Thesis
Reference
Réseaux neuronaux impliqués dans la génération des décharges périodiques généralisées (GPD) chez les patients en coma post-arrêt
cardiaque
DE STEFANO, Pia
Abstract
Les décharges périodiques généralisées (GPD) sont un pattern de mauvais pronostic, fréquemment observé chez les patients comateux après un arrêt cardiaque. Le but de notre étude était d'identifier les réseaux neuronaux générant les GPD de basse fréquence, dont la signification clinique est encore controversée, en utilisant la localisation de source et l'analyse de connectivité à l’EEG chez 40 patients adultes comateux atteints d'encéphalopathie anoxique-ischémique. Nos analyses suggèrent que les GPD sont générés dans le système limbique chez la majorité des patients et que les principaux générateurs sont localisés dans le thalamus et l'hippocampe pour la grande majorité des patients, ainsi que dans l'amygdale.
Nos résultats suggèrent que le dysfonctionnement anoxique-ischémique, conduisant à une hyperactivité du circuit thalamo-cortical (vraisemblablement limbique), peut entraîner une activité thalamique oscillatoire associée à des décharges corticales périodiques (limbiques, principalement médio-temporelles et orbitofrontales) comparable à ce qui se passe dans les états de [...]
DE STEFANO, Pia. Réseaux neuronaux impliqués dans la génération des décharges périodiques généralisées (GPD) chez les patients en coma post-arrêt cardiaque. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2021, no. Méd. 11087
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:158177 URN : urn:nbn:ch:unige-1581772
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:158177
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Section de médecine Clinique, Fondamentale, ou Dentaire
Département Neurosciences cliniques Service Neurologie
Thèse préparée sous la direction de la Professeure Margitta Seeck
" Réseaux neuronaux impliqués dans la génération des décharges périodiques généralisées (GPD) chez les patients en coma post-arrêt cardiaque "
Thèse
présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine par
Pia DE STEFANO
Italie
Thèse n° 11087
UNIGE 2021
Réseaux neuronaux impliqués dans la génération des décharges périodiques généralisées (GPD) chez les patients en coma post-arrêt cardiaque
1. Introduction
En 2013, un groupe d'experts de l'American Clinical Neurophysiology Society (ACNS) a révisé la terminologie ICU (Intensive care unit)-EEG pour établir une nouvelle version révisée et standardisée (Hirsch et al., 2013).
L'objectif était de simplifier la terminologie et en même temps de l'établir comme langage commun pour la classification des anomalies retrouvées à l’EEG, en améliorant leur reconnaissance et leur description.
L'initiative de l’ACNS s'adressait à la communauté scientifique américaine, mais la Terminologie est rapidement devenue un point de référence international appliqué dans le monde entier.
L’approche large de la Nomenclature permet de l’utiliser à la majorité des patterns enregistrés en milieu de soins intensifs (Gaspard, 2015), mais elle peut également s’appliquer à tous les patients hospitaliers ou même ambulatoires. De plus, elle peut être rapidement integrée et utilisée, avec un bon accord inter-évaluateur par les lecteurs EEG ayant différents niveaux d'expertise (Gaspard et al., 2014); en effet, les validations entre les évaluateurs ont représenté une étape primordiale vers la généralisation de cette approche. L'accord est quasi parfait pour la définition des termes principaux (Gaspard et al., 2014) et pour la description du fond, y compris des patterns EEG «highly malignant»
(suppression, burst-suppression et décharges périodiques sur fond supprimé), qui jouent un rôle crucial dans le pronostic des patients post-arrêt cardiaque (Westhall et al., 2015a). La littérature récente recommande clairement l'application généralisée de la Terminologie, en particulier dans ce contexte clinique (Cronberg et al., 2020; Sandroni et al., 2020).
Un autre objectif important des auteurs en 2013 était d'exclure tous les termes qui pouvaient donner une connotation clinique « a priori» à certains grapho-elements (par exemple les ondes triphasiques)
ou patterns EEG. Par exemple, historiquement, GPD et LPD étaient appelés «décharges épileptiformes périodiques généralisées / latéralisées», mais vu que l’activité épileptiforme n'était pas une caractéristique constante de ces décharges, la Terminologie a été corrigée en supprimant le mot
«épileptiforme» (Hirsch et al., 2013).
