Dépistage du cancer ovarien dans la population générale

P. Mathevet J.-F. Delaloye

introduction

Le cancer ovarien a malheureusement la particularité d’être très souvent diagnostiqué à un stade avancé (70% à 75% des cas aux stades III ou IV). A ce stade, le pronostic demeure catas- trophique malgré les progrès de la chimiothérapie.^1,2 Il semble donc logique et intéressant d’essayer de le dépister pour en diminuer la mortalité et éventuellement l’incidence. Il a été estimé que la mise en place d’un dépistage permettrait d’améliorer la détection de ce cancer en aug- mentant le pourcentage de stades I de 25% à 75% et en réduisant de moitié le nombre de décès.³ Cependant, comme tout programme de dépistage, un certain nombre d’impératifs et de contraintes sont incontournables pour en assurer l’ef- ficacité et la rentabilité.

critèrespermettant d

’

espérerundépistageefficace La pathologie à dépister doit être assez fréquente et sévère pour que le dé- pistage soit rentable pour la société et permette, à l’échelon individuel, d’amé- liorer la qualité de vie des patientes. On touche là une des limites du dépistage du cancer ovarien, dont la fréquence est relativement faible (1/71 femmes dans la population générale). On risque donc de mobiliser des moyens financiers impor- tants pour un bénéfice absolu faible. De plus, il est nécessaire que le test de dépistage ait une sensibilité et une spécificité élevées. Pour les tumeurs ova- riennes, un test dont la sensibilité est de 75% et la spécificité de 99,6% permet d’obtenir une valeur prédictive positive (VPP) de 10% (ce qui représente une femme dépistée pour dix opérées).⁴

tests dedépistageutilisables

Les deux principales méthodes étudiées sont le dosage du CA-125 et l’écho- graphie pelvienne (de préférence endovaginale).⁵ Les performances de ces tests Ovarian cancer screening in the general

population

Although the incidence of ovarian cancer is low, mortality from this cancer is high due to discovery at a late stage in the majority of cases. So it seems worthwhile to detect ova- rian cancer at an early stage.

The clinical presentation is nonspecific, thus screening tools have been evaluated. The most efficient screening technique includes two steps : evaluation of CA-125 and then sono- graphy in case of abnormal results of CA-125.

Two main studies have been performed in large populations. The PLCO-study has led to negative results : no reduction in ovarian can- cer mortality in the screening group with an important increase in surgical morbidity. The final results of the UKCTOCS-study will be known in two years. Currently these data can’t allow the realization of ovarian cancer scree- ning in the general population, mainly due to their natural history.

Rev Med Suisse 2013 ; 9 : 1943-9

Si l’incidence du cancer ovarien est faible, sa mortalité est très élevée, du fait d’un diagnostic habituel à un stade avancé. Il semble intéressant de détecter ce cancer à un stade précoce.

La clinique est peu spécifique, aussi différents outils ont été évalués. La procédure de dépistage la plus efficace associe le dosage du CA-125 et, en cas d’anomalie, l’échographie. L’ap- plication de ce principe à de larges populations a été menée dans deux grandes études. L’étude PLCO a donné des résultats négatifs : dans le groupe dépisté, pas de réduction de la mor- talité par cancer ovarien et par contre morbidité chirurgicale accrue. Les résultats de l’étude UKCTOCS ne seront connus que dans deux ans.

Les données les plus récentes ne permettent pas d’envisager la réalisation d’un dépistage des tumeurs de l’ovaire en popu- lation générale, et ceci en raison de l’histoire naturelle des tu- meurs ovariennes.

Dépistage du cancer ^ovarien

dans la population générale

synthèse

Prs Patrice Mathevet et Jean-François Delaloye Département de gynécologie- obstétrique et de génétique CHUV, 1011 Lausanne patrice.mathevet@chuv.ch jean-francois.delaloye@chuv.ch

Revue Médicale Suisse

–

www.revmed.ch

–

23 octobre 2013

1943

étant limitées font préconiser leur utilisation conjointe se- lon un mode simultané ou séquentiel.

Dosage isolé du CA-125

Deux études relativement anciennes, l’une suédoise et l’autre américaine, se sont intéressées au taux du CA-125 chez des patientes présentant un cancer ovarien et ce, à partir de banques de sang.^6,7 Dans l’étude suédoise, six des douze patientes (50%) avec cancer ovarien avaient un CA-125 augmenté dix-huit mois plus tôt. Cinq ans avant l’apparition du cancer, quatorze patientes sur 59 (25%) avaient un dosage anormal.⁶ Dans l’étude américaine, le CA-125 était anormal trois ans avant l’apparition du cancer ovarien chez 21 des 37 patientes (57%).⁷

Le dosage isolé du CA-125 présente de nombreuses limites. De nombreux faux positifs s’observent plus parti- culièrement en préménopause, notamment en cas d’endo- métriose ou de règles.⁸ De plus, un CA-125 normal est sour- ce de faux négatifs dans près de deux tiers des cancers ovariens au stade I.⁹ On ne peut donc espérer obtenir une diminution efficace du stade des cancers ovariens dépistés par le dosage isolé du CA-125.

