Actualités du Congrès international de la thyroïde 2015

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 5-6 - mai-juin 2016 124

© Sean Pavone

Actualités du Congrès international de la thyroïde 2015

15th International Thyroid Congress

Claire Bournaud¹, Lionel Groussin², Frédéric Illouz³,Florina Luca⁴, Philippe Caron⁵

1. Service de médecine nucléaire, groupement hospitalier Est, hospices civils de Lyon.

2. Service d’endocrinologie, hôpital Cochin, Paris.

3. Service d’endocrinologie, diabétologie, nutrition, CHU d’Angers.

4. Service de médecine interne, endocrinologie, nutrition, hôpitaux universitaires de Strasbourg.

5. Service d’endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition, hôpital Larrey, CHU de Toulouse.

Parmi les nombreuses conférences plénières, les symposia, les communi cations orales ou affichées présentés lors du Congrès international de la thyroïde (International Thyroid Congress, ITC) qui s’est tenu à Orlando (États-Unis) du 18 au 23 octobre 2015, il nous a semblé intéressant de rapporter les thèmes suivants :

• conséquences neuropsychologiques chez l’enfant de l’hyperthyroïdie gesta- tionnelle maternelle ;

• nouveautés sur le syndrome de sensibilité réduite aux hormones thyroïdiennes ;

• anomalies moléculaires des cancers de la thyroïde de souche vésiculaire ;

• actualités sur le plan thérapeutique de l’orbitopathie basedowienne ;

• atteintes thyroïdiennes et orbitaires au cours de la maladie à IgG4.

Hyperthyroïdie gestationnelle maternelle et risque neuropsychologique de l’enfant

Le fœtus est dépendant des hormones thyroïdiennes (HT) maternelles durant la première partie de la gros- sesse, et devient capable de produire une certaine quantité d’HT aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse (1). Les HT sont impliquées dans la mise en place des structures cérébrales durant la période fœtale et la petite enfance, comme le montrent les conséquences d’une hypothyroïdie maternelle ou fœtale sur le développement neuropsychologique de l’enfant (2). Peu d’études se sont intéressées au devenir neuropsychologique des enfants nés de mères ayant présenté une hyperthyroïdie gestationnelle. Le syn- drome de résistance aux hormones thyroïdiennes par mutation de TRβ est un modèle d’exposition aux HT maternelles. Il est associé à un risque accru de trouble de déficit de l’attention-hyperactivité (TDAH) [3].

En l’espace de quelques mois, 3 études de cohortes scandinaves ont été publiées, soulignant l’importance de l’hyperthyroïdie gestationnelle. Lors de I’ITC 2015, le groupe de T.I. Korevaar a présenté ses derniers résultats sur le quotient intellectuel (QI) des enfants de 6 ans en fonction de la T4l maternelle gestationnelle réali-

sée avant 18 semaines d’aménorrhée (4). Les enfants nés de mères ayant une T4l gestationnelle soit basse soit élevée avaient un QI significativement plus bas que ceux des mères ayant une T4l normale, réalisant une courbe en U inversé entre le QI de l’enfant et la T4l gestationnelle. Cependant, si l’on considérait uni- quement les femmes avec une T4l dans les normes du laboratoire, cette différence de QI disparaissait. Il existait également une association en U entre la T4l gestationnelle et le risque pour l’enfant d’avoir un QI inférieur à 85 points, qui persistait même parmi les femmes avec une T4l normale. Cela suggère donc que, durant la première partie de la grossesse, une T4l dans les valeurs hautes de la normale (et dans les valeurs basses de la normale) n’est peut-être pas sans risque pour l’enfant. Cette équipe a également analysé la relation entre la T4l gestationnelle et les volumes IRM du cortex cérébral et de la substance grise dans un sous-groupe de 646 enfants âgés de 8 ans. Il existait une courbe en U inversé entre ces 2 paramètres et la T4l gestationnelle, laissant penser que l’excès comme le déficit en T4l pourraient retentir sur la structure cérébrale du fœtus et de l’enfant. Enfin, il existait une association positive entre le volume du cortex cérébral ou de la substance grise et la T4l gestationnelle. Cette

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 5-6 - mai-juin 2016 125 femmes avec une T4l normale. Cela soulève la ques-

tion de savoir si la détermination des normes de T4l maternelle gestationnelle doit intégrer les variations de QI de l’enfant à venir.

