CONTRACEPTION ESTROPROGESTATIVE en 2013 Intérêt des différents climats hormonaux

(1)

CONTRACEPTION ESTROPROGESTATIVE en 2013

Intérêt des différents climats hormonaux

Pr Sophie Christin-Maitre Hôpital Saint-Antoine

INSERM U 933

Université Pierre et Marie Curie, Paris

(2)

Pas de conflit d’intérêt

Participation au développement de la pilule NOMAC/E2,

Laboratoire Theramex, TEVA Merck

(3)

Carl Djerassi 1921-

Découverte de la

noréthistérone

(4)

Margaret Sanger Katharine McCormick

(5)

1960 mestranol

Gregory Pincus

(6)

(7)

Objectifs d’une contraception EP

• Efficacité contraceptive +++

• Facilité d’utilisation

• Réversibilité

• Bonne tolérance

- saignements : spotting? dysménorrhée ?

- tension mammaire ? - vomissements, nausées ? - acné ? - prise de poids ?

- risque cardiovasculaire

thromboembolique veineux et artériel ?

(8)

Maladies Nombre Taux pour 10.000 AF utilisatrices

Infarctus du myocarde 60 0.67

Accident vasculaire cérébral 78 0.87

Maladie veineuse

thromboembolique 625 6.96

Contraception combinée estro-progestative et risque de pathologies vasculaires

www.fda.gov/Drugs/drugSafety/ucm2777346.html 2011

x 10

Total : 898 251 années-femmes

(9)

« Les » contraceptions estroprogestatives

(10)

Progestatif : Contraception



Prévention du pic de LH



Diminution de la sensibilité du follicule à la FSH



Inhibition de la production endogène d’E2

Estrogène : Régulation du cycle



Prolifération de l’endomètre



Imprégnation estrogénique

Les combinaisons estroprogestatives

(11)

Climat des différentes COC

Estrogène Progestatif

Activité Antiandrogénique Activité Androgénique Ethinyl-estradiol

Valérate d’estradiol

Estradiol

(12)

Dans la majorité des pilules EP à ce jour , l’estrogène est l’Ethinyl-Estradiol (EE)

17

(13)

• Premier estrogène actif oralement

• Synthétisé en 1938 à Berlin

• Commercialisé en 1943

• Diminution progressive des doses en raison de

l’impact vasculaire, essentiellement veineux

Ethinyl Estradiol = 17α-Ethinyl-Estradiol

(14)

Risque de thrombose et dose d’EE

50

40

30

20

10

0

1965 1970 1975 1978

Lower estrogen Dose in O.C.

x = 25.9

x = 7.2

PHLEBITES

Nombre de cas rapportés pour 10 000 utilisatrices

Moyenne pour les périodes1966-70 et 1974-77 sont indiquées par ligne hachurée

Böttiger LE et al. Lancet 1980;1(8178):1097-101

(15)

Depuis les années 70…

Nombreux essais pour concevoir des pilules avec le

17ß-estradiol associé à différents progestatifs

(16)

17  - E2 versus éthinylestradiol : Impact hépatique différent

EE

EE EE

Puissance relative des estrogènes Estrogène FSH SHBG CBG (Transcortine

)

Angiotensinogène

17-E2 1 1 1 1

EE 120 600 500 350

1 - Guengerich FP. Metabolism of 17 alpha-ethynylestradiol in humans. Life Sci 1990;47:1981-8

2 - Lobo RA & Stanczyk FZ. New knowledge in the physiology of hormonal contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1994;170:1499-507 3 - Mashchak CA et al. Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations. Am J Obstet Gynecol 1982;144:511-8

(17)

Ethinylestradiol et 17  -E2 ont des métabolismes différents

1- Raftogianis R et al. Chapter 6: Estrogen metabolism by conjugation. J Natl Cancer Inst Monogr 2000;27:113-24 2- Guengerich FP. Metabolism of 17 alpha-ethynylestradiol in humans. Life Sci 1990;47:1981-8

Limitation de la conjugaison de l’EE

Limitation du métabolisme de l’EE

OH

HO

H H H

17-éthinylestradiol

C CH

(18)