Ces notions ont amené des auteurs à évaluer les varia- tions séquentielles plutôt que des valeurs isolées du do- sage du CA-125. Skates¹⁰ a ainsi construit un algorithme dénommé ROCA (Risk of Ovarian Cancer Algorithm), qui per- met d’améliorer grandement la valeur prédictive du CA- 125. Le principe de cet algorithme est qu’en cas de patho- logie ovarienne cancéreuse, le taux du CA-125 a tendan ce à augmenter, alors qu’en l’absence de cancer et/ou en pré- sence d’une pathologie bénigne, le taux du CA-125 reste stable ou diminue. L’algorithme tient compte du taux basal du CA-125 et de la pente de la courbe d’évolution ; il per- met de classer comme patientes à risque, celles qui pré- sentent un taux basal de CA-125 élevé ou une pente ascen- dante de la courbe d’évolution. Avec cet algorithme, Skates obtient une sensibilité de 86% pour le dépistage du cancer ovarien et une spécificité de 99,7%. Cependant, les résul- tats publiés par Skates n’ont pas encore été validés.¹⁰

Echographie pelvienne

L’approche échographique a d’abord été faite par voie abdominale ; elle est aujourd’hui endovaginale. Van Nagell a étudié 14 469 femmes âgées de plus de 50 ans (n = 11 370) ou présentant une histoire familiale de cancer ovarien (n = 3299).¹¹ Le dépistage était considéré comme positif lorsque le volume ovarien était augmenté (L 10 cm³ après la méno- pause et L 20 cm³ avant la ménopause). En cas de dépis- tage positif, une nouvelle échographie était réalisée quatre à six semaines plus tard, éventuellement complétée par un écho-Doppler et une exploration chirurgicale. Les résultats de cette étude sont relativement décevants puisque sur les onze cancers ovariens détectés au stade I (pour un total de dix-sept), six correspondaient à des lésions borderline ou à des tumeurs de la granulosa. Ces données sont à mettre en balance avec quatre cancers ovariens d’intervalle (apparus entre deux vagues de dépistage) et trois cancers ovariens de stade III, apparus quatorze à vingt mois après un dépis- tage néga tif. Les données sont d’autant plus médiocres qu’il s’agissait globalement de patientes sélectionnées. Se basant

sur une VPP de l’échographie inférieure à 10% et sur une va- leur pré dictive négative (VPN) moyenne, les auteurs recon- naissent que l’utilisation de l’échographie endovaginale seule est insuffisante pour le dépistage et ils proposent de la combiner au dosage des marqueurs tumoraux.

La deuxième étude importante est celle réalisée par l’équipe japonaise de Sato chez 51 550 femmes de plus de 30 ans, à qui il fut proposé une échographie pelvienne an- nuelle (initialement par voie abdominale, puis par voie endo- vaginale).¹² En cas de découverte d’une masse ovarienne supérieure à 30 mm, une démarche similaire à l’étude améri- caine était réalisée. 24 tumeurs ovariennes ont été détec- tées, dont dix-huit au stade I. En excluant les tumeurs bor- derline et les tumeurs de la granulosa, seuls treize cancers ovariens véritables ont été dépistés au stade I. Aucun faux négatif du dépistage échographique n’a été rap porté.¹²

Les principaux résultats de ces deux études ont été confirmés par d’autres études dont les effectifs étaient plus petits.^13-19 Il ressort que l’échographie endovaginale permet de découvrir des cancers ovariens à des stades plus pré- coces, améliorant ainsi le pronostic de ces cancers, mais au prix d’un taux élevé de faux positifs (environ douze femmes opérées de lésions bénignes pour un cancer ovarien dé- pisté).⁶

Afin de réduire le taux de faux positifs et d’augmenter la spécificité du dépistage échographique, plusieurs auteurs ont créé des index morphologiques pour différencier les tu meurs bénignes des malignes.^20-24 D’autres y ont ajouté l’écho-Doppler couleur,^25-35 voire l’échographie 3D.³⁶ Les in- dex mor phologiques prennent en compte l’existence de cloi- sons intrakystiques, de végétations, d’un contenu ovarien écho gène, de parois épaisses et irrégulières ; ils amélio rent ainsi la spécificité et la VPP.^20,23,24 Cependant, cette amélio- ration se fait au détriment d’une baisse notable de la VPN.