L’équipe de S.L. Andersen a également présenté ses données portant sur la prévalence du trouble de déficit de l’attention-hyperactivité (TDAH) chez plus 12 200 enfants (5). Comparés aux enfants nés de mères euthyroïdiennes, les 194 enfants nés de mères avec une hyperthyroïdie diagnostiquée et traitée pendant ou après leur grossesse présentaient un risque accru de 18 % de développer un TDAH. Cependant, dans cette étude, le diagnostic d’hyperthyroïdie maternelle était posé dans plus des trois quarts des cas après la naissance de l’enfant. Ce risque de TDAH n’apparais- sait que chez les enfants nés de mères dont l’hyper- thyroïdie était diagnostiquée dans les 2 premières années après la grossesse, et non chez les enfants nés de mères hyperthyroïdiennes durant leur grossesse.

L’hyperthyroïdie paternelle n’était pas un facteur de risque de TDAH. L’équipe explique ces résultats par le fait que ces patientes diagnostiquées dans les 2 ans après l’accouchement avaient peut-être présenté une hyper- thyroïdie méconnue. En effet, l’hyperthyroïdie d’origine basedowienne s’améliore le plus souvent spontané- ment durant la grossesse, par l’atténuation naturelle de l’auto-immunité. Cela ne s’applique cependant qu’à l’hyperthyroïdie basedowienne et non à l’hyper thyroïdie gestationnelle transitoire, qui est pourtant la première cause d’hyperthyroïdie gestationnelle. Cela n’explique cependant pas l’absence de surrisque de TDAH chez les enfants de mères dont l’hyperthyroïdie était dia- gnostiquée durant la grossesse.

Une troisième cohorte finlandaise, non présentée à l’ITC, a étudié plus de 5 800 enfants aux âges de 8 et 16 ans selon le statut thyroïdien maternel gestationnel (6).

Cette cohorte comportait 124 enfants nés de mères avec une hyperthyroïdie gestationnelle. À 16 ans, ces enfants avaient plus de difficultés dans l’apprentis- sage des mathématiques que les enfants nés de mères euthyroïdiennes. Il n’y avait pas d’association entre la fonction thyroïdienne maternelle et le QI.

Le suivi des enfants nés de mères hyperthyroïdiennes durant leur grossesse mérite donc d’être effectué. Il permettra de répondre à l’interrogation fréquente des patientes quant au retentissement de leur hyper- thyroïdie sur leur enfant. Le centre de référence des pathologies de la réceptivité hormonale d’Angers a d’ailleurs initié un programme hospitalier de recherche clinique national sur cette thématique.

Le syndrome de SRHT regroupe différentes patho- logies caractérisées par une altération du transport des HT (mutation du transporteur cellulaire des HT, le monocarbo xylate transporter 8, ou MCT8), de leur action (mutation des récepteurs TRβ et TRα) ou de leur métabolisme (mutation de la selenocysteine insertion sequence-binding protein 2, SBP2). Le diagnostic est essentiellement biologique et correspond à une disso- ciation entre le taux de TSH et le taux des HT, soit une TSH non abaissée en regard d’hormones libres élevées.

Le tableau I synthétise les phénotypes hormonaux en fonction des anomalies moléculaires impliquées.

L’année 2015 a permis de compléter nos connaissances sur les patients porteurs d’une mutation TRα. Le phéno- type hormonal peut légèrement varier avec une TSH normale ou basse, une T4l normale basse, une T3l nor- male ou haute, une rT3 basse, mais surtout un rapport T4/T3 abaissé, même si ce rapport ne fait pas partie de notre pratique clinique courante (7-13). Les données pédiatriques montrent que ces patients sont plutôt macrosomes à la naissance, avec parfois un terme de naissance retardé. Il existe un retard de croissance et des troubles des acquisitions motrices. Les atteintes osseuses sont présentes, avec souvent une petite taille liée à de petits membres inférieurs, des anomalies ou une agénésie osseuses (côte, clavicule). Les marqueurs du remodelage osseux sont globalement normaux, et s’élèvent ou non lors de la prise d’HT, et la minéralisa- tion osseuse a été décrite comme normale, abaissée ou augmentée (9-11). La macrocéphalie rapportée à la taille est quasi constante. Il semble exister un déficit ou un retard intellectuel, même si cela n’est pas toujours le cas. La fréquence cardiaque est normale ou basse, avec des fonctions systolique et diastolique de type hypo- thyroïdien qui s’améliorent plus ou moins avec la lévo- thyroxine, malgré l’élévation des hormones libres (8, 9).