Néanmoins, la connotation «épileptiforme» était encore décrite (Barbella et al., 2020; Westhall et al., 2018) pour ces patterns EEG, et le besoin d'attribuer une signification clinique à certains patterns est apparue depuis le début de leur application (Barbella et al., 2020; Beniczky et al., 2013; Rodriguez Ruiz et al., 2017; Trinka and Leitinger, 2015; Westhall et al., 2016).
Une étude cruciale en ce sens, appliquant la Terminologie mais recherchant spécifiquement un corrélat clinique (Rodriguez Ruiz et al., 2017), a démontré l'association entre la fréquence des patterns rythmiques ou périodiques et les modificateurs plus et le risque de crise sur le monitoring EEG de longue durée, qui augmente avec la fréquence.
La nécessité d’attribuer une connotation clinique à certains patterns EEG définis par la Terminologie est également apparue clairement à partir de la publication des Critères de Salzbourg qui ont défini l'état de mal épileptique non convulsif (NCSE) (Beniczky et al., 2013; Trinka and Leitinger, 2015), en appliquant spécifiquement la fréquence et l'évolution temporelle.
Ces critères et la définition ILAE de l’état de mal épileptique (Beniczky et al., 2013; Trinka et al., 2015) ont inspiré la nouvelle approche terminologique (Hirsch et al., 2021).
Ce besoin s'est concrétisé dans une nouvelle version 2021 de la Terminologie, qui ajoute des nouvelles interprétations et définitions cliniques à certains patterns EEG, alors que la version 2013 était purement descriptive. En ce sens, la nouvelle Terminologie 2021 a réintroduit ces connotations cliniques que la Terminologie de 2013 avait exclue, mais avec des définitions précises et ponctuelles.
1.1. Terminologie EEG (2013-2021)
Devant un EEG enregistré chez un patient en milieu des soins intensifs, le premier aspect considéré est si un grapho-élément/pattern anormal est localisé ou généralisé, établissant le «Terme principal 1»: Généralisé (G) - correspondant à tout pattern bilatéral, bi-synchrone et symétrique, même s'il a un champ restreint - et Latéralisé (L) - unilatéral (ou pattern synchrone bilatéral mais fortement asymétrique); y compris les patterns focaux, régionaux et hémisphériques - : ces deux patterns sont les plus fréquents et les plus facilement reconnaissables. Les autres termes sont le Bilatéral Indépendant (BI) - indiquant la présence de deux patterns latéralisés asynchrones indépendants, un dans chaque hémisphère - Unilatéral Indépendant (UI) (Hirsch et al., 2021) - associé à la présence de deux patterns indépendants asynchrones et simultanément périodiques ou rythmiques dans le même hémisphère - et Multifocal (Mf) - ce dernier associé à la présence d'au moins trois patterns latéralisés indépendants, avec au moins un dans chaque hémisphère.
Après le Terme principal 1, le type de pattern est défini, par « Terme principal 2». Cela peut être défini comme Décharges Périodiques (PD) lorsque la forme d'onde n'a pas plus de 3 phases (c'est-à- dire ne traverse pas la baseline plus de deux fois) ou toute onde d'une durée de 0,5 seconde ou moins, quel que soit le nombre de phases, et qui se répète avec une morphologie et durée relativement uniformes, avec un intervalle inter-décharges presque régulier entre les ondes consécutives; Activité Delta Rythmique (RDA) lorsque la forme d'onde (0,5 - ≤4 Hz) est répétée avec une morphologie et une durée relativement uniformes, et sans intervalle entre les ondes consécutives; Spike-wave ou Sharp-wave (SW) si une poly-pointe, pointe ou onde à front raide est systématiquement suivie par une onde lente dans un pattern qui se répète régulièrement, avec une relation cohérente entre la composante aigue et l'onde lente, et sans intervalle entre un complexe ponte-onde et le suivant. Un pattern peut être qualifié « rythmique ou périodique » tant qu'il se poursuit pendant au moins 6 cycles (par exemple 1 / s pendant 6 secondes, ou 3 / s pendant 2 secondes).