Le Doppler couleur améliore l’analyse des tumeurs ma- lignes, qui se caractérisent par une néo-vascularisation, dont la résistance est abaissée par rapport aux vaisseaux normaux et à ceux des tumeurs bénignes. Plusieurs auteurs ont pro- posé d’intégrer les résultats de l’évaluation Doppler aux données d’un score échographique, afin d’améliorer la spé- cificité et la sensibilité.^30,34-37 C’est heureusement le cas, mais des faux négatifs persistent.

L’index le plus développé aujourd’hui est celui du groupe IOTA (International Ovarian Tumor Analysis). Il intègre des éléments cliniques aux données échographiques et Doppler (tableau 1).³⁸

Afin d’essayer de différencier les masses ovariennes bénignes des masses tumorales malignes en fonction des caractéristiques cliniques et échographiques, des outils de plus en plus sophistiqués ont été créés (modèles de régres- sion logistique, réseaux neuronaux, modèles vectoriels) et même des sites internet dédiés.^39-41 Dans une étude com- parative de ces différents outils, Van Holsbeke pour le grou- pe IOTA a montré que les scores échographiques les plus performants étaient ceux qui intégraient en plus le dosage du CA-125.⁴²

Dépistage multimodal

C’est un peu artificiellement qu’ont été opposés le dé- pistage échographique et le dosage du CA-125. En propo-

sant d’utiliser le dosage du CA-125 comme premier test de dépistage et en pratiquant une échographie pelvienne en cas de résultat anormal, Jacobs a défini une stratégie de dépistage à deux niveaux, appelée «dépistage multimo- dal».⁴³ Cet auteur a conduit une étude chez 22 000 femmes ménopausées de plus de 45 ans et a découvert onze can- cers ovariens chez 41 femmes opérées sur la base de tests positifs. Dans le même temps, huit cancers ovariens ont été diagnostiqués chez les femmes dont le CA-125 était normal. La sensibilité du dépistage a été de 79% et sa spé- cificité de 99,9%.⁴⁴ Cette étude a eu le mérite de montrer que le dépistage du cancer ovarien est réalisable et que les résultats sont encourageants.

Pour mieux déterminer l’impact du dépistage, Jacobs a réalisé une étude randomisée chez des femmes ménopau- sées de plus de 45 ans en comparant un groupe dépisté selon les modalités précitées (n = 10 997) à un groupe sans dépistage (n = 10 958). Après un suivi de sept ans, six cancers ovariens ont été trouvés chez 29 femmes opérées dans le groupe dépistage (VPP = 21%), alors que dix cancers n’ont pas été détectés. Dans le groupe sans dépistage, vingt can- cers ovariens ont été observés. Une amélioration significa- tive de la survie a été constatée dans le groupe dépistage par rapport aux cancers du groupe sans dépistage (73 mois versus 42 mois), le grade tumoral étant plus faible dans le premier groupe.^44,45

L’efficacité du dépistage multimodal peut être optimi- sée a posteriori par l’utilisation de l’algorithme de Skates qui réduit le nombre de faux négatifs et permet d’obtenir une sensibilité de 86%, bien supérieure à celle du dosage du CA-125 isolé.^10,46

La confirmation du bénéfice du dépistage multimodal passant par la réalisation d’études de plus grande enver- gure, Jacobs a mis en place, en Angleterre, une étude rando- misée, appelée UKCTOCS, dans laquelle ont été incluses 202 638 femmes de 50 à 68 ans.⁴⁵ Cette étude randomisée comportait trois bras : un bras sans dépistage correspondant à un groupe contrôle (n = 101 359), un bras avec dépistage par un dosage annuel du CA-125, l’application de l’algorithme de Skates et la réalisation d’une échographie endovaginale en cas d’anomalie du test, et un troisième bras utilisant l’échographie endovaginale comme méthode de dépistage (n = 48 230). Les résultats du premier tour de dépistage ont été publiés récemment. En excluant les tumeurs borderline, 48% des tumeurs ovariennes malignes dépistées l’ont été

aux stades I ou II. La VPP n’est que de 2,8% pour l’échogra- phie seule (845 femmes opérées pour 45 cancers dépis- tés), de 35% pour le CA-125 complété par une échographie et de 19% pour l’utilisation de l’algorithme de Skates.⁴⁷ Les résultats définitifs ne seront cependant pas connus avant environ deux ans.