Tableau I. Phénotype biologique des différentes étiologies du syndrome de sensibilité réduite aux hormones thyroïdiennes.

MCT8 SBP2 Sec-tRNA TRβ TRα

TSH = ou # = ou # = = ou # =

T4l $ # # # = ou $

T3l # $ = # = ou #

rT3 $ # … # $

T4l/T3l $ # … = $

Sélénium

plasmatique … $ $ … …

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De nouvelles mutations (mutations non-sens ou faux- sens, “frameshift”) ont été décrites et peuvent inté- resser le sous-type TRα1 ou les 2 sous-types TRα1 et TRα2 (10, 11). Le phénotype clinique semble plus sévère en cas de mutation codon-stop (8, 9). Il est important de souligner que le phénotype actuel des patients adultes n’est pas toujours un phénotype “pur”, dans le sens où certains de ces patients ont été traités par HT durant l’enfance devant une T4l basse (sans diagnostic connu), ce qui a pu modifier le phénotype “naturel”.

Certains patients ont notamment une taille normale, voire une grande taille (10). Cependant, la correction du phénotype par les HT est inconstante, comme cela a été montré lors de cet ITC, avec des cas rapportés d’enfants qui voyaient leur croissance se corriger sous HT durant l’enfance, et d’autres non.

Une nouvelle étiologie du syndrome de SRHT a été présentée par K. Chatterjee, mise en évidence par son groupe de travail (14). Elle correspond à une mutation ponctuelle sur l’ARN de transfert qui porte l’acide aminé sélénocystéine (Sec-tRNA). En effet, les désiodases contiennent une sélénocystéine incorpo- rée à la séquence peptidique par un Sec-tRNA spéci- fique. L’inclusion de cette sélénocystéine nécessite le recodage d’un codon stop et un complexe protéique important dont fait partie SBP2. Toute anomalie dans le processus d’inclusion de cette sélénocystéine peut en théorie engendrer une anomalie de la désiodase.

La mutation homozygote de Sec-tRNA a été mise en évidence chez un garçon de 8 ans qui consultait pour des douleurs abdominales, une asthénie et une faiblesse musculaire. Le phénotype hormonal thyroï- dien était une TSH normale à 2,8 mU/l (0,3-5,5), une T4l élevée à 29,3 pmol/l (10-19,8), une T3l normale à 5,7 pmol/l (3,5-6,6) et un sélénium plasmatique très bas à 0,28 µmol/l (0,7-1,7). Cette mutation entraîne une réduction d’une certaine sous-classe de Sec-tRNA dans les conditions de stress induit uniquement. Elle a été suspectée par une anomalie du profil séléno- protéique de l’enfant. La baisse du sélénium pourrait être expliquée par une réduction du pool de sélénium, comme on le voit chez les patients mutés pour SBP2.

Les sélénoprotéines étant présentes dans de multiples tissus, il est probable que le phénotype thyroïdien de cet enfant ne soit qu’un élément au sein d’autres anomalies à préciser.

Le syndrome de SRHT s’étoffe, et il faudra doréna- vant mieux préciser le phénotype de cette nouvelle étio logie. Les avancées technologiques permettent donc de réduire lentement la proportion des cas de “résistance aux HT” sans anomalie moléculaire identifiée.

Anomalies moléculaires dans les cancers de la thyroïde

Depuis les années 1990, durant lesquelles environ 25 % des cancers pouvaient être expliqués par une mutation de l’oncogène Ras ou un réarrangement chromo somique de type RET/PTC, la connaissance des anomalies moléculaires à l’origine du développement des cancers thyroïdiens a très nettement évolué. Cela a été permis par la mise en évidence du rôle central d’oncogènes candidats découverts dans d’autres can- cers (cas de l’oncogène BRAF), et plus récemment par le développement des techniques de biologie moléculaire à haut débit. On peut considérer en 2016 qu’il est pos- sible, à condition de s’en donner les moyens techniques, d’identifier l’événement initiateur des cancers papillaires (CP) dans plus de 90 % des cas.