Une fois que le Terme principal 1 et le Terme principal 2 sont déterminés, les Modificateurs sont définis. Les Majeurs sont: la prévalence, la durée, la fréquence, l'amplitude absolue, la polarité, le
stimulus-induit, l'évolution, plus (+); Les mineurs sont: début, amplitude relative, phases, acuité, morphologie triphasique et décalage.
Les modificateurs Plus (+) correspondent à des caractéristiques supplémentaires, qui donnent au pattern une connotation « épileptiforme / ictale». Les PD peuvent se présenter avec une activité rapide superposée (+ F) ou rythmique (+ R), ou leur combinaison (+ FR); La RDA peut se présenter avec une activité rapide superposée (+ F), ondes pointues ou pointes (+ S), ou leur combinaison (+ FS).
Un sous-type spécifique de + F introduit dans la nouvelle version 2021 est l'Extreme Delta Brush (EDB) qui peut être RDA + F ou PD + F (contenant une seule onde delta émoussée).
L'activité rythmique superposée (+ R) ne peut pas être appliquée à la RDA, autant que les pointes superposées (+ S) ne peuvent pas être appliquées aux PD (car le résultat serait redondant).
Néanmoins, même si (+ S) ne peut pas être appliqué à PD, l’acuité des ondes le peut. Elle peut être pointue (<70 ms), aigue (70-200 ms), à contour pointu (> 200 ms) ou émoussée (> 200 ms sans morphologie aigue).
La prévalence et la durée ont été principalement établies pour le monitoring EEG de longue durée et l'analyse EEG spectrale automatisée ; cependant, il est toujours utile en pratique clinique de décrire si le pattern est continu (> / = 90% de l'enregistrement), abondant (50-89%), fréquent (10-49%), occasionnel (1-9%) ou rare (<1%). La description de la fréquence du pattern EEG, qui peut varier de
<0,5 à 4 Hz, est de la plus haute importance, car il a été démontré que le risque de crise augmente avec des fréquences plus élevées (Rodriguez Ruiz et al., 2017). Dans la nouvelle Terminologie, la fréquence est le discriminateur pour définir un certain pattern « ictal », concept qui a été réintroduit dans la version 2021. En suivant les Salzburg Consensus Criteria (Beniczky et al., 2013), la nouvelle nomenclature proposée définie la Crise électrographique (ESz) comme des décharges épileptiformes en moyenne >2,5 Hz pendant ³ 10 s, ou tout pattern avec une évolution définie et une durée ³ 10 s;
l’État de mal épileptique électrographique (ESE) une crise électrographique d'une durée ³ 10 minutes (Trinka et al., 2015) ou d’une durée totale >20% de toute période d'enregistrement de 60 minutes. La Crise électroclinique (ECSz) comme n'importe quel pattern EEG avec un corrélat clinique défini lié
dans le temps au pattern ou qui présente une amélioration clinique suite à l’administration d’un médicament antiépileptique parentéral; L’État de mal épileptique électroclinique (ECSE) en cas de crise électroclinique pendant ³ 10 minutes ou d’une durée totale >20% de toute période d'enregistrement de 60 minutes. Une exception au critère de durée concerne les crises avec mouvements tonico-cloniques bilatéraux (également appelés «états de mal convulsifs») qui ne doivent être présents que pendant ³ 5 minutes pour être qualifiés d'ECSE.
Si la fréquence est > 2,5 Hz, la description du pattern peut être appliquée uniquement pour les PD et SW d'une durée <10 s car si la durée est ³ 10 s, elle sera qualifiée comme crise électrographique (ESz). Aucun pattern rythmique ou périodique ne peut avoir une fréquence > 4Hz: en cas de durée ³ 0,5 <10 sec, ce pattern est qualifiée de brèves décharges rythmiques potentiellement ictales (BIRDs) (Yoo et al., 2017) ou ESz si ³ 10s.