1 à 2 mg d’ E2

possèdent un effet pharmacodynamique comparable à 5 à 10 µg d’EE

17ß-estradiol versus EE

(19)

Depuis les années 70…

Essais infructueux car :

• Inhibition gonadotrope insuffisante

• Incidence élevée des saignements

(20)

Valérate d’Estradiol 17β-

2009 2012

(21)

Climat des différentes COC

Estrogène Progestatif

Activité Antiandrogénique Activité Androgénique Ethinyl-estradiol

Valérate d’estradiol

Estradiol

(22)

La génération de la pilule EP dépend du type de progestatif

contenu dans cette pilule

(23)

Pilule EP 1 ^ère génération

Nom Nombre cp Dose EE Progestatif

Triella 7 + 7 + 7 35 µg / cp Noréthistérone

500 – 750 – 1000 µg /cp

Pilule EP 2 ^ème génération

Nom Nombre cp Dose EE Progestatif

Stédiril 21 50 µg Norgestrel 500 µg

Minidril, Ludéal Gé, Zikiale Gé 21 30 µg Lévonorgestrel 150 µg

Leeloo Gé, Lovavulo Gé 21 20 µg Lévonorgestrel 100 µg

Adépal, Pacilia Gé 7 + 14 30 – 40 µg Lévonorgestrel 150 – 200 µg Trinordiol, Daily Gé,

Amarance Gé, Evanecia Gé

6 + 5 + 10 30 – 40 – 30 µg Lévonorgestrel 50 – 75 – 125 µg

(24)

Pilule EP 3 ^ème génération

Mélodia, Minesse 28 (24 + 4 inactifs) 15 µg Gestodène 60 µg

Harmonet, Méliane, Carlin 20, Efezial 20, Felixita 20…

21 20 µg Gestodène 75 µg

Mercilon, Cycléane 20, Désobel Gé 20

21 20 µg Désogestrel 150 µg

Varnoline, Cycléane 30, Désobel Gé 30

21 30 µg Désogestrel 150 µg

Varnoline continu 28 (21 + 7 inactifs) 30 µg Désogestrel 150 µg

Monéva, Minulet, Carlin 30, Efezial 30, Felixita 30

21 30 µg Gestodène 75 µg

Cilest, Effiprev 21 35 µg Norgestimate 205 µg

Phaeva, Tri-Minulet, Parléane Gé

6 + 5 + 10 30-40-30 µg Gestodène 50 – 70 – 100 µg

Triafémi, Tricilest (AMM pour contraception et acné)

7 + 7 + 7 35 µg Norgestimate 180 -215

– 250 µg

(25)

« Nouveaux » progestatifs ( 4 ^ème génération )

Jasmine 21 30 µg Drospirénone 3 mg

Jasminelle 21 20 µg Drospirénone 3 mg

Jasminelle continu 21 + 7 inactifs 20 µg Drospirénone 3 mg

Yaz 24 + 4 inactifs 20 µg Drospirénone 3 mg

Belara 21 30 µg Acétate de

chlormadinone 2 mg

(26)

Pilule EP avec estrogènes non EE

Nom Nombre cp Dose E Progestatif

Qlaira 28 EV : 1/2/3 mg Dienogest 2/3 mg

Zoely 28 E2 : 1,5 mg Acétate de nomégestrol 2,5 mg

(27)

Anti-acnéiques

Diane 35, Lumalia Gé, Evepar Gé, Minerva Gé, Holgyème Gé

21 35 µg Acétate de cyprotérone

2 mg

(28)

30/05/2013

Benefits of Diane 35 and its generics outweigh risks in certain patient groups - PRAC recommendation endorsed by CMDh

The Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) has endorsed by majority (26:1) the

recommendation of the European Medicines Agency’s Pharmacovigilance

Risk Assessment Committee (PRAC), which concluded that the benefits of

Diane 35 (cyproterone acetate 2 mg / ethinylestradiol 35 micrograms) and

its generics outweigh the risks, provided that several measures are taken to

minimise the risk of thromboembolism (formation of blood clots in blood

vessels). ... Read more

(29)