Cet état de fait est l’aboutissement du travail d’un consortium aux États-Unis (The Cancer Genome Atlas Network) publié en 2014 (15), qui a étudié environ 500 cancers papillaires avec les techniques de biolo- gie moléculaire les plus modernes. Pour disposer de données solides sur la forme histologique dominante des cancers thyroïdiens, les auteurs avaient exclu les formes réfractaires, peu différenciées et anaplasiques ou les cancers médullaires. Les principales conclusions peuvent se résumer en 3 points :

✓les cancers papillaires font partie des cancers humains ayant un faible taux de mutations, à mettre en parallèle avec leur pronostic globalement plutôt favorable ;

✓les anomalies moléculaires identifiées ont pour la plupart comme conséquence une activation constitu- tive de la voie de signalisation des MAPK (voie impor- tante en cancérogenèse). Ces anomalies activatrices de la voie des MAPK sont mutuellement exclusives (un seul événement suffit à activer cette voie au sein d’un cancer donné). La mutation “hot spot” de l’oncogène BRAF (BRAFV600E) est présente dans environ 60 % des CP. Pour les autres CP, on retrouve des mutations des oncogènes Ras (N-Ras et H-Ras), puis, en l’absence de mutations ponctuelles, des réarrangements chromo- somiques responsables de différentes fusions de gènes.

L’oncogène BRAF peut être également activé dans cer- tains CP par un réarrangement chromosomique. Ensuite, on retrouve les CP avec soit l’un des réarrangements de type RET/PTC (un gène partenaire de fusion associé à la partie intracytoplasmique de l’oncogène RET), soit des fusions de gènes plus rares (ALK, MET…). Pour finir, dans certains CP sans mutation ponctuelle et sans réarrange- ment chromosomique, il existe des pertes ou des gains de matériel chromosomique, faisant suspecter l’implica- tion de gènes suppresseurs de tumeurs ou d’onco gènes

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 5-6 - mai-juin 2016 127 ment exclusives, on considère qu’environ 3 % des CP

n’ont pas d’anomalie moléculaire identifiable à l’heure actuelle. Cette donnée est intéressante, car le CP est ainsi l’une des tumeurs les mieux caractérisées du point de vue de la biologie moléculaire.

✓Chaque anomalie moléculaire activant la voie des MAPK n’a pas les mêmes conséquences pour le développement tumoral. Les auteurs du travail ont établi une classification des CP reposant sur un score de différenciation et comportant 2 types de tumeurs : celles mutées pour BRAFV600E ou apparentées et, inversement, celles mutées pour Ras ou apparentées.

Les tumeurs “BRAFV600E-like” sont globalement plus dédifférenciées, car elles expriment moins les gènes classiques thyroïdiens (NIS, TPO, Tg, pendrine, etc.), par opposition aux tumeurs “Ras-like”, qui conservent un certain degré de différenciation thyroïdienne. Les CP porteurs de réarrangements chromosomiques font partie du groupe “BRAFV600E-like”, mais conservent un certain degré de différenciation.

Un second travail, présenté au congrès d’Orlando et publié récemment, se révèle complémentaire, puisqu’il concerne, à l’inverse, les cancers peu différenciés et les cancers anaplasiques (16). Les auteurs ont réalisé un séquençage ciblé à haut débit pour étudier 341 gènes impliqués dans les cancers en général, et ils ont analysé le profil d’expression des gènes par transcriptome. Ils décrivent les anomalies moléculaires dans 84 cancers peu différenciés (CPD) et dans 33 cancers anaplasiques (CA). Les principaux messages de ce travail sont :

✓le caractère mutuellement exclusif des mutations de BRAF, de Ras et des réarrangements chromosomiques est à nouveau retrouvé. La mutation BRAFV600E est présente dans 33 % des CPD et 45 % des CA. Les réar- rangements chromosomiques ne sont présents que dans les CPD ;

✓les mutations du promoteur du gène codant pour TERT (Telomerase reverse transcriptase) et de TP53 sont retrouvées de façon très fréquente (73 % pour chacun) dans les CA, indiquant qu’il s’agit clairement de gènes participant à la progression et à l’agressivité tumorale ;

✓une donnée originale est l’implication d’un nouveau gène, EIF1AX (Eukaryotic translation initiation factor 1A) dans 11 % des CPD et 9 % des CA. Il semble également s’agir d’un acteur de la progression tumorale, parti- culièrement lorsqu’il est muté, en association à une mutation de Ras ;

✓l’étude de l’expression des gènes de différenciation thyroïdienne montre une perte totale d’expression dans les CA, avec, inversement, dans les CPD, un certain degré

ce second groupe).