Les phases peuvent être informatives en cas de GPD avec des grapho-éléments de morphologie triphasique, car, si ils sont associés à un décalage (modificateur mineur), cela peut suggérer une origine toxique ou métabolique.
L'évolution (évolutive, fluctuante ou statique) de la fréquence ou de l'amplitude peut suggérer que le patient s'approche d'une crise. L'évolution dans la nouvelle version 2021 est limitée à un pattern £4Hz et qui dure <10 sec.
Le fond du tracé est décrit en suivant l'analyse habituelle de l'EEG de routine. Le fond peut être symétrique ou asymétrique. Le gradient antéro-postérieur peut être présent, absent ou inversé. Le rythme alpha postérieur, s'il est présent, doit être noté, ainsi que la fréquence EEG prédominante. La réactivité de l'EEG doit toujours être testée et décrite, et la nature du stimulus notée, en particulier pour l'évaluation du pronostic chez les patients comateux (Rossetti et al., 2016).
Le voltage peut être normal, bas (<20 microV) ou supprimé (<10 microV). En présence d'un pattern généralisé (PD, RDA ou SW), la détermination du voltage peut être difficile, voire impossible.
Le fond peut être continu, presque continu (continu, mais avec des périodes occasionnelles d'atténuation ou de suppression, 1-9% de l'enregistrement), discontinu (10-49%), Burst-attenuation / Burst-Suppression (50-99% d'atténuation / suppression). Les bursts durent en moyenne plus de 0,5 secondes et doivent avoir au moins 4 phases.
La nouvelle version 2021 tente de définir le soi-disant « Ictal-Interictal Continuum » comme un synonyme de « crise électrographique possible / état de mal épileptique possible », un terme purement électrographique qui doit être interprété dans le contexte clinique. Par exemple, cela est le cas pour les patterns PD ou les SW avec des fréquences < 2,5 Hz.
Les GPD, patterns sur lesquels notre étude s’est concentrée, représentent en effet l'un des meilleurs exemples de l’«Ictal-Interictal Continuum». Ceux qui sont particulièrement intéressants pour la population post-arrêt cardiaque sont les patterns tels que les GPD à basse fréquence (0,5-2,5 Hz) qui n’évoluent pas, en l'absence de manifestations cliniques et dont la signification est encore controversée. En effet aucun consensus définitif n'explique si ceux-ci représentent un épiphénomène de lésion neuronale aiguë (encéphalopathie sévère), ou un phénomène ictal qui doit être traité spécifiquement (Rossetti et al., 2019).
Le but de notre étude a été celui d’investiguer et mieux comprendre les mécanismes et les réseaux à la base des GPD à basse fréquence chez les patients post-arrêt cardiaque, en retenant qu’une compréhension approfondie des mécanismes physiopathologiques générant ces patterns EEG aiderait à une meilleure interpretation et connotation clinique (De Stefano et al., 2020). Notre étude de connectivité EEG et d'analyse de source sur les GPD à basse fréquence, suggérant une hyperactivité du circuit thalamo-cortical prenant la forme d'une activité thalamique oscillatoire capable d'induire des décharges corticales périodiques, comparable à ce qui se passe dans les états de mal convulsifs ou non-convulsifs, semble confirmer l’hypothèse d’un phénomène ictal.
2. Article
Clinicalpaper
Brain networks involved in generalized periodic discharges (GPD) in post-anoxic-ischemic
encephalopathy
PiaDeStefanoa,*,1, MargheritaCarbonia,b,1,DeborahPuginc,MargittaSeecka, SergeVullie´moza
aEEG&EpilepsyUnit,NeurologyClinic,DepartmentofClinicalNeurosciences,GenevaUniversityHospitals,4,RueGabriellePerret-Gentil,1205 Geneva,Switzerland
bFunctionalBrainMappingLab,DepartmentofFundamentalNeurosciences,UniversityofGeneva,9,ChemindesMines,1202 Geneva, Switzerland
cNeuro-IntensiveCareUnit,IntensiveCareDepartment,UniversityHospitalandFacultyofMedicineofGeneva,4,RueGabriellePerret-Gentil, 1205Geneva,Switzerland
Abstract
Aim:Generalizedperiodicdischarge(GPD)isanEEGpatternofpoorneurologicaloutcome,frequentlyobservedincomatosepatientsaftercardiac arrest.Theaimofourstudywastoidentifytheneuronalnetworkgenerating!2.5HzGPDusingEEGsourcelocalizationandconnectivityanalysis.