L’anneau contraceptif : NuvaRing®

54 mm

4 mm

Pendant 3 semaines :

15 µg/j d’éthinylestradiol , 120 µg/jour d’étonogestrel

Disponible depuis 2004

(30)

EVRA®

20 µg d’éthinyl estradiol (EE)

150 µg de norelgestromine (NGMN)

= métabolite actif du norgestimate

Posologie

1 patch par semaine pendant 3 semaines 1 semaine sans patch

Disponible depuis 2004

Le patch estroprogestatif

(31)

Risque veineux des contraceptions EP

(32)

Van Vliet Human Reprod 2005 50

70 90 110 130 150 170 190 210 230

20 EE + 100 LVN

20 EE + 75 GTD

20 EE + 150 DSG

30 EE + 150 LVN

30 EE + 75 GTD

30 EE + 150 DSG

35 EE + 2 CPA

30 EE + 3 DRSP

LVN : Levonorgestrel GTD: Gestodene DSG: Desogestrel DRSP: Drospirenone

Estrogénicité des COC

Taux de SHBG en fonction du type de COC et doses d’EE

(33)

Evolution du risque de Thrombose veineuse –COC en fonction du temps

Lidegaard O, BMJ 2011

2 3 4 5 6 7 8 9 10

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Incidence pour 10 000 AF

Année

Current Users Non users

(34)

0,7

2,1 2,9 3,2 3,5

4,8

5,8

4,2 4,8

6,8

8,7

12,1

15,2

20,8

0 5 10 15 20 25

15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49

Incidence / 10 000 WY

Years

Non users Users

Lidegaard O, BMJ 2011

Incidence de la maladie veineuse

en fonction de l’âge - Danemark

(35)

Risque de thrombose veineuse

• Effet starter

• Dépendance de la dose d’estrogènes

• Dépendance du type de progestatif

(36)

A van Hylckama Vlieg et al BMJ 2009

Risque de Thrombose veineuse –COP-effet starter

(37)

Auteurs Doses

EE (µg) Levonorgestrel Désogestrel Gestodene Drospirenone

Van Hyckhlama et al., 2009

30-40 20

1

1.1 (0.4-3.1)

1

0.7 (0.4-1.2)

1

0.3 (0.2-0.7)

Lidegaard et al., 2011*

30-40 20

2.9 (2.2-3.8) 6.6 (5.6-7.8) 4.8 (4.2-5.6)

6.2 (5.6-6.9) 5.1 (4.4-5.9)

6.4 (5.4-7.5) 6.9 (4.2-11.5)

Plu-Bureau G et al. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab 2013

Risque de Thrombose veineuse et COC : Impact de la dose d’EE

* Comparaison non utilisatrices

(38)

• Diminution du risque veineux en fonction de la concentration en EE

- significative entre 50 et 30-40 microgrammes /cp

- Entre 30-40 et 20 ou 15 microgrammes/cp ??

(39)

Auteurs, année de publication Année de

recrutement OR (95% CI)

Seeger et al., 2007 2001-2004 1.0 (0.5-1.9)

Dinger et al., 2007 2000-2004 1.1 (0.7-2.0)

Van Hylckama et al., 2009 1999-2004 1.7 (0.7-3.9)

Liedegaard et al., 2011 2001-2009 2.1 (1.7-2.8)

Jick et al., 2011 2002-2008 2.4 (1.7-3.4)

Parkin et al., 2011 2002-2009 3.3 (1.4-7.6)

FDA, 2011 2001-2007 1.5 (1.2-1.9)

Gronich et al., 2011 2002-2008 1.6 (1.0-2.7)

Poolé OR 1.7 (1.4-2.2)

* Comparaison avec COC seconde generation

Drospirénone ^versus Lévonorgestrel

Risque de Thrombose veineuse et COC :

Impact de la dose d’EE et du progestatif

(40)

COC - cyprotérone acétate

et risque de thrombose veineuse

Auteurs, année de publication

Année de recrutement

OR (95% CI)

versus non utilisatrices

OR (95% CI)

versus 2G utilisatrices

Farmer et al., 2000 1992-1997 2.3 (1.0-5.5)