Un troisième travail, présenté au cours du congrès d’Or- lando et publié récemment (17), s’est intéressé au rôle pronostique des mutations du promoteur de TERT. Dans une série de 551 patients, les auteurs retrouvent un pourcentage de mutations de 4,5 %. Ils rapportent une augmentation significative de la mortalité lorsqu’une mutation de TERT est associée à une mutation de Ras ou de BRAF. De plus, ils montrent une augmentation de la mortalité pour les patients avec un stade élevé selon la classification de l’American Thyroid Association (ATA), en présence d’une mutation du promoteur de TERT, par opposition à l’absence de mutation (mortalité similaire à celle des patients à risque faible ou intermédiaire).

L’ensemble de ces données de biologie moléculaire est à mettre en perspective avec les stratégies actuelles de redifférenciation des cancers thyroïdiens réfractaires par les thérapies ciblées. En effet, il est établi que les tumeurs porteuses de la mutation BRAFV600E ont une activation plus importante de la voie des MAPK, par perte de tous les rétrocontrôles négatifs, à l’origine d’une plus grande dédifférenciation. Dans une optique thérapeutique de redifférenciation, cela pourrait expli- quer la moindre efficacité des inhibiteurs de la voie des MAPK pour permettre aux cancers réfractaires de recapter l’iode radioactif. Cela a été constaté dans un travail publié en 2013 avec un inhibiteur de MEK (sélu- métinib), où un seul cancer muté pour BRAFV600E sur 9 a présenté une re-captation de l’iode, par opposition à 5 cancers sur 5 avec une mutation de Ras (18). Une étude publiée récemment avec un inhibiteur ciblant directement la mutation BRAFV600E a montré des résul- tats encourageants, puisque 6 tumeurs sur 10 mutées BRAFV600E ont été redifférenciées (19). D’autres études sont en cours, avec l’arrière-pensée qu’il est probable- ment nécessaire, dans cette optique de redifférencia- tion, de cibler l’anomalie moléculaire présente dans un cancer donné.

Tous ces travaux montrent les progrès réalisés ces dernières années dans le domaine du cancer thyroï- dien, avec des perspectives intéressantes pour affiner le pronostic et la thérapeutique avec l’apparition des différentes thérapies ciblées.

Orbitopathie basedowienne : actualités thérapeutiques

Les traitements de l’orbitopathie basedowienne (OB), dans sa phase active, se sont longtemps limités à la

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correction des éventuels facteurs d’aggravation de l’at- teinte orbitaire, aux traitements locaux, et à la cortico- thérapie ou à la radiothérapie. De nouvelles molécules ont récemment été proposées dans cette situation. Le modèle animal développé par l’équipe de J.P. Banga en 2013 (20) devrait améliorer la compréhension de la physio pathologie de l’OB, et permettre le développe- ment de nouvelles approches thérapeutiques.

L’évaluation clinique reste primordiale pour dépister les formes potentiellement sévères, et orienter les choix thérapeutiques. Elle devra préciser si la maladie est en phase active, définie par un score d’activité supérieur à 3 (tableau II), et en évaluer la sévérité selon la classi- fication proposée par EUGOGO (tableau III) [21]. Dans toutes les situations, il est indispensable de corriger la dysthyroïdie éventuellement associée, d’interrompre un tabagisme le cas échéant, et d’appliquer une protection oculaire (lunettes, collyres hydratants).

La corticothérapie revisitée

Traitement de référence de l’orbitopathie active, la corti cothérapie par voie intraveineuse doit aujourd’hui être préférée à la corticothérapie orale. Plus efficace et mieux toléré que la voie orale, le schéma thérapeutique associant 6 injections hebdomadaires de 500 mg de méthylprednisolone et 6 injections hebdomadaires à demi-dose est celui qui offre la meilleure balance bénéfice/risque (22). Dans les formes les plus sévères, la posologie initiale de méthylprednisolone peut être augmentée à 750 mg.

Le traitement de la neuropathie optique repose sur des injections intraveineuses de méthylprednisolone rapprochées. Le schéma recommandé consiste en l’in- jection de 500 mg à 1 g de méthylprednisolone 3 jours de suite, éventuellement renouvelée une semaine plus tard en cas d’évolution favorable.