Une autre étude de grande envergure, appelée PLCO (Prostate Lung Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial), a été initiée aux Etats-Unis. Conduite par le National Cancer Institute (NCI), cette étude a randomisé 74 000 fem- mes âgées de 55 à 74 ans entre un groupe contrôle et un groupe avec dépistage (comportant un dosage du CA-125 et une échographie annuelle pendant trois ans, puis unique- ment un dosage du CA-125 annuel pendant deux ans).⁴⁸ Les résultats intermédiaires de cet essai ont été publiés après quatre ans de dépistage.^49,50 Ils portent sur 34 265 femmes dépistées. Sur 89 cancers ovariens observés (dix-sept tu- meurs borderline n’ayant pas été prises en compte), 60 tu- meurs (67%) ont été diagnostiquées, la majorité (72%) l’étant aux stades III ou IV. Le dosage du CA-125 semble plus ren- table (VPP 3,7%) que l’échographie (VPP 1%) ; les cancers dé pistés par le CA-125 l’ont été à un stade plus avancé (76%) qu’avec l’échographie (45%). L’association CA-125 et échographie (si les deux tests sont positifs) offre la meilleure VPP (23%) mais aurait raté 70% des cancers ovariens ! De plus, dans le groupe dépisté, la mortalité par cancer ovarien n’a pas été abaissée, alors qu’une morbidité importante a été constatée (163 complications sérieuses pour 1080 opé- rations réalisées). Les résultats de l’étude PLCO, revus en utilisant l’algorithme développé par Skates, montrent une amélioration nette de l’efficacité du dépistage et une dimi- nution de la mortalité dans le bras dépistage.⁵¹

Les premières études du dépistage du cancer ovarien dans la population générale donnent des résultats médio- cres. Il faudra attendre plusieurs années avant que le dé- pistage multimodal se révèle probant.

Utilisation d’autres marqueurs tumoraux

De nombreuses études font état de l’intérêt de la recher- che de nouvelles molécules ou d’altérations géniques dans le sérum de patientes présentant un cancer de l’ovaire dé- butant.^52-60

Skates a proposé d’associer au CA-125, le CA 15-3, le CA 72-4 et le MCSF (Macrophage Colony-Stimulating Factor) dans une première étude, puis HE4, ACE et VCAM-1 dans une

1946

Revue Médicale Suisse

–

www.revmed.ch

–

23 octobre 2013

Morphologie Evaluation Doppler Taille lésionnelle Age Critères cliniques

échographique

Multiloculaire Présence d’une vascularisation intratumorale L 100 mm L 50 ans Douleur (vs uniloculaire)

Végétations Présence d’une vascularisation dans les végétations Traitement hormonal substitutif

Parois irrégulières Zones solides Ascite associée Ombre acoustique

Tableau 1. Principaux critères pris en compte dans l’index IOTA, auxquels il faut rajouter le taux du CA-125 lorsqu’il est connu.⁴²

IOTA : International Ovarian Tumor Analysis.

étude récente.^52,53 Il a pu montrer qu’on pouvait faire passer la sensibilité de 45% (correspondant au dosage du CA-125 seul) à 86%, tout en maintenant une spécificité de plus de 98%, le but étant de pouvoir détecter des cancers de l’ovaire à un stade précoce. Skates propose de recourir à une échographie endovaginale en cas de positivité des marqueurs.

Deux autres marqueurs ont été étudiés par Saito chez 21 374 sujets asymptomatiques : le CA-602 et le CA-546, dont la combinaison paraît procurer une excellente sensibilité.⁵⁴

D’autres marqueurs, tels le YKL-40, l’ostéopontine, les calgranulines, l’acide lysophosphatidique, sont en cours d’évaluation et pourraient donner des taux de positivité plus élevés que le CA-125 seul,^55-60 quoique tous les résul- tats ne soient pas aussi favorables.^61,62

Utilisation des techniques de biologie cellulaire et moléculaire

La recherche la plus prometteuse fait intervenir les tech ni- ques de biologie cellulaire, la protéomique et la génomique.

La protéomique consiste à évaluer le contenu en pro- téines du sérum (ou de tout autre liquide biologique) de patientes porteuses ou non de cancer ovarien. Grâce à une spectroscopie laser, il est possible d’évaluer le contenu protéomique du sérum, la différenciation des protéines se faisant par leur poids moléculaire et par leur charge élec- trique. On obtient ainsi un profil sérique de protéine et on compare le profil des patientes souffrant d’une tumeur de l’ovaire à des femmes témoins (normales ou présentant une pathologie ovarienne bénigne ou tout autre pathologie gynécologique). Selon ce principe, Petricoin a élaboré un profil protéomique, appelé OvaCheck, dont la sensibilité est de 94% et la spécificité de 100%.⁶³ Evalué dans des ef- fectifs de population plus importants, ce test a donné des résultats beaucoup moins favorables que lors de l’étude initiale. Il est très peu probable qu’il soit assez efficace et rentable pour être commercialisé.