Parkin et al., 2000 1990-1998 17.6 (2.7-113.0)

Vasilakis et al., 2001 1992-1999 3.9 (1.1-13.4)

Liedegaard et al., 2002 1994-1998 3.3 (1.4-7.6)

Seaman et al., 2004 1992-1998 7.4 (3.7-15.1) 1.5 (0.8-2.6) Van Hylckama et al., 2009 1999-2004 6.8 (4.7-10.0) 2.0 (1.3-3.0) Lidegaard et al, 2011 2001-2009 6.4 (5.1-7.9) 2.1 (1.5-3.0)

PooléOR

6.4 (5.4-7.7) 1.8 (1.4-2.3)

(41)

Patch contraceptif et risque de thrombose veineuse : données epidémiologiques

Auteurs Nombre de femmes RR (95% CI)

Jick et al., 2010

(combined data from studies published in 2006, 2007, 2010)

162 / 626 1.2 (0.9-1.8)

Dore et al., 2010

(combined data from studies by Cole 2007 and Dore

2010) 102 / 353 2.0 (1.2-3.3)

FDA, 2011* 456 / 669,215 1.5 (1.2-2.1)

Liedegaard al., 2012 141 / 304,744 WY 2.2 (1.0-5.0)

Poolé OR 1.5 (1.2-1.8) Comparaison avec norgestimate COC voie orale

* Comparaison avec levonorgestrel or norhestimate COC voie orale

* RR/ non utilisatrices 7.9 (3.5 – 17.7)

(42)

Auteurs, année de publication Type d’études Nombre de femmes RR (95% CI)

FDA, 2011 Cohort 186 / 223,284 1.5 (1.0-2.3)

Liedegaard al., 2012 Cohort 183 / 282,009 WY 1.9 (1.3-2.7)

Pooled OR 1.7 (1.3-2.3)

Comparaison avec utilisatrices de COC

Anneau vaginal et risque de thrombose veineuse : données epidémiologiques

(43)

Valérate d’estradiol + dienogest

-10 -5 0 5 10 15

E2+Dienogest LVN +EE

SHBG °/^OO

Impact sur l’hémostase: RPCA et SHBG  Dossier AMM

même contre-indications que les autres pilules

Variation début-fin TRT

RPCA

SHBG

(44)

Estradiol et Acétate de Nomégestrol

** p<0.01 *** p< 0.001 NOMAC/E2 versus LNG/EE

Gaussem et al Thrombosis Haemostasis 2011

0 10 20 30 40

EE/LVN E2/NOMAC

SHBG

Essai randomisé : E2+NOMAC versus EE 20+LVN 100  3 mois (n=45*2)

même contre-indications que les autres pilules

(45)

Risque artériel des EP

(46)

Contraception et risque d’IDM

Génération de progestatif

OR (IC à 95%)

1

^ère

génération 2.9 (2.1-4.1) 2

^ème

génération 2.1 (1.7-2.4) 3

^ème

génération 1.8 (1.6-2.1)

1

^ère

G versus 2

^ème

G : p=0.09 1

^ère

G versus 3

^ème

G : p< 0.01 2

^ème

G Versus 3

^ème

G : p=0.23

7 études

(47)

Contraception et risque d’AVC ischémique

Génération de progestatif

OR (IC à 95%)

1

^ère

génération 2.6 (2.0-3.4) 2

^ème

génération 1.9 (1.6-2.2) 3

^ème

génération 1.9 (1.7-2.1)

1

^ère

G versus 2

^ème

G : p=0.04 1

^ère

G versus 3

^ème

G : p= 0.03 2

^ème

G Versus 3

^ème

G : p=0.99

7 études épidémiologiques

(48)

Climat des différentes COC

Estrogène Progestatif

Activité Antiandrogénique Activité Androgénique Ethinyl-estradiol

Valérate d’estradiol

Estradiol

(49)

Pas de prise de poids significative avec les différentes contraceptions EP

disponibles actuellement

(50)

