Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase et démence à corps de Lewy

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Correspondances en Médecine Cognition & Vieillissement - Vol. I - n° 1 - avril-mai-juin 2018 22

Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase et démence à corps de Lewy

Cholinesterase inhibitors and dementia with Lewy bodies

J. Delrieu ¹, T. Lebouvier ²

1 Service de neurologie, CHU de Toulouse.

2 Service de neurologie, CHRU de Lille.

D

isponibles depuis la fi n des années 1990, les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (iAChE) ont reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour “la maladie d’Alzheimer (MA) dans ses formes légères à modérément sévères”. En 2006, la rivastigmine sous forme orale a également reçu une AMM dans la démence liée à la maladie de Parkinson.

Ces traitements font néanmoins l’objet d’une contro- verse en France. Leurs contempteurs dénoncent la faible proportion de patients répondeurs ( c’est-à-dire ressentant un bénéfi ce symptomatique signifi catif), des eff ets sur la cognition trop modestes pour être cliniquement signifi catifs et une sous-estimation des eff ets indésirables. En octobre 2016, la commission de transparence de la Haute Autorité de santé (HAS) a conclu à l’intérêt clinique insuffi sant des iAChE et demandé leur déremboursement.

Outre dans la MA et la démence de la maladie de Parkinson, les iAChE sont également couramment prescrits dans la démence à corps de Lewy (DCL). Cette utilisation “hors AMM” est justifiée par la parenté physiopathologique de la DCL avec

la démence associée à la maladie de Parkinson et avec la MA. Plusieurs études montrent que le déficit cholinergique est plus important et plus précoce dans la DCL que dans la MA (1-4) . Quels sont les résultats des études sur les iAChE dans la DCL ? Comment ces résultats se comparent-ils avec ceux observés dans la MA ? Pourquoi n’ont-ils jamais abouti à une AMM ? Cette mise au point est utile à la veille du possible dérembour sement des iAChE.

Données cliniques d’effi cacité et de sécurité d’emploi

Essais cliniques randomisés

Peu d’études randomisées contrôlées ont été mises en place spécifiquement dans la DCL avec les iAChE.

Nous en dénombrons seulement 4, dont 3 avec le donépézil (5-7) et 1 avec la rivastigmine (tableau) [8, 9] . Ces études, le plus souvent de courte durée (de 4 à 20 semaines), sont menées sur de faibles échantillons de patients (de 7 à 167 sujets par étude). L’efficacité

Poin ts for ts highligh ts

»

Aucun inhibiteur de l’acétylcholinestérase ne possède d’AMM en France pour le traitement de la démence à corps de Lewy.

»

Les données des essais contrôlés randomisés et des méta-analyses suggèrent que la prescription du donépézil ou de la rivastigmine a un eff et bénéfi que dans la gestion des symptômes d’allure psychotique associés aux maladies à corps de Lewy diff us.

»

Des études sur le donépézil montrent des résultats préliminaires encourageants sur la cognition dans la démence à corps de Lewy, avec un eff et supérieur à celui observé dans les essais sur la maladie d’Alzheimer.

Mots-clés : Démence à corps de Lewy – Inhibiteur de l’acétyl- cholinestérase – Hallucinations.

»

There is no drug marketing approval for acetylcholinesterase inhibitors in dementia with Lewy bodies in France.

»

Data from randomized controlled trials and meta- analyses suggest that use of donepezil and rivastigmine have a benefi cial eff ect on behavioral and psychological symptoms, in particular for the management of psychosis associated with Lewy body dementia.

»

Donepezil trials show encouraging preliminary results on cognition, with a greater efficacy than the one observed in Alzheimer’s disease trials.

Keywords: Dementia with Lewy bodies – Acetyl cholines- terase inhibitors – Hallucinations.

T. Lebouvier J. Delrieu

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des iAChE dans ces essais est établie sur la base de critères principaux prédéfinis dans 3 études, qui semblent hétérogènes et d’une pertinence discu- table. En effet, sur le plan comportemental, les critères principaux d’efficacité sont le NPI-4 (Neuropsychiatric Inventory) et NPI-2, qui correspondent à des items sélectionnés extraits de l’inventaire neuropsychia- trique de 12 items (NPI-12). Sur le plan cognitif, les critères principaux sont le MMSE (Mini-Mental State Examination) et l’ ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive subscale) , qui semblent peu adaptés au profil cognitif classique rencontré dans la DCL, associant difficultés attentionnelles, exécutives, et visuoperceptives (10) .

Cependant, ces essais cliniques randomisés envoient un signal sur la possible efficacité du donépézil sur la cognition et de la rivastigmine sur le comportement,

notamment en ce qui concerne les idées délirantes et les hallucinations visuelles. Sur le plan méthodo- logique, l’essai de I. McKeith et al. semble le plus solide, compte tenu de la taille des échantillons et des critères de jugement utilisés. Ses résultats mettent en lumière l’efficacité de la rivastigmine sur les symptômes d’allure psychotique associés à la DCL (9) .