Deux autres tests de dépistage ont été élaborés à partir des techniques de protéomique. Il s’agit des tests Ovasure et OVA1. Ovasure est basé sur la détermination du CA-125, de la leptine, de la prolactine, de l’ostéopontine, de l’IGF II et du Macrophage Inhibitory Factor.⁶⁴ Cependant, il est peu probable que ce test soit commercialisé en raison d’une VPP trop basse (6,5%). OVA1 est basé sur le CA-125, la transthyrétine (TTR), l’ApoA1, la b2-microglobuline et le Trefoil factor family (TFF). Il est agréé par la Food and Drug Administration (FDA) pour l’évaluation des masses pelvien- nes, mais son utilisation pour le dépistage du cancer ovarien n’a jamais été validée.⁶⁵

Plusieurs études récentes ont utilisé des techniques de biologie moléculaire pour évaluer la présence d’anomalies génétiques dans le sérum de patientes présentant un cancer ovarien débutant.^65-67 Les auteurs ont retrouvé des anoma- lies discriminantes : un déséquilibre allélique (qui serait

plus fiable que le dosage du CA-125), une anomalie de mé- thylation de certains promoteurs de cellules libres circu- lantes, des acides ribonucléiques (ARN) messagers spéci- fiques. Mais aucun test n’a été étudié à grande échelle et leur validité doit donc être démontrée.

conclusion

Les bénéfices du dépistage d’une pathologie cancéreuse se font habituellement dans le sens d’une diminution du stade. La détection de la maladie à un stade plus précoce doit permettre d’améliorer la survie et la qualité de vie de la population dépistée. Cependant, il est nécessaire que l’histoire naturelle de la pathologie permette de détecter celle-ci à un stade précoce (voire précancéreux), qui favo- rise la guérison de la patiente par un traitement facilement accessible. Les données relatives à l’histoire naturelle du cancer de l’ovaire sont relativement limitées.⁶⁸ Or, elles sont importantes pour déterminer les caractéristiques op- timales du dépistage, telles que la tranche d’âge des pa- tientes à dépister, le rythme des explorations, etc. Une controverse existe, qui concerne l’histoire naturelle des tu- meurs ovariennes malignes. Certains auteurs supposent qu’il en existerait deux modèles biologiques. Ces deux modèles seraient basés sur les données histologiques récentes des tumeurs ovariennes, correspondant à une forme tumorale très agressive avec extension péritonéale majeure dès les stades initiaux de la maladie (correspondant aux types his- tologiques II de l’OMS) et à une forme faiblement agressive se maintenant à un stade I, même pour des lésions ovarien- nes très volumineuses (types I de l’OMS).⁶⁵ Si cette hypo- thèse était confirmée, elle annihilerait toute tentative de dépistage.^4,69 Et si elle ne l’était pas, il existe, pour certai- nes formes de cancer ovarien, un temps de progression rapi- de, imposant donc un intervalle de dépistage raccourci.^4,68 Un dépistage de masse efficace doit se traduire par une amélioration de la survie spécifique dans la population dé- pistée. Cet objectif n’est pas encore clairement atteint.

De plus, les données relatives à l’histoire naturelle des cancers ovariens confirment une incidence non négligeable du cancer ovarien chez la femme avant la ménopause (en- viron un tiers des cas sont observés dans cette fraction de population) et ne permettent donc pas de restreindre le dépistage aux patientes de plus de 50 ans. Il est d’ailleurs important de préciser qu’aucune société savante ne recom- mande le dépistage des cancers ovariens dans la population générale (y compris après 50 ans).

Le dépistage du cancer ovarien doit être proposé aux patientes présentant un risque héréditaire de cancer ova- rien, donc aux patientes porteuses d’une mutation BRCA1 ou BRCA2. Il repose sur l’échographie endovaginale et sur le dosage du CA-125.

Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.

1 Taylor KJ, Schwartz PE. Cancer screening in a high risk population : A clinical trial. Ultrasound Med Biol 2001;27:461-6.

2 Hill C, Koscielnys S, Doyaon D, Benhamou E. Evo- lution de la mortalité par cancer en France 1950-1990.

Mise à jour 1986-1990. Paris : Editions INSERM, 1993.

