée dans la Revue « WHO Drug information » de l’OMS. Avant même d’avoir un nom de marque, un médicament est donc connu d’abord sous son nom de DCI. Ce n’est qu’au moment de la commercialisation, que le laboratoire utilise un nom commercial qui lui appartient en cohérence avec la période d’exclusivité que lui confère son brevet sur la molécule.

Remarque : Les spécialités portent un nom DCI qui figure obligatoirement en dessous du nom commercial. Ainsi, un même médicament a un seul nom DCI, mais peut avoir plusieurs noms commerciaux.

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Exemple : NISIS appartient à la famille des antagonistes de l’angiotensine II qui aident à contrôler l’hypertension artérielle, en relâchant les vaisseaux sanguins et en diminuant la pression artérielle.Sa substance active est le valsartan ( DCI : valsartan).Figure 1 .

Figure n°1 : La dénomination d’un médicament (OMS, 2003).

Pour les médicaments génériques, il existe plusieurs façons pour les nommer. Selon la législation, le nom d’un générique peut être exprimé soit sous la forme d’une dénomination commune suivie du nom du laboratoire, soit avec un nom de marque suivi du suffixe Gé (pour Générique).

La DCI liés au nom du producteur : C’est les médicaments identifiés par le nom scientifique de la ou des substances actives qu’ils contiennent suivi du nom du laboratoire producteur. Par exemples : Ampicilline DAKOTA®, Métronidazole QUALIMED®, Fluor uracile ®, Héparine DAKOTA®, Gentamycine PANPHARMA®.

 La dénomination commerciale ou spéciale (spécialité pharmaceutique) : C’est le nom de marque déposée par le fabriquant. Ce nom est court et facile à mémoriser, afin d'encourager les gens à demander ce produit par son nom .Ces médicaments sont généralement rédigés en lettres majuscules .Exemple : CATALGINE®. Le même producteur peut disposer de plusieurs noms de marque pour un même médicament18 .Par exemples pour le paracétamol : EFFERALGAN®, DOLIPRANE®, DAFALGAN®, MALGIS®.

7. Conservation et la péremption des médicaments

Pour rester actif, un médicament doit être conservé dans de bonnes conditions. Plusieurs facteurs diminuent la qualité des médicaments. Un médicament a toujours une date de

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fabrication et une date de péremption : date à partir de laquelle le produit va commencer à perdre de son activité et risque de devenir toxique.

Au cas où la date de péremption n'est pas indiquée, il faut tenir compte de la date de fabrication et ajouter trois ans pour les médicaments injectables et les antibiotiques, et ajouter cinq ans pour les autres médicaments.

Une fois que le médicament est périmé, il ne doit plus être vendu ni être utilisé. Le gérant doit retirer les produits des étagères de vente, et les stocker dans un carton spécifique.

Cependant, il arrive que certains produits se dégradent anormalement rapidement et deviennent inutilisables alors que la date de péremption n'est pas encore arrivée. Les facteurs de dégradation sont :

- l'odeur : certains produits (comme l'acide acétylsalicylique) dégagent une odeur lorsqu'ils sont attaqués par la chaleur ou l'humidité.

- la couleur : certains médicaments changent de couleur : il faut vérifier la couleur originale.

- la désagrégation : les comprimés se désagrègent ou s'effritent lorsqu'ils sont humides.

- le dessèchement : normalement lubrifiés, ne doivent pas être utilisés s'ils ont séché.

- la fusion : le sel de réhydratation orale peut fondre au-dessus de 30°C. Il devient marron foncé, collant et ne se dissout pas. Il en est de même avec les suppositoires et les capsules qui se collent ou qui coulent.

8. Prescription des médicaments

Prescrire un médicament est un acte médical qui consiste en la rédaction d’une ordonnance, indispensable et obligatoire à la délivrance par le pharmacien de médicaments, selon la liste suivante : Liste I (ancien tableau A) : médicaments toxiques ;

Liste II (ancien tableau C) : médicaments dangereux ;

Stupéfiants (ancien tableau B) : médicaments toxicomanogènes.

L’ordonnance doit comporter : le nom du médecin, son adresse, le nom du patient, son sexe et son âge, les noms des médicaments, la posologie et le mode d’administration, ainsi que la durée du traitement de chaque médicament.

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