Methods:Weanalyzed40comatoseadultpatientswithanoxic-ischemicencephalopathy,whohad19channel-EEGrecording.Wecomputedelectric sourceanalysisbasedondistributedinversesolution(LAURA)andweestimatedcorticalactivityin82atlas-basedcorticalbrainregions.Weapplied directedconnectivityanalysis(PartialDirectedCoherence)onthesesourcestoestimatethemaindrivers.
Results:SourceanalysissuggestedthattheGPDaregeneratedinthecortexofthelimbicsysteminthemajorityofpatients(87.5%).Connectivity analysisrevealedmaindriverslocatedinthalamusandhippocampusforthelargemajorityofpatients(80%),togetherwithimportantactivationalsoin amygdala(70%).
Conclusions:Wehypothesizethattheanoxic-ischemicdysfunction,leadingtohyperactivityofthethalamo-cortical(limbicpresumably)circuit,can resultinanoscillatorythalamicactivitycapableofinducingperiodiccortical(limbic,mostlymedial-temporalandorbitofrontal)discharges,similarlytothe caseofgeneralizedrhythmicspike-wavedischargeinconvulsiveornon-convulsivestatusepilepticus.
Keywords:Generalizedperiodicdischarges,GPD,Non-convulsivestatusepilepticus,Anoxic-ischemicencephalopathy,Cardiacarrest
Introduction
Thevastmajorityofpatientsresuscitatedfromcardiacarrest(CA) presentincomaorwithanalteredlevelofconsciousnesscausedby
thewidespreadnatureofbraininjury,1andtheyshowpathological patternsatelectroencephalogram(EEG).
CertainEEGpatterns"namelygeneralizedperiodicdischarges (GPD),post-anoxicnon-convulsivestatusepilepticus(NCSE),alpha coma and burst suppression or generalized suppression " are
Abbreviations:CA,cardiacarrest;GPD,generalizedperiodicdischarge;NCSE,nonconvulsivestatusepilepticus;ESI,ElectricalSourceImaging;
iPDC,InformationPartialDirectedCoherence;LSMAC,LocallySphericalModelwithAnatomicalConstraints;LAURA,LocalAUtoRegressiveAverage;
ROI,regionofinterest;ROIs,regionsofinterest.
* Correspondingauthor.
E-mailaddress:Pia.destefano@hcuge.ch(P.DeStefano).