3 Van Nagell JR. Ovarian cancer screening. Cancer 1991;68:679-80.

4 Cragun JM. Ovarian cancer screening. Cancer

Bibliographie

1948

Revue Médicale Suisse

–

www.revmed.ch

–

23 octobre 2013 Control 2011;18:16-21.

5 Salonne C, Jourdain O, Lefebvre C, Geoffrion H, Descamps P. Méthodes de dépistage du cancer de l’ovaire. In : Descamps P, Baldauf JJ, Bonnier P (ed) Dépistage des cancers gynécologiques et mammaires.

Paris : Masson, 2004, p. 135-56.

6 Zurawski VR, Orajaseter H, Andersen A, Jellum E.

Elevated serum CA 125 levels prior to diagnosis of ovarian neoplasia : Relevance for early detection of ovarian cancer. Int J Cancer 1988;42:677-80.

7 Helzlsouer KJ, Bush TL, Alberg AJ, et al. Prospective study of serum CA 125 levels as markers of ovarian cancer. JAMA 1993;269:1123-26.

8 Jacobs IJ, Bast RC. The CA 125 tumour-associated antigen : A review of the literature. Hum Reprod 1989;

4:1-12.

9 Mac Donald ND, Jacobs IJ. Is there a place for screening in ovarian cancer ? Eur J Obstet Gynecol Re- prod Biol 1999;82:155-7.

10 * Skates SJ, Xu FJ, Yu YH, et al. Toward an optimal algorithm for ovarian cancer screening with longitudinal tumor markers. Cancer 1995;76(Suppl. 10):2004-10.

11 * Van Nagell JR, Depriest PD, Reedy MB, et al.

The efficacy of transvaginal sonographic screening in asymptomatic women at risk for ovarian cancer. Gy- necol Oncol 2000;77:350-6.

12 Sato S, Yokoyama Y, Sakamoto T, Futagami M, Saito Y. Usefulness of mass screening for ovarian carcinoma using transvaginal sonography. Cancer 2000;89:582-8.

13 Higgins RV, Van Nagell JR, Donaldson ES, et al.

Transvaginal sonography as a screening method for ovarian cancer. Gynecol Oncol 1989;34:402-6.

14 Bourne TH, Campbell S, Reynolds KM, et al.

Screening for early familial ovarian cancer with trans- vaginal ultrasonography and colour blood imaging. BMJ 1993;306:1025-9.

15 Muto MG, Cramer DW, Brown DL, et al. Scree- ning for ovarian cancer : The preliminary experience of a familial ovarian cancer center. Gynecol Oncol 1993;

51:12-20.

16 Weiner Z, Beck D, Shteiner M, et al. Screening for ovarian cancer in women with breast cancer with transvaginal sonography and color flow imaging. J Ultra- sound Med 1993;12:387-93.

17 Vuento MH, Pirhonen JP, Makinen JI, et al. Evalua- tion of ovarian findings in asymptomatic postmenopau- sal women with color doppler ultrasound. Cancer 1995;76:1214-8.

18 De Priest PD, Gallion HH, Pavlik EJ, Kryscio RJ, Van Nagell JR. Transvaginal sonography as a screening method for the detection of early ovarian cancer. Gy- necol Oncol 1997;65:408-14.

19 Karlan BY, Platt LD. The current status of ultra- sound and color doppler imaging in screening for ova- rian cancer. Gynecol Oncol 1994;55:S28-33.

20 De Priest PD, Shenson D, Fried A, et al. A mor- phology index based on sonographic findings in ovarian cancer. Gynecol Oncol 1993;51:7-11.

21 Kurjak A, Zalud I. Transvaginal colour doppler in the differenciation between benign and malignant ova- rian masses. In Sharp F, Mason WP, Creasman W, eds.

Ovarian cancer. London : Chapman & Hall, 1992, p. 249- 264.

22 Granberg S, Wikland M, Jansson L. Macroscopic characterization of ovarian tumors and the relation to the histological diagnosis : Criteria to be used for ultra- sound evaluation. Gynecol Oncol 1989;35:139-44.

23 Sassone AM, Timor-Tritsch IE, Artner A, et al.

Transvaginal sonographic characterization of ovarian disease : Evaluation of a new scoring system to predict ovariant malignancy. Obstet Gynecol 1991;78:70-6.

24 Tailor A, Jurkovic D, Bourne TH, Collins WP, Campbell S. Sonographic prediction of malignancy in adnexal masses using multivariate logistic regression

analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 1997;10:41-7.

25 Bourne TH, Campbell S, Steer C, Whitehead MI, Collins WP. Transvaginal color flow imaging : A pos- sible new screening technique for ovarian cancers. BMJ 1989;299:1367-70.