Saignements moins abondants en quantité et en fréquence

avec les pilules contenant un progestatif de 3 ^ème G et nouveaux progestatifs

versus 2 ^ème G

(51)

Effet antigonadotrope moins puissant des pilules contenant un progestatif 3 ^ème G

versus 2 ^ème G

=> Attention à ne pas oublier de cp surtout à la reprise de la plaquette

=> Base du développement des pilules en

continu avec cp placebo

(52)

Sur l’acné

• Progestatifs 3 ^ème G et nouveaux progestatifs moins androgéniques que 2 ^ème G

• Etudes cliniques

2012

(53)

Cochrane

• 31 études avec 12579 femmes incluses

• 24 comparatives : 6 EP versus placebo, 1 versus antibiotiques, 17 différentes EP

Differences in the comparative effectiveness of COCs containing varying progestin types and dosages were less clear, and data were limited for any particular

comparison. COCs that contained chlormadinone acetate or cyproterone acetate improved acne better than levonorgestrel. A COC with cyproterone acetate showed better acne outcomes than one with desogestrel, but the studies produced conflicting results.

Likewise, levonorgestrel showed a slight improvement over desogestrel in acne

outcomes, but results were not consistent. A drospirenone COC appeared to be more effective than norgestimate or nomegestrol acetate plus 17-estradiol but less

effective than cyproterone acetate.

(54)

CONCLUSION

(55)

• Risque le plus important des EP : risque veineux mais risque faible

• Sous 3 ^ème G et nouveaux progestatifs > 2 ^ème G 7-8 versus 4-5 /10 000 femmes/an

• Tous les EP diminuent l’acné

• Progestatifs 3 ^ème G et nouveaux progestatifs moins androgénique, impact clinique ?

moins de saignements

(56)

• 7 Fiches de recommandations pour la

prescription de la contraception de l’HAS disponibles depuis le 15 Mai 2013

•Contraception chez la femme en âge de procr é er (hors postpartum et post-IVG),

•Contraception chez l'adolescente,

•Contraception chez la femme en postpartum,

•Contraception chez la femme apr è s une IVG,

•Contraception chez l'homme,

•St é rilisation chez l'homme et la femme,

•Contraception d'urgence

(57)

• 342 203 femmes décédées lors d’une maternité en 2008

• La contraception a permis d’éviter 272 040 décès (44%)

• Si toutes les femmes avaient accès à la contraception, 104 000 décès supplémentaires pourraient être évités (29%)….

Une nouvelle en 2012…

(58)

(59)

(60)

« La pilule contraceptive marque le Grand Tournant, ce moment inédit dans l’histoire de l’humanité où les

Femmes ont commencé à contrôler leur fertilité au lieu de la subir… »

….Ce n’est pas un simple effet de génération.

C’est un saut gigantesque… »

F Giroud

Les Françaises

de la gauloise à la pilule

(61)

Thrombophilies – CO et risque de TVP : méta-analyse

Thrombophilie Nombre études Risque relatif (IC à 95%)

FVL + COC 6 études 15.62 (8.66 – 20.15)

FIIL + COC 3 études 6.09 (O.81 – 45.64)

Wu et al Thromb Hasmot, 2005

(62)

Fréquence (%) des thrombophilies

Thrombophilie Année de découverte

Sujets normaux Patients Déficit en

Antithrombine

1965 0.02 1.9

Déficit PC 1981 0.2 – 0.4 3.7

Déficit PS 1984 1 2.3

FV Leiden 1993-94 4.8 18.8

FII 20210A 1996 2.7 7.1

Seligsohn, 2001

(63)

63

Efficacité pratique des méthodes de contraception

Kost et al. Contraception 2008^.

8,7 0,5

17,4 18,8

29 25,3 12,4

0 10 20 30 40

Pilule DIU Préservatif Retrait Spermicides Abstinence périodique

Total utilisation courante

utilisation parfaite

Probabilité de grossesse au cours de la première année d’utilisation / 100 utilisatrices

Utilisation parfaite Utilisation courante

(64)

(65)