Quelles que soient les modalités d’administration, on veillera au respect des contre-indications, métaboliques ou hépatiques notamment, et de la dose maximale cumulée, qui doit rester inférieure à 8 g.

Place du sélénium dans le traitement de l’OB active

Impliqué dans le métabolisme des hormones thyroï- diennes, le sélénium l’est également dans la physio- pathologie de l’orbitopathie. Il a pu être démontré, sur des fibroblastes issus d’yeux basedowiens en culture primaire, que le sélénium permet de prévenir le stress oxydatif induit par le peroxyde d’hydrogène, et qui se traduit par une augmentation de la production locale d’acide hyaluronique. L’intérêt du sélénium a surtout été confirmé dans une large étude clinique prospective et randomisée (23). Un traitement de 6 mois par sélénium (sélénite de sodium 100 µg × 2/j) des patients présen- tant une orbitopathie dysthyroïdienne active minime est significativement plus efficace que le placebo pour améliorer le score d’activité clinique et la qualité de vie des patients, et le bénéfice se maintient à 12 mois.

L’anticorps anti-CD20

L’anticorps monoclonal chimérique rituximab est dirigé contre la protéine membranaire CD20 exprimée de façon exclusive sur la plupart des lymphocytes B. Il induit une déplétion en lymphocytes B circulants.

Utilisée initialement dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens, la molécule s’est montrée efficace dans le traitement de plusieurs maladies auto-immunes, notamment la polyarthrite rhumatoïde. Dans le cadre de l’orbitopathie basedowienne, les lymphocytes B infiltrent les tissus rétro-orbitaires, et expriment le récepteur de la TSH, principal antigène candidat de l’œil basedowien.

L’efficacité de la molécule a été évaluée chez des patients présentant une orbitopathie basedowienne active et d’intensité modérée à sévère dans 2 essais ran- domisés, aux conclusions divergentes (24, 25). L’étude du groupe de R.S Bahn (24) compare le rituximab au placebo, et conclut à l’absence de supériorité de l’anti- corps anti-CD20 : l’amélioration du score d’activité cli- nique à 6 mois était comparable dans les 2 groupes, et il n’était pas retrouvé de différence pour les critères secondaires de l’étude (protrusion, diplopie, volume Tableau II. Score d’activité clinique de l’orbitopathie basedowienne (OB). Chaque item

correspond à 1 point et l’OB est considérée comme active lorsque le score est égal ou supérieur à 3.

Douleurs oculaires spontanées Douleurs aux mouvements Œdème palpébral Érythème palpébral Injection conjonctivale Chémosis

Inflammation de la caroncule

Tableau III. Score de sévérité de l’orbitopathie basedowienne (OB) [2].

1. OB menaçante : neuropathie optique et/ou ulcération cornéenne

2. OB modérée à sévère : rétraction palpébrale ≥ 2 mm, atteinte modérée à sévère des tissus mous, excès de protrusion ≥ 3 mm, diplopie intermittente ou permanente.

L’impact sur la qualité de vie justifie les traitements immunosuppresseurs en phase active ou la chirurgie en phase séquellaire

3. OB minime : rétraction palpébrale < 2 mm ; atteinte minime des tissus mous ; excès de protrusion < 3 mm ; diplopie transitoire ou absente ; exposition cornéenne améliorée par les collyres lubrifiants

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 5-6 - mai-juin 2016 129 riorité du rituximab sur la corticothérapie intraveineuse

dans leur population de patients avec orbitopathie : tous les patients ayant reçu l’anticorps présentaient une orbitopathie inactive à 6 mois, contre deux tiers de ceux traités par corticothérapie.

L’analyse détaillée de ces études fait apparaître des différences qui pourraient rendre compte de la discor- dance des résultats : les patients de l’étude italienne présentaient une orbitopathie d’évolution récente (en moyenne 4,5 mois) et la plupart n’avaient pas reçu de corticothérapie préalable. Dans l’étude américaine, l’orbitopathie était plus ancienne et 40 % des patients avaient reçu une corticothérapie antérieure. Les propor- tions de femmes et de patients fumeurs sont également différentes dans les 2 études. Il faudra donc attendre les résultats d’autres études, conduites sur des populations plus larges, pour définir la place du rituximab dans le traitement de l’orbitopathie basedowienne active.