26 Kurjak A, Zalud I, Jurkovic D, Alfirevic Z, Miljan M.

Transvaginal color Doppler assessment of pelvic circu- lation. Acta Obstet Gynecol Scand 1989;68:131-5.

27 Kurjak A, Zalud I, Alfirevic Z. Evaluation of adnexal masses with transvaginal color ultrasound. J Ultra- sound Med 1991;10:295-7.

28 Kurjak A, Shalan H, Kupesic S, et al. An attempt to screen asymptomatic women for ovarian and endome- trial cancer with transvaginal color and pulsed doppler sonography. J Ultrasound Med 1994;13:295-301.

29 Carter JR, Lau M, Fowler JM, et al. Blood flow cha- racteristics of ovarian tumors : Implications for ovarian cancer screening. Am J Obstet Gynecol 1995;172:901-7.

30 Jain KA. Prospective evaluation of adnexal masses with endovaginal gray-scale and duplex and color doppler US : Correlation with pathologic findings. Radio- logy 1994;191:63-7.

31 Stein SM, Laifer-Narin S, Johnson MB, et al. Diffe- rentiation of benign and malignant adenxal masses : Re- lative value of grayscale, color doppler, and spectral doppler sonography. Am J Roentgenol 1995;164:381-6.

32 Timor-Trisch IE, Lerner J, Monteagudo A, et al.

Transvaginal sonographic characteristization of ovarian masses using color-flow directed doppler measurements.

Ultrasound Obstet Gynecol 1992;2(Suppl.):171-6.

33 Fleischer AC, Rodgers WH, Kepple DM, Williams LL, Jones HW. Color Doppler sonography of ovarian masses : A multiparameter analysis. J Ultrasound Med 1993;12:41-8.

34 Schelling M, Braun M, Kuhn W, et al. Combined transvaginal B-mode and color doppler sonography for differential diagnosis of ovarian tumors : Results of a multivariate logistic regression analysis. Gynecol Oncol 2000;77:76-86.

35 Guerriero S, Alcazar JL, Ajossa S, et al. Compari- son of conventional color doppler imaging and power doppler imaging for the diagnosis of ovarian cancer : Results of a European study. Gynecol Oncol 2001;83:

299-304.

36 Cohen LS, Escobar PF, Scharm C, Glimco B, Fishman DA. Three dimensional power doppler ultrasound im- proves the diagnostic accuracy for ovarian cancer pre- diction. Gynecol Oncol 2001;82:40-8.

37 Varras M. Benefits and limitations of ultrasonogra- phic evaluation of uterine adnexal lesions in early de- tection of ovarian cancer. Clin Exp Obst Gyn 2004;31:

85-98.

38 * Timmerman D, Ameye L, Fisherova D, et al.

Simple ultrasound rules to distinguish between benign and malignant adnexal masses before surgery : Pros- pective validation by IOTA group. BMJ 2010;341:c6839.

39 De Priest PD, De Simone CP. Ultrasound scree- ning for the early detection of ovarian cancer. J Clin Oncol 2003;21:194s-9s.

40 Twickler DM, Moschos E. Ultrasound and assess- ment of ovarian cancer risk. Am J Roentgenol 2010;

194:322-9.

41 Vaes E, Manchanda R, Nir R, et al. Mathematical models to discriminate between benign and malignant adnexal masses : Potential diagnostic improvement using ovarian HistoScanning. Int J Gynecol Cancer 2011;21:

35-43.

42 Van Holsbeke C, Van Calster B, Valentin L, et al.

External validation of mathematical models to distin- guish between benign and malignant adnexal tumors : A multicenter study by the International Ovarian Tumor Analysis group. Clin Cancer Res 2007;13:4440-7.

43 Jacobs IJ, Davies AP, Bridges J, et al. Prevalence screening for ovarian cancer in postmenopausal women

by CA 125 measurement and ultrasonography. BMJ 1993;306:1030-4.

44 * Jacobs IJ, Skates SJ, Mac Donald DN, et al. Scree- ning for ovarian cancer : A pilot randomised controlled trial. Lancet 1999;353:1207-10.

45 Menon U. Ovarian cancer screening. CMAJ 2004;

171:323-4.

46 Skates SJ, Menon U, Mac Donald N, et al. Calcula- tion of the risk of ovarian cancer from serial CA 125 values for preclinical detection in postmenopausal wo- men. J Clin Oncol 2003;2(Suppl. 10):206-10.

47 ** Menon U, Gentry-Maharaj A, Hallett R, et al.

Sensitivity and specificity of multimodal and ultrasound screening for ovarian cancer, and stage distribution of detected cancers : Results of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS). Lancet Oncol 2009;10:327-40.