1 Authorscontributedequally.
https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2020.07.030
Received9April2020;Receivedinrevisedform16July2020;Accepted28July2020
0300-9572/©2020TheAuthor(s).PublishedbyElsevierB.V.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBYlicense(http://creativecommons.org/licenses/
by/4.0/).ThisisanopenaccessarticleundertheCCBYlicense(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
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Availableonlineatwww.sciencedirect.com
Resuscitation
j our na lho me pa g e :ww w. e l s e v i e r. c om/ l o ca t e / re s usc i ta t i on
associated with a poor prognosis in comatose patients.2 More recently, EEG patterns have been defined as Highly malignant, MalignantorBenignEEGs.IfHighlymalignantEEGspredictapoor outcomeandBenignEEGsagoodoutcome,theMalignantpatterns areyetofunclearsignificance.3,4
GPDaredefinedasanybilateral,bisynchronousandsymmetric waveformwithnomorethan3phases(i.e.crossesthebaselineno morethantwice)oranywaveformlasting0.5sorless(regardlessof thenumberofphases),thatrecurswithrelativelyuniformmorphology and duration with a quantifiable inter-discharge interval between consecutivewaveformsandrecurrenceofthewaveformatnearly regularintervals.5
Historically, GPD were referred to as Generalized Periodic EpileptiformDischarges,butsincetheepileptiformactivitywasnot aconsistentfeatureofthesedischarges,theterminologyofGPDhas beencorrected,suppressing“epileptiform”.5Nevertheless,forGPD, thedistinctionbetweennon-epilepticGPDandNCSEisstillsubjectof debateonsomerecordings.Recentcriteriasupportadiagnosisof NCSEinthepresenceofGPDwithfrequency#2.5Hzor,incaseof slower frequencies, either an electro-clinical improvement after intravenousantiepilepticdrugs(within10minafterantiepilepticdrugs administration),orsubtleclinicalictalphenomenaorspatio-temporal evolution.6
GPD are seen in the setting of many different types of encephalopathiesandhavebeenreportedfrequentlyinpatientswith anoxic-ischemicencephalopathy,7within12"24haftertheonsetof the anoxicinjury.8 Post-mortem histology showed brain damage involvingcerebralcortex,cerebellumandhippocampus,butnotthe thalamus,asisthecaseforburst-suppression.9
Hypothesesofanictal-interictalcontinuumincaseofGPDinpost- anoxic-ischemicpatientsandtheirmechanismofgenerationhave emergedinthelastyears.10"12
Adisruptionofthebalancebetweenexcitatoryandinhibitoryinputs in the generation of GPD11,12 has been proposed based on a simulationmodel,similartowhathappensincaseofepilepticseizure.
Suchdisruptioncanbeirreversibleforthosepatientsshowinglow networkcomplexity(i.e.backgrounddiscontinuity,lowerdischarge frequency).10
The aim of our study was to identify the neuronal network generatingGPDusingEEGsourcelocalizationandconnectivityinthe contextofpost-anoxic-ischemicencephalopathy.
Methods
The study has been approved by the ethical committee of the institutioninwhichtheworkwasperformed(UniversityHospitalsof Geneva).Number:CCER_Etude2019-02108.
Studydesignandsubjects
Weretrospectivelyselected70EEGsof53post-CAcomatoseadult patients(#18 yearsofage)admittedtotheICUoftheUniversity HospitalsofGenevabetween2007and2019.Theanalysiswasdone followingtheAmericanClinicalNeurophysiologySociety’sStandard- izedCriticalCareTerminology.5WeselectedthoseEEGsshowing continuous(intermsofpatternprevalence)static(noevolving)GPD patterns5(Fig.1).
Otherinclusion criteria were:a)thefirst EEG performed after cardiacarrestforeachpatient,b)non-reactivebackground,5c)the absenceofanaestheticdrugs,d)EEGsfreefromartefactsfor>2min, e)GPDwithfrequency!2.5HzwithdurationaccordingtoICU-EEG Nomenclature,5f)EEGsrecordedwithatleast19electrodes.
Within the70 EEGsselected,we excludedEEGsthatdidnot matchourinclusioncriteriaandwefinallyincluded40EEGsof40 differentpatients.
EEGacquisitionandpre-processing
All EEG recordings(19 scalpelectrodes+ECG, Deltamed, Natus System, samplingrate=1000Hz)were acquiredattheUniversity
Fig.1–Exampleofpost-anoxic-ischemic2HzGPD(10s19-channelsEEGinbipolarmontage).Distancebetween verticalbars:1second.
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HospitalofGeneva.Aboard-certifiedEEGexpert(PDS)firstvisually identified and marked 1-minute periods with clear GPD activity (Fig.2A).
TheEEGwasthenfilteredintheintervalfrom1Hzto40Hzwitha 4th-order Butterworth filter avoiding phase-distortion and down- sampledto250Hz.EEGepochsthatcontainedanyartefactswere discardedbyvisualinspection.