La corticothérapie reste le traitement de référence des formes actives d’orbitopathie basedowienne modérées à sévères. Pour les formes minimes, le sélénium vient efficacement compléter les “petits moyens” et les traite- ments locaux. Outre le rituximab, dont la place reste à préciser, d’autres molécules sont en cours d’évaluation ; parmi elles, l’antagoniste du récepteur de l’IGF-1 (tépro- tumumab), les anti-TNF-α (étanercept, adalimumab) et l’inhibiteur de l’interleukine 6 (tocilizumab), laissant espérer que la prise en charge de cette pathologie au lourd retentissement psychologique s’améliore dans les prochaines années.

Maladie à IgG4

La maladie à IgG4 est une maladie systémique fibro- inflammatoire secondaire à une infiltration diffuse des différents organes par des plasmocytes à IgG4.

Décrite pour la première fois en 2003 et reconnue de manière consensuelle par la Conférence internationale de Boston en 2012, cette entité hétérogène regroupe une grande variété de maladies. Il s’agit d’une affection rare, très probablement sous-diagnostiquée, d’inci- dence inconnue en Occident et mieux connue dans les pays asiatiques (0,82-1,08/100 000 au Japon). Son étiopathogénie demeure pour l’instant peu connue. Le diagnostic positif prend en compte un faisceau d’ar- guments cliniques, biologiques et histologiques. Le critère clinique est essentiellement morphologique, avec une tuméfaction parfois pseudo-tumorale de l’or- gane atteint et/ou une dysfonction d’organe. L’atteinte

rieure à 135 mg/dl est fréquente, mais inconstante et non spécifique, ayant une sensibilité de 90 % et une spécificité de 60 % (26). Les caractéristiques histolo- giques représentent la clef du diagnostic : présence d’un infiltrat dense lympho-plasmocytaire ; nombre des plasmocytes exprimant des IgG4 supérieur à 10 par champ de haute résolution et ratio IgG4+/IgG+

supérieur à 40 % à l’étude immunohistochimique, avec une fibrose storiforme. L’évolution de la maladie est marquée par une sensibilité aux glucocorticoïdes, qui représentent le traitement de choix. L’efficacité est proche de 100 %, mais le risque de rechute est de 25 à 50 % à l’arrêt du traitement. Dans ces cas, le recours à des traitements immunomodulateurs est nécessaire afin d’éviter des séquelles définitives. Dans certains cas, des rémissions spontanées ont été observées.

Maladie à IgG4 et thyroïde

La mise en évidence d’une grande prévalence de l’hypo thyroïdie chez des patients avec pancréatite auto- immune a suscité l’intérêt pour l’étude de la relation entre la thyroïde et la maladie à IgG4. C’est ainsi qu’en 2010, une équipe japonaise a classifié les thyroïdites auto-immunes d’Hashimoto en 2 sous-groupes en fonc- tion du résultat de l’immunofixation pour les IgG4 : thyroïdites IgG4 positives et thyroïdites non IgG4. Les thyroïdites à IgG4 avaient des caractéristiques histolo- giques similaires à celles de la maladie à IgG4. Dans une série de 105 patients avec une maladie d’Hashimoto ayant bénéficié d’une thyroïdectomie totale, 27 % étaient classés dans le groupe des thyroïdites IgG4 positives. En comparaison du groupe non IgG4, ces patients présentaient cliniquement un goitre volumi- neux avec hypoéchogénicité diffuse plus marquée à l’échographie, une progression plus rapide impliquant un traitement chirurgical (8 ans versus 15 ans), un âge d’apparition plus jeune, une prédominance mascu- line, un taux d’anticorps anti-TPO et anti-TG plus élevé.

Une diminution du taux des IgG4 était observée après la chirurgie. Tous ces patients avaient un seul organe atteint, laissant penser que la thyroïdite à IgG4 ne fait pas partie d’une maladie systémique (27).

L’autre affection thyroïdienne auto-immune concernée est la maladie de Basedow (MB). Dans une étude réalisée sur 109 patients avec MB non traitée, K. Takeshima et al.

avaient rapporté la présence d’IgG4 élevées dans 6,4 % des cas (28). Ces patients étaient plus âgés, avaient des zones larges d’hypoéchogénicité en échographie, et présentaient comme particularité le passage rapide en hypothyroïdie avec un traitement par antithyroïdiens

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 5-6 - mai-juin 2016 130

P. Caron déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

C. Bournaud, L. Groussin, F. Illouz, F. Luca n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

de synthèse. Le dosage des IgG4 pourrait ainsi aider à identifier ce sous-type de MB à IgG4 et fournir des options thérapeutiques adaptées (28).