48 NCI : Current clinical trials in oncology : http://

cancernet.nci.nih.gov/cgi-bin/srchcgi.exe

49 Partridge E, Kreimer AR, Greenlee RT, et al. Results from four rounds of ovarian cancer screening in a ran- domized trial. Obstet Gynecol 2009;113:775-82.

50 Drescher CW, Shah C, Thorpe J, et al. Longitudinal screening algorithm that incorporates change over time in CA125 levels identifies ovarian cancer earlier than a single-threshold rule. J Clin Oncol 2013;31:387-92.

51 ** Pinsky PF, Zhu C, Skates SJ, et al. Potential effect of the risk of ovarian cancer algorithm (ROCA) on the mortality outcome of the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) trial. Int J Cancer 2013;132:2127-33.

52 Skates SJ, Horick N, Yu Y, et al. Preoperative sensi- tivity and specificity for early-stage ovarian cancer when combining cancer antigen CA-125II, CA 15-3, CA 72-4, and macrophage colony-stimulating factor using mixtu- res of multivariate normal distributions. J Clin Oncol 2004;22:4059-66.

53 Yurkovetsky Z, Skates SJ, Lomakin A, et al. Deve- lopment of a multimarker assay for early detection of ovarian cancer. J Clin Oncol 2010;28:2159-66.

54 Saito M, Aoki D, Susumu N, et al. Efficient scree- ning for ovarian cancers using a combination of tumor markers CA602 and CA546. Int J Gynecol Cancer 2005;

15:37-44.

55 Dupont J, Tanwar MK, Thaler HT, et al. Early de- tection and prognosis of ovarian cancer using serum YKL-40. J Clin Oncol 2004;22:3330-9.

56 Kim JH, Skates SJ, Uede T, et al. Osteopontin as a potential diagnostic biomarker for ovarian cancer.

JAMA 2002;287:1671-9.

57 Sedláková I, Vávrová J, Tošner J, Hanousek L. Ly- sophosphatidic acid (LPA) – a perspective marker in ovarian cancer. Tumour Biol 2011;32:311-6.

58 Ott HW, Lindner H, Sarg B, et al. Calgranulins in cystic fluid and serum from patients with ovarian car- cinomas. Cancer Res 2003;63:7507-14.

59 Van Gorp T, Cadron I, Despierre E, et al. HE4 and CA125 as a diagnostic test in ovarian cancer : Prospec- tive validation of the Risk of Ovarian Malignancy Algo- rithm. Br J Cancer 2011;104:863-70.

60 Montagnana M, Danese E, Ruzzenente O, et al. The ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) for esti- mating the risk of epithelial ovarian cancer in women presenting with pelvic mass : Is it really useful ? Clin Chem Lab Med 2011;49:521-5.

61 Cramer DW, Bast RC, Berg CD, et al. Ovarian cancer biomarker performance in prostate, lung, colo- rectal, and ovarian cancer screening trial specimens.

Cancer Prev Res 2011;4:365-74.

62 Zhu CS, Pinsky PF, Cramer DW, et al. A frame- work for evaluating biomarkers for early detection : Validation of biomarker panels for ovarian cancer. Can- cer Prev Res 2011;4:375-83.

63 Petricoin EF, Arkenadi AF, Hitt BA, et al. Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer.

Lancet 2002;359:572-7.

64 Visintin I, Feng Z, Longton G, et al. Diagnostic mar- kers for early detection of ovarian cancer. Clin Cancer Res 2008;14:1065-72.

65 Nguyen L, Cardenas-Goicoechea SJ, Gordon P, et al. Biomarkers for early detection of ovarian cancer.

Women’s Health 2013;9;171-87.

66 Chang HW, Lee SM, Goodman SN, et al. Assess- ment of plasma DNA levels, allelic imbalance, and CA

125 as diagnostic tests for cancer. J Natl Cancer Inst 2002;94;1697-703.

67 LiggettTE, Melnikov A, Yi Q, et al. Distinctive DNA methylation patterns of cell-free plasma DNA in women with malignant ovarian tumors. Gynecol On- col 2011;120:113-2.

68 Puls LE, Powell DE, De Priest PD, et al. Transition from benign to malignant epithelium in mucinous and serous ovarian cystadenocarcinoma. Gynecol Oncol

1992;47:53-7.

69 * Havrilesky LJ, Sanders GD, Kulasingam S, et al.

Development of an ovarian cancer screening decision model that incorporates disease heterogeneity : Impli- cations for potential mortality reduction. Cancer 2011;

117:545-53.

* à lire

** à lire absolument