Méta-analyses

Deux méta-analyses ont étudié l’efficacité des iAChE sur la cognition et le comportement dans les maladies à corps de Lewy. Dans ces méta-analyses, les maladies à corps de Lewy regroupent la maladie de Parkinson idiopathique, la démence parkinsonienne et la DCL (11, 12) .

Ces méta-analyses envoient un signal encourageant sur l’efficacité du donépézil à la posologie de 10 mg/j Tableau. Essais contrôlés randomisés dans la démence à corps de Lewy.

Référence Patients,

n iAChE Posologie Durée Critère

principal Critères secondaires Résultats Mori E et al. (5) 140 Donépézil 3/5/10 mg/j 12 semaines Pas de critères

de jugement prédéterminés

Pas de critères de jugement

prédéterminés DON 10 mg > PLA : MMSE, WMS-R a/c, WAIS-III (symbol digit modalities subscale), NPI-10, NPI-4, NPI-2, ZBI, CIBIC-plus DON 10 mg = PLA : VF (category),

VF (letter), VPTA (form recognition) DON 5 mg > PLA : MMSE,

WMS-R a/c, VF (category), VF (letter), WAIS-III (symbol digit modalities subscale), NPI-10,

NPI-4, NPI-2, CIBIC-Plus DON 5 mg = PLA :

VPTA (form recognition), ZBI Beversdorf DQ

et al. (6) 7 Donépézil 5 mg 4 semaines ADAS-Cog MMSE

BNT HVLT

12-item visuospatial copying battery

PSMS IADL

DON > PLA : MMSE, ADAS-cog

Ikeda M et al.

(7) 142 Donépézil 5/10 mg 12 semaines MMSE

NPI-2 (hallucinations et fl uctuations)

NPI-10

ZBI DON 10 mg > PLA : MMSE

McKeith IG

et al. (9) 120 Rivastigmine 10 mg/j 20 semaines NPI-4 CGC-plus

NPI-10 MMSE

Computerised Cognitive Assessment Tests, Digit Symbol Substitution Task, Trail-Making Tests A and B, Controlled Oral Word Association test, Stroop Test, and Block-Design Test

RIV > PLA : NPI-4, NPI-10 RIV = PLA : CGC-plus, MMSE

DON : donépézil ; RIV : rivastigmine ; NPI : NeuroPsychiatric Inventory ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; BNT : Boston Naming Test ; HVLT : Hopkins Verbal Learning Test ; PSMS : Physical Self-Maintenance Scale ; IADL : Instrumental Activities of Daily Living ; ZBI : Zarit Caregiver Burden Interview ; CGS-Plus : Clinical Global Change-Plus ; CIBIC-plus : Clinician’s Interview-Based Impression of Change-plus Caregiver Input ; WMS-R a/c : Wechsler Memory Scale-Revised attention/concentration ; WAIS-III : Wechsler Adult Intelligence Scale ; VF : Verbal fl uency.

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et de la rivastigmine sur les plans cognitif et comportemental. La galantamine n’a pas été testée spécifi- quement dans la DCL.

Ces résultats sont à pondérer car ces 2 méta-analyses ciblent les maladies à corps de Lewy en général et non spécifiquement la DCL. Cependant, si l’on considère que les maladies à corps de Lewy partagent une même neuropathologie, et ne diffèrent que par leur extension topographique variable (13) , ces résultats peuvent cau- tionner la prescription des iAChE dans ces maladies.

Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase dans la maladie d’Alzheimer

et dans la démence à corps de Lewy : analyse comparative

L’analyse comparée des essais sur les iAChE réa- lisés dans la MA et dans la DCL souligne leurs diffé- rences méthodologiques. Les essais dans la DCL sont plus courts que la majorité des essais réalisés dans la MA et priorisent l’évaluation des troubles psychocomportementaux, qui fait souvent partie des cri- tères de jugement principaux. Dans la MA, l’effet des iAChE sur les troubles neuro psychiatriques a été testé dans de nombreuses études, par ailleurs régulière- ment positives. Néanmoins, elles concernaient des patients le plus souvent à des stades avancés de la maladie, sélectionnés sur la présence de troubles neuropsychiatriques (14) .

Présents dès le début et faisant partie des critères dia- gnostiques, les troubles neuropsychiatriques sont donc considérés comme la cible obligatoire d’un traitement symptomatique de la DCL. Malgré les effectifs faibles et l’absence d’échelle d’hallucinations ou de fluctuations spécifique, il est remarquable de noter que 2 des 3 études évaluant les troubles neuropsychiatriques montrent un effet significatif des iACHE et que la troi- sième met en évidence une action favorable, surtout sur les symptômes psychotiques (hallucinations, délire) et l’anxiété.