D’après le consensus international, la thyroïdite de Riedel est considérée comme faisant partie intégrante du spectre des maladies à IgG4. Plusieurs données de la littérature récente ont documenté des cas de thyroïdite de Riedel ne remplissant pas les critères diagnostiques histologiques pour la maladie à IgG4. Dans la série de la Mayo Clinic, par exemple, 2/21 patients étaient IgG4- négatifs à l’immunomarquage.

Orbitopathie à IgG4

Le diagnostic d’orbitopathie à IgG4 est à évoquer devant une orbitopathie inflammatoire cortico-sensible. Sa présentation clinique peut être très proche de celle de l’orbitopathie basedowienne (OB), et les 2 peuvent même être confondues. Le diagnostic de certitude est histologique, la biopsie est donc obligatoire. Un tableau comparatif de ces 2 orbitopathies est présenté (tableau IV).

L’infiltration péri-nerveuse du nerf infra-orbitaire (origi- naire de la deuxième branche du nerf trijumeau V) est un signe spécifique mais non pathognomonique de l’or- bitopathie à IgG4. L’infiltration se produit au niveau de l’épineurium, avec le respect du périneurium, expliquant ainsi l’absence de symptomatologie sensorielle chez ces patients. Un autre signe suggestif de l’orbitopathie à IgG4 est représenté par la disparité entre l’élargissement des muscles extra-oculaires au scanner ou examen tomo- densitométrique et l’épargne relative de la mobilité ocu- laire. Il est intéressant de noter l’absence de corrélation entre le taux sérique d’IgG4 et le score d’activité de l’orbi- topathie ou la prédiction de réponse au traitement (29).

Une étude récente incluant 65 patients avec MB a mon- tré une relation entre les IgG4 et l’OB, les niveaux d’IgG4 étant significativement plus élevés dans le groupe pré- sentant une OB (n = 32) que dans le groupe sans OB (n = 33) [p = 0,001]. Ces résultats suggèrent que les IgG4 pourraient jouer un rôle important dans le développe- ment de l’OB et pourraient être utiles dans le dépistage des patients avec MB à risque d’OB (30). ■

Tableau IV. Caractéristiques des orbitopathies dysthyroïdiennes et à IgG4.

Orbitopathie à IgG4 Orbitopathie dysthyroïdienne

Contexte Maladie systémique,

antécédents atopiques (rhinite allergique, asthme) Pathologie thyroïdienne auto-immune

Sex-ratio (F/H) 1 / 1,4 5 / 1

Mode d’apparition Chronique Chronique

Expression clinique Lymphadénopathies Goitre

Douleur Non Oui

Latéralité Bilatérale Bilatérale / unilatérale (15 %)

Autres organes atteints Glandes lacrymales bilatérales (dacryoadénites) Thyroïde

Myosite orbitale Plusieurs muscles impliqués sans prédilection pour un muscle en particulier

Toujours accompagnée d’autres lésions orbitales (pas isolée) Mouvements oculaires relativement épargnés

Prédilection pour DI > DM > DS Muscle OI épargné

Limitation de la mobilité oculaire (40-60 %) et diplopie binoculaire

Nerf optique Neuropathie optique compressive Neuropathie optique compressive

Biologie Ac anti-récepteur de la TSH négatifs

+ IgG4 élevé (60-80 % des cas) Ac anti-récepteur de la TSH et anti-TPO positifs

± IgG4 élevé

Imagerie Muscles extra-oculaires

• aspect atypique Muscles extra-oculaires

• aspect typique (épargne du tendon musculaire)

CT : signes spécifiques Dacryoadénites

Infiltration périnerveuse : nerf infra-orbitaire (V2) et nerf frontal (V1)

Thérapeutique Corticoïdes

Rituximab / mycophénolate mofétil Corticoïdes

DI : droit inférieur ; DM : droit moyen ; DS : droit supérieur ; OI : oblique inférieur.

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 5-6 - mai-juin 2016 131 1. Chan SY, Vasilopoulou E, Kilby MD et al. The role of the

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