Analysismethods
AnalysiswerecomputedinMatlab;preprocessingwascomputedwith alab-customizedpipelineandfiltfiltwasusedinordertoavoidphase distortion.13
Weestimatedthepowerspectraldensityforeachscalpelectrode inaperiodof1min(SupplementaryS1).
Fig.2–Summaryoftheanalysisstrategy.
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Forfurtheranalysis,theEEGsignalwassplitintoepochscontaining onesingledischarge,i.e.fromtheonsettothelastintersectionwiththe baseline.DuetotheheterogeneityofGPDpatternsacrosspatients, epochswereofdifferentdurationacrosspatients([min:85msmax:
824ms],mean$std=296ms$113ms,fs=256)(Fig.2B).
Weusedanatlas-basedheadmodelparcellationofthebraininto 82regionsofinterest(ROIs)(Fig.2C)andappliedalineardistributed inversesolution,aswellasfunctionalconnectivityestimationbetween corticalsourcesasdescribedinourpreviouswork13(Supplementary S2,S3).Thesestepsallowedustoestimatethecorticalactivityofeach regionofinterest(ROI)andfurthercalculatetheirtimevaryingrelation bymeansofPartialDirectedCoherence(PDC),basedonGranger Causality(Fig.2D).Inordertoobtainthepowerineachfrequency band,wecomputedWelchPowerSpectruminMatlabfortheentire 1min,withawindowlengthof2s(SupplementarydataS1).
Weidentifiedthebrainregionswithmaximumactivity(maximum powerofthesourcewaveforms).Wecomputed estimatedsource imaging(ESI)asthemainactivationacrosstheentireepoch:thiswas duetotheshapeofthedischarges(waveformswithnomorethan3 phasesorany waveform lasting0.5sorless), theheterogeneity amongpatients,andtheabsenceintheliteratureofthedescriptionof anyrelevanttimepoint(Fig.2E).
Functionalconnectivityallowstheestimationofoutflowfromeach regionforthebroadbandsignalsaswellasinaspecificfrequency band.Weincludedthethetaband(4Hz"8Hz),basedoninformation of thespectralpower analysis. Thesummed outflowreflects the importance of information transferfrom aROI tothe rest of the network:ROIswithhighsummedoutflowstronglydriveactivityof otherROIs(Fig.2E)(SupplementaryS3).Foreachpatientthemain driversweredefinedastheregions withhighestsummedoutflow abovethe95%percentile.
Results EEG
Theperiodicgrapho-elementshad3phasesin29patients,1phasein 2patientsand2phasesin9patients,withamediumvoltage(50"199 microV)in27patientsandlowvoltage(20"49microV)in13patients.
In3 casesthere was superimposedfast activity(GPD+F).5 The period-frequencyrangedfrom<0.5/sto2/s.Thebackgroundwas non-reactiveinallpatients,andthebackgroundvoltagebetweenGPD wassuppressed(<10microV)in7patients,low(<20microV)in21 andnormalin12patients5(SupplementaryTableS1).
Clinicaloutcome
EEGwasperformedatamedianof2days(range1"17)afterCAand themediandurationofsurvivalwas4days(range1"166).37of40 patients died early in hospital after withdrawal of life-sustaining measures.Onepatientdiedofarespiratorytractinfection(RTI)166 daysafterCAandtwopatientswerestillalivewithGOS4(moderate disabilityatGlasgowOutcomeScore)atdischargein2009,butthen losttofollow-up.
Imaging
25of40patientsunderwentanimagingevaluation.In12patients structural MRI was performed and showed bilateral cortical and
subcorticalhypoxiclesionsin9patientsandwasnormalin3patients.
Inanother13patientsaCTscanwasperformedthatdidnotshowany abnormality.Intheremaining15patientsnoimagingevaluationwas performed. No isolated focal lesion, such as ischemic stroke, hemorrhageorstructuraltumorwasfoundinanyofthe25patients examinedbyimaging.CorrelationbetweenMRIandEEGfindings could not be performed due to the low proportion of patients undergoingMRI(Tables1and2).
MaximumsourceactivityduringGPD(ESI)
Thesourceanalysisrevealedthatthemaximumactivationinvolved brainregionsthat arepartsofthelimbiccircuitin themajorityof patients.Inparticular35/40(87.5%)ofourpatientsshowedmaximum activationinthalamus(3patients),amygdala(6patients),hippocam- pus(8patients),medial-orbitofrontal(16patients)andcingularcortex regions (2). Theother 5 patients showed maximumactivation in temporal pole (2 patients), lateral temporal (2 patients) and in precuneusregions(2patients)(SupplementaryFigs.S2andS3).
Connectivity(summedoutflow)
Inbroadband,wefoundmaindriversinthethalamusin32patients (80%),aswellashippocampus(80%),amygdalain28patients(70%), orbitofrontalin 16patients(40%),insulain6(15%),fusiform in5 patients(12.5%),lateral-temporalin4(10%),basalgangliain2(5%) andsuperiorfrontalandprecentralregionsin1patient,respectively (2.5%)(Figs.3and4).Thesefindingswereinlinewiththemaindrivers inthethetafrequency(SupplementaryFig.S4).
Discussion
The aim of our study was to investigate the neurophysiological mechanismsofthegenerationofGPDinpost-CAcomatosepatients, inordertobetterunderstandthecerebraloriginofthispathological EEGpatternanditsrelationtopooroutcome.Wewereinterestedin post-CAGPDpatternbothbecauseitisoneofthemostwidelyknown
Table1–Characteristics,clinicaloutcomeand neurologicalevaluationofpatients.
Total Median
N.patients 40
Female 7
Age(years) 69.5(24"83)
N.ofpatientsdied 38
Daysalivepost-CA 4(1"166)
DaysintervalCA-EEG 2(1"17)
MRIperformed 12
CTperformed 13
SSEP(N20)performed 13
N.patients=numberofpatients;Female=numberoffemalesinoursample;
Age=medianofyears;N.ofpatientsdied=numberofpatientswhodied;
Daysalivepost-CA=medianofthenumberofdaysoflifeforeachpatient aftercardiacarrest;DaysintervalCA-EEG=medianofthenumberofdays betweencardiacarrestandEEGrecording;MRIperformed=numberof patientsundergoingabrainMRIexam;CTperformed=numberofpatients undergoingabrainCT-scan;SSEP(N20)performed=numberofpatients undergoingasomatosensoryevokedpotentialsevaluation.
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patternsofpooroutcomeandbecausefor!2.5HzGPDtheprevious
“epileptiform”termstillhascontroversialclinicalsignificance.
OurdatasuggestthatthedischargesofGPDaregeneratedin specificcorticalbrainregionsofthelimbicsysteminthemajorityof patients(87.5%).Moreover,connectivity analysisshowedthatthe maindrivers(highestsummedoutflow)ofthenetworksinvolvedinthe generation of GPD pattern were identified as the thalamus and
hippocampusforthelargemajority(80%)ofpatients,withimportant outflowalsofromtheamygdala(70%).
Neurobiologicalimplications
Thecentralroleofcertainbrainregionsinthegeneration ofEEG patterns in coma isknown:in particular, studies on animals and Table2–MRIfindingsof12patientsundergoingMRIexamination.
MRIpatient Cortex Basalganglia Thalamus Cerebellum Hippocampus
1
2 x x
3
4 x x
5 x x x x
6 x
7 x x x x
8 x x x x x
9 x x x x
10 x
11 x x x x x
12
XcorrespondstothepresenceofrestricteddiffusionatDWI(diffusionweightedimaging)oncortex,basalganglia,thalamus,cerebellumandhippocampus.Inall thepatientsischemic-hypoxiclesionswerebilateral.Patient1-3-12didnotshowanylesionatMRI.
Fig.3–Connectivitymaindriveractivation.
Matrixofoutflowdegreeduringdischargeepochs:maindrivers(>95%)inyellowforeachpatient,asdescribedinthe text.Thepredominanceofoutflowfromthalamus,hippocampusandamygdala(blackarrows)andtoalesserdegree medial-orbitofrontalcortex,canbeclearlyseen.
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