L’utilisation constante du MMSE dans les critères de jugement secondaires autorise une comparaison prudente des résultats sur la cognition. Les 2 études testant le donépézil 10 mg/j pendant 12 semaines dans la DCL montrent des résultats similaires sur le MMSE, avec une différence significative par rapport au placebo de 2,0 ± 3,3 points (5) et de 2,2 ± 2,9 points (7) [analyses en projection de la dernière observation rapportée]. En comparaison, l’effet du donépézil à 12 semaines dans la MA est de 1,19 point en moyenne selon la méta-analyse Cochrane (15) . Dans l’étude

de I. McKeith testant la rivastigmine sur 20 semaines, la différence n’est que de 1,6 point par rapport au groupe placebo (non significative). Dans la MA, il n’y a pas de données sur l’effet de la rivastigmine à 12 ou 20 semaines sur le MMSE. L’effet moyen est de 0,82 point à 26 semaines selon la méta- analyse Cochrane (16) .

Ainsi, dans leur ensemble, les études sur les iAChE montrent des résultats encourageants sur la cognition comme sur les troubles psychocomportementaux, souvent supérieurs à ceux observés dans la MA. L’effet sur les troubles neuropsychiatriques concerne en effet les DCL dans leur ensemble et non une population sélectionnée, comme c’est le cas dans les essais sur la MA. En outre, les résultats sur la cognition sont meil- leurs que ceux observés dans la MA dans 3 des 4 études.

Considérant la fréquence de la pathologie de Lewy dans la MA (17) , certains auteurs ont même suggéré que les variants à corps de Lewy de la MA étaient ceux qui répondaient le mieux aux iAChE (18, 19) . Néanmoins, le nombre limité des essais, leurs effectifs faibles et l’absence d’évaluation de l’autonomie dans les études n’ont pas permis l’obtention d’une AMM dans la plupart des pays. Seule exception, les autorités de santé japo- naises ont accordé une AMM au donépézil dans la DCL en 2014 à la suite des résultats confirmatoires du dernier essai contrôlé (7) . Les iAChE sont recommandés par les consensus d’experts sur la DCL avec un niveau de preuve de type 1 (10, 20) .

Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase dans la démence à corps de Lewy : utilisation en France en soins courants

Les iAChE sont couramment prescrits dans la DCL en France. Une enquête de la Banque nationale Alzheimer (BNA), réalisée du 1 ^er mars 2016 au 28 février 2017, montre que 53,4 % des patients atteints de DCL étaient traités par un iAChE, contre seulement 41 % dans la MA.

La mémantine n’était proposée qu’à 7,7 % des patients atteints de DCL, contre 22,3 % des patients atteints de MA.

Les raisons de cet engouement pour les iAChE malgré l’absence d’AMM sont multiples. La DCL est une pathologie plus invalidante que la MA, dont les manifestations neuropsychiatriques génèrent un fardeau plus lourd pour l’aidant (21) , suscitant certainement une pression de prescription de traitement de la part des familles.

Parmi les alternatives, la mémantine n’est probablement pas aussi souvent considérée que dans la MA, malgré les modestes effets positifs rapportés par 2 études (22, 23) ,

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et la iatrogénie des neuroleptiques atypiques réserve leur utilisation aux manifestations neuropsychiatriques les plus sévères. Il est possible enfin que l’expérience empirique de patients dont l’état a été amélioré de façon nette par le traitement, comme le montrent les résultats sur la CIBIC-Plus (Clinician’s Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input) dans l’étude de E. Mori (5) , contribue à entretenir ces habitudes de prescription.

Synthèse et perspectives

Malgré les résultats encourageants rapportés par quelques essais, qui suggèrent un effet égal ou supé- rieur à celui observé dans la MA, les iAChE n’ont jamais été étudiés de façon satisfaisante dans la DCL. Leur prescription large “hors AMM”, favorisée par leur autorisation dans la démence de la maladie de Parkinson et dans la MA, n’a probablement pas incité l’industrie à investir dans de coûteux essais. Pourtant, la DCL, qui combine la neuropathologie de la maladie de Parkinson

et de la MA, est possiblement la maladie qui répond le mieux aux iAChE, sur des critères de jugement neuropsychiatriques (hallucinations, syndrome délirant, dépression et apathie) ou cognitifs (troubles atten- tionnels). Les données des essais randomisés contrôlés suggèrent l’intérêt de l’utilisation du donépézil et de la rivastigmine à visée comportementale, notamment dans la gestion des symptômes d’allure psychotique souvent associés à la DCL. Ils représentent une première ligne médicamenteuse tout à fait légitime et mieux tolérée que les neuroleptiques dans la gestion de ces symptômes.

D’autres essais randomisés contrôlés sont probablement nécessaires pour définir la place des iAChE à visée cognitive, notamment sur les fluctuations, mais également pour évaluer leur intérêt dans la prise en charge des troubles du comportement en sommeil

paradoxal. ■

Les auteurs remercient la Base nationale Alzheimer DGOS, CHU de Nice pour l’obtention des données de prescription des iAChE dans la DCL.

